克罗恩病
克罗恩病于1932年由Crohn、Ginzterg和Oppenheime最早描述,故得此名。本病又曾被称为“局限性肠炎”、“节段性肠炎”、“慢性肠壁全层炎”等。1973年,世界卫生组织医学科学国际组织委员会将本病定名为Crohn病。其特点为病因未明,多见于青年人,表现为肉芽肿性炎症病变,合并纤维化与溃疡。可侵及全胃肠道的任何部位,包括口腔、肛门,病变呈节段性或跳跃性分布,并可侵及肠道以外,特别是皮肤。临床表现因病变部位、范围及程度不同而多样化,病程缓慢,易复发。
迄今为止尚未确定。近年来的研究趋向认为本病可能是遗传易感性和多种外源性因素共同相互作用的结果。
1.遗传易感性
(1)遗传因素:大量资料表明,Crohn病与遗传因素有关。研究发现单卵发育的孪生子之间患Crohn病的一致性比率明显升高,为67%,而双合子的孪生子,其一致性比率仅为8%。同时发现Crohn病患者与配偶之间表现为不一致性,且与普通人群无差别。以上表明本病有家族聚集性。另有报道,犹太人与非犹太人相比,犹太人家族中此病的发病率高,并发现主要是那些阿斯肯纳兹(AshKenazi)人种。对散居在世界各地的阿斯肯纳兹人的调查,其Crohn病的发病率高于那些同一地区居住的非阿斯肯纳兹人的居民,可能阿斯肯纳兹犹太人代表着人类中具有遗传易感性的人群。也有报道表明,Crohn病患者多与HLA-DR4型血清抗原有关。遗传因素究竟如何影响本病的发生尚不清楚。有人认为遗传基因决定机体的免疫反应,炎症性肠病患者的遗传因素决定其对一些肠腔内的抗原物质具有过强的免疫应答反应。
(2)易感性的改变:目前多数学者认为,Crohn病的发生可能与机体对肠道内多种抗原刺激的免疫应答反应异常有关。越来越多的证据表明,Crohn病患者固有膜的T细胞激活增强,包括T细胞激活的表面标志表达增加,T细胞细胞活素生成增加,以及细胞毒T细胞功能增加。这种T细胞激活的增加导致了效应细胞(如中性白细胞)的聚集。并随后合成破坏性物质(如蛋白酶和反应性氧代谢产物),由此造成Crohn病肠损伤。T细胞激活的触发机制尚不清楚。过去曾有人坚信是慢性分枝杆菌感染所致,但无可靠证据。目前认为可能不是单一的,更可能由一些广为存在的触发物质所激活。Crohn病的根本缺陷导致了T细胞永久处于激活状态,这种缺陷是目前探索的课题,它可能是外源的抗原、增加的抗原传递(肠渗透性增加)以及有遗传倾向的黏膜免疫障碍之间复杂的相互作用的结果。
目前研究表明,关于本病曾被认为是一种自身免疫紊乱性疾病的观点是不准确的。实际上,尚无可信的证据表明存在有直接与任何自身抗原(这种抗原可引起Crohn病中所观察到的炎症过程)相关的免疫应答。
2.外源性因素
(1)感染因素:早年因Crohn病的病理表现与非钙化的结核病变相似,曾怀疑本病由结核杆菌引起,但用各种方法均未能分离出此病菌。20世纪70年代末80年代初有从Crohn病切除的肠段和肠系膜淋巴结中培养出Kansasii分枝杆菌或与结核杆菌类似的分枝杆菌的报道。研究发现,这些分枝杆菌接种于小鼠腹腔中可在其肝、脾中发生肉芽肿并出现抗酸杆菌。再把这些抗酸杆菌给乳羊口服,数月后羊的回肠末端可发生非干酪性肉芽肿。从而认为分枝杆菌可能是Crohn病的病因。但有作者观察到这些分枝杆菌在一些非炎症性肠病或正常人的肠组织中也存在,且曾有报道粪链球菌可引起兔肠壁的局部肉芽肿,所以还不能肯定这些分枝杆菌是本病的确切致病因素。
也曾有人怀疑Crohn病的病因是病毒。1970年Mitchell和Rees将Crohn病病人的肠系膜淋巴结和组织匀浆通过220nm过滤筛后接种于大鼠脚趾,经过6~24个月后,大鼠脚趾上发生上皮样细胞肉芽肿和巨细胞肉芽肿,用同样方法可使兔回肠出现肉芽肿。免疫抑制药对病变的发生不产生影响,证明可能存在一种可传染的微生物,其大小可能是病毒。但这一实验结果未能得到重复。还有认为Crohn病与麻疹、流感等病毒感染有关。但迄今为止未能从Crohn病患者的肠组织中分离出真正的病毒颗粒,故本病病因还不能确认为病毒。
(2)环境因素:城区居民较农村人群的发病率高,这种差异在乡村保健水平很高的瑞典也存在,这可能与社会、经济地位有关。
一些研究表明,口服避孕药使炎症性肠病的发病危险增加。但另一些研究未能证实。
大量研究证明吸烟者患Crohn病的危险增加。而且吸烟可以增加Crohn病复发的可能性。其机制尚不清楚。
一些潜在的环境因素可激发Crohn病的发生。食用精制糖增加已被确认是一不利因素。一个普通的产期也可作为一种刺激因素而使一些孕妇于产后发生Crohn病。
Crohn病的临床表现多种多样,千变万化。多数病人(2/3以上)起病隐匿,初起症状不明显,可延误诊治;少数病人(不足1/3)起病急骤,易误诊为急性阑尾炎、肠梗阻等。其病程长短不一,有者发病后经治痊愈,不再复发;有者可达数年或数十年。症状持续存在,经久不愈或复发与缓解交替出现。随炎症病变的进展,最终导致肠管纤维化,肠腔狭窄、梗阻或穿透肠壁形成瘘管或侵入附近脏器、组织。临床常见的症状,可概括为3类:
1.消化道症状表现为腹痛、腹泻、腹部肿块、腹胀、恶心、呕吐、血便等。约80%以上的病人以腹痛为起始病症,发病较急,一般腹痛位于脐周和右下腹,为间歇性的阵发性疼痛,有时可累及全腹;约80%的病例有腹泻,大便隐血试验阳性,常带有恶臭,但少有脓血便。但在急性期,小肠病变广泛或结肠有溃疡性病变时可出现明显的血便,甚至发生消化道大出血和休克。
2.全身症状多数病人有较长时间的持续性的低热,少数急性期的病例和并发急性穿孔者可出现高热;由于长时期的腹痛、腹泻、肠道功能减退,病人可有营养不良,表现为消瘦、贫血、低蛋白血症等;儿童可有发育迟缓等。
3.消化道外症状如关节炎、杵状指、结节性红斑、虹膜睫状体炎、泌尿系结石等。这些症状虽不具特异性.但有时某一或某些征象表现突出,可为诊断提供线索,并区分不同类型,诸如:①肠炎型,以腹泻为主,大便次数增多,呈糊状或半流体,可伴脂肪泻、黏液便或血便,较少有脓血便或里急后重感;②阑尾炎型,呈现酷似阑尾炎的征象;③腹膜炎型,伴肠穿孔时出现腹膜炎的症状与体征;④肠梗阻型,病程早期多因肠壁水肿、痉挛等引起;也可因脓肿压迫、炎症性粘连所致,多呈现慢性梗阻,间歇性反复发作;随病程进展,终致肠管纤维化狭窄、梗阻;⑤肠出血型,以血便为主,大出血少见(1%~2%);⑥假瘤型,以腹部肿块为突出表现;⑦瘘管型,瘘管可在腹内脏肠管间或穿出腹壁(肠管皮肤瘘)或于肛门周围形成,也可发生泌尿生殖系(膀胱、阴道)。
1.肠梗阻为Crohn病较为常见的并发症,北京一组病例中占66%。肠梗阻的原因多见于纤维性狭窄的形成,也可由于急性炎症水肿所致。少数由于脓肿或粘连包块压迫引起。肠梗阻开始为不完全性梗阻,经保守治疗可迅速缓解。可反复出现,最终出现完全性肠梗阻。
2.瘘管形成病变侵及肌层及浆膜层,如进一步发展,与另一小肠肠段、结肠或邻近的内脏粘连穿透则形成内瘘。如瘘管通向膀胱、阴道,则尿道及阴道中排出肠内容物。肠瘘管可无症状或大量的腹泻(这取决于消化道中的流通量)。瘘管可向外延伸至皮肤,称为外瘘。往往发生于术后吻合口,也可能发生于无手术患者,常在肛门周围,偶尔在鼠蹊部或腰部出现。外瘘说明有广泛的肠周围炎,常被认为是手术治疗指征。瘘管发生率国外报道多为40%左右,北京一组病例中瘘管发生率为11.7%。
3.腹腔脓肿腹腔内瘘,如窦道继发感染则形成腹腔脓肿。好发部位多在相当于末段回肠的右下腹,其次是肝脾曲部位。临床表现为发热和腹痛,可出现具有压痛的包块。伴白细胞增高。CT、B超有助诊断,脓液培养多为革兰阴性菌属。
4.消化道出血上下消化道均可出血。以结肠病变所致便血较为多见。隐匿性慢性出血多于可见性出血。有报道可见性出血占17%~25%,少数病例可发生严重失血。常致缺铁性贫血。
5.肠穿孔Crohn病发生肠穿孔是较少见的,这是因为受累肠管的浆膜面往往与邻近的结构粘连。北京1组病例中肠穿孔占10%。
6.癌变Crohn病癌变发生率较正常人群高,西方国家报道为1%~3%。长期活动的患者,病变部位的肠段发生癌变的风险大。Crohn病患者患小肠癌的危险高于正常人群的100倍,但由于正常人群中小肠癌很少见,所以Crohn病小肠癌变的绝对危险还是相当低的。结肠型Crohn病患者结肠癌的危险仍在争论中。有证据表明,当病变范围较大时,其癌变的危险性较高。
不同程度的贫血可见于70%的病例。活动性病变时,末梢血白细胞可增高。约半数病例血沉增快,大便潜血阳性,血清免疫球蛋白增高,清蛋白降低。
Crohn病临床诊断比较困难,以往确诊往往在手术后。
1.术后病理确诊标准必须具备显微镜下5项特点中4项方可确诊:
(1)节段性全壁炎。
(2)裂隙状溃疡。
(3)黏膜下层高度增宽(水肿、淋巴管、血管扩张等所致)。
(4)淋巴细胞聚集。
(5)结节病样肉芽肿(非干酪性上皮样肉芽肿),并且肠壁及肠系膜淋巴结无干酪样坏死。
2.临床诊断标准目前尚不统一。具有典型的临床表现,符合以下情况者应考虑小肠Crohn病:小肠节段性慢性炎症表现,X线钡剂造影有典型的Crohn病征象或病理组织(包括活检取材或手术取材)有肉芽肿,中心无干酪坏死。
有以下情况者,应考虑结肠Crohn病:结肠节段性慢性炎症表现,伴有小肠Crohn病者,X线或结肠镜下有典型Crohn病表现,组织病理有肉芽肿,中心无干酪坏死。
关于具体诊断标准,国内、国外均有各种不同的建议,现推荐以下两种供参考。
(1)北京协和医院提出以下标准:
①临床症状典型者。
②X线表现有胃肠道裂隙状溃疡、鹅卵石征、假息肉、多发性狭窄、瘘管形成等。病变呈节段分布。CT可显示肠壁增厚的肠襻,盆腔或腹腔的脓肿。
③内镜下见到跳跃式分布的纵形或匐行性溃疡,周围黏膜正常或增生呈卵石样或病变活检有非干酪样坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞聚集。
若同时具备①和②或③临床上拟诊为Crohn病。鉴别诊断有困难时应手术探查获取病理诊断。
(2)日本消化病学会建议的标准:
①非连续性区域性病变。
②铺路石样表现或纵行溃疡。
③全壁炎。
④非干酪性上皮样肉芽肿。
⑤裂隙状溃疡。
⑥肛门病变。
具备①②③者为疑诊,加上④或⑤或⑥可确诊。或具备④,加上①②③中任何两项为确诊。
迄今为止对本病仍无根治方法。其处理应以非手术治疗为主,在发生某些并发症时需采用外科治疗,这种处理原则可使多数病人获得临床症状缓解或有较好的生活质量。但复发率高,甚或是终生的,即使是手术切除病变肠段者也难幸免。病人遭遇疾病缠绵,承受明显的压力和负担。因此,心理治疗绝不可忽视,并应予以强调。
1.非手术治疗包括减少对消化道的刺激,营养支持治疗,药物治疗和对症处理。
(1)药物治疗:于急性活动期适当用药,可有控制炎症缓解症状,改善全身状况的作用;在采用外科治疗时,可为手术创造条件。临床上常用的药物有3类:
①抗菌药物:水杨酰偶氮磺胺吡啶即柳氮磺吡啶(SASP)。主要用于轻、中型小肠或结肠病变活动期。剂量可以1~2g/d开始口服,每天或隔天增加1g逐渐增量至4~6g/d。通常在用药3~4周后,症状可改善缓解,则减量至2~3g/d维持治疗,疗程可达1年。维持期症状复发可将剂量增加为3~4g/d。用药期间应注意副作用(发生率为10%~45%),可出现恶心、呕吐、头痛、支气管痉挛、皮疹、肝、肾功能损伤、白细胞减少、溶血性贫血、周围神经病等。近年来,已有多种新型口服水杨酸类药物应用,如美沙拉秦(5-氨基水杨酸,5-ASA)等。常用药物有:美沙拉秦(1.5g/d)、Asacol(1.6g/d)、Salofalk(1.5g/d)以及奥沙拉秦(偶氮二水杨酸)等。这类药物,其疗效与柳氮磺吡啶(SASP)相似,多用于不耐受柳氮磺吡啶(SASP)或对其过敏者。也有用甲硝唑效果或更好些,尤其是合并肛周瘘管者。剂量为0.8~2g/d,可维持3~4个月。如腹痛、发热明显可加用泼尼松等治疗。合并腹膜炎或腹腔感染者,应合理选用三代头孢类、氨基糖甙类、喹诺酮类等抗生素药物。结肠Crohn病,如腹泻严重者可加用止泻药如可待因,Anticholinergics,Siphenocylate,Leperamide或Cholestyramine。但需注意结肠极度扩张或中毒性巨结肠的可能性。
②皮质类固醇类药:主要用于柳氮磺吡啶(SASP),5-ASA疗效不佳和重症急性发作期或暴发型者。但有需外科治疗的并发症者,应用需慎重。常用药物有:泼尼松(Prednisone)45~60mg/d口服,病情控制后逐渐减量至10~15mg/d,维持2~3个月或半年并需配用柳氮磺吡啶(SASP)类药物。其他如:泼尼松龙20~40mg/d或甲基泼尼松龙40~60mg/d等;病情较重者也可用氢化可的松200~300mg/d,或促肾上腺皮质激素25~50U/d静滴,疗程一般为7~14天,病情控制(发热消退、食欲改进、腹泻减少)后改用口服制剂。③免疫抑制剂。这类药物副作用多且也较为严重,如骨髓抑制、白细胞血小板减少等。因此只适用于柳氮磺吡啶(SASP)、甲硝唑、皮质类固醇类药物等治疗无效的慢性活动性病变者。常用药物有硫唑嘌呤2.5mg/(kg·d)或(5-
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