再生障碍性贫血(aplasticanemia，AA)是一种物理、化学、生物或不明因素作用使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损，造成骨髓造血功能减低或衰竭的疾病。临床以贫血、粒细胞和血小板减少所致反复感染和出血为主要表现。 1888年Ehrlich首先报告1例青年女性患者，临床有白细胞减少、发热、严重贫血、牙龈溃疡和月经过多，尸检骨髓大部分显现黄色脂肪髓。其后1904年Chanffard将这类患者命名为再障。近100年来通过其发病、临床表现特点、病理生理学、细胞生物学和治疗研究，已明确再障是一种造血干细胞和微环境损伤所致的独立疾病，大部分为特发性，一部分为继发性，继发于物理、化学、病毒或药物等致病因素对人体的作用。虽然再障主要表现为骨髓呈低增生性及外周血三系血细胞减少，但是亦可发现增生大致正常的骨髓象和双系或单系细胞减少，这与骨髓内不同造血祖细胞系对致病原的反应不同有关，临床上要加以鉴别。 我国对再障开始较系统研究始于20世纪50年代、60年代中国医学科学院血液学研究所和北京协和医院均曾提出再障急性型和慢性型概念。此后，全国范围内开展了对再障中西医结合治疗，胚胎肝细胞输注，抗胸腺淋巴细胞球蛋白、环孢素A的治疗研究，显著提高了再障的治疗效果。

再障病因分类见表1。约50%～75%的病例原因不明为特发性，而继发性主要与药物及其他化学物质、感染及放射线有关。现择要分述于下： 1.氯霉素是一种具有二氯乙酰基支链的硝基苯化合物。氯霉素与再障发病有密切的相关性，其实际危险性为l/2万～1/3万，比未接触者高l0～20倍。国内多因素分析研究资料表明，发病前1年或半年内有服用氯(合)霉素史者，发生再障的危险性分别为对照组的6倍或33倍。美国医学会药物副反应登记处的资料显示，50%的人用该药后38天内发病。临床有两种类型： (1)可逆性骨髓抑制：主要是红系造血受抑，可出现血红蛋白、网织红细胞减少，血清铁增高，幼稚红细胞浆及核中出现空泡，线粒体中可染铁积聚。铁动力学研究显示，血浆铁半衰期清除时间延长，骨髓放射性铁摄入减少，肝脏摄取量增加，8天后循环中红细胞放射性铁仍未出现，证明患者存在血红素及血红蛋白合成受抑。 (2)不可逆性再障：1950年报道首例氯霉素所致再障。该病起病隐袭，于接触氯霉素后数周至数月发生再障且与药物剂量、用药时间及给药途径无关。氯霉素可能影响了骨髓造血祖细胞的增殖和成熟，对mRNA形成有竞争性抑制作用，可使线粒体内蛋白合成受损，特别是铁络合酶合成受损，并可抑制CFU-GM生长。更为确切的解释是氯霉素可引起染色体的空泡化，损伤干细胞的基因结构而导致再障。也有人提出氯霉素相关性再障患者或家属骨髓细胞对该药的抑制作用异常敏感。 2.苯在工业生产和日常生活中，人们与苯(C6H6)及其衍生物有广泛的接触机会。苯具有挥发性，易被吸入人体，在接触苯的人员中血液学异常者较常见。其中：贫血占48%，巨大红细胞增多占47%，血小板减少占33%，白细胞减少占15%。在工作环境较差的制鞋工人中，全血细胞减少占2.7%。严重苯中毒可致再障，近年来国内报道较多。上述中毒表现可在接触苯数周至数年后发生，说明个体间苯中毒的易感性差异较大。有关专家建议，苯作业中蒸气浓度的合理限量应为8h内接触量低于10ppm。20世纪初已发现苯及其衍生物(如三硝基甲苯、六氯化苯等)对骨髓具有毒性作用，其毒性作用主要由各种分解产物所引起，尤其是P-苯基奎宁可显著抑制较分化祖细胞RNA及DNA的合成，并导致染色体异常。 3.病毒性肝炎1955年Lorenz报道首例病毒性肝炎相关性再障(HAAA)。一般认为病毒性肝炎患者中HAAA的发生率为0.05%～0.9%，在再障患者中的构成比为3.2%～23.9%，80%的HAAA由丙型肝炎病毒引起，少数为乙型肝炎病毒(HBV)所致。Hagler将HAAA分为两型： (1)A型：起病急，病情重，平均年龄20岁，肝炎和再障发病间期平均10周左右，生存期11周左右，HBsAg(－)，约占90%。 (2)B型：起病缓，病情轻，多在慢性肝炎基础上发病，肝炎和再障发病间期平均6.4年，生存期2.9年，HBsAg可(＋)，约占10%。 HAAA的发生与肝炎病毒对造血干细胞的直接抑制作用有关，病毒介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体、病毒损伤骨髓微环境、肝脏解毒功能减退等，在HAAA发病过程中也起一定作用。 4.放射线放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的，具有剂量依赖性，并与组织特异的敏感性有关。造血组织对放射线较敏感，致死或亚致死剂量(4.5～10Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障，而极少引起慢性再障。在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障。大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤，这种照射剂量大大超过了祖细胞的致死剂量。长期接触小剂量外部照射，如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。有报道指出，在短期接触放射线后数月至数年可发生再障。放射线主要作用于细胞内的大分子，影响DNA的合成，其生物效应是抑制或延缓细胞增殖。无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭。能引起再障的药物见表2。

再障临床表现主要为贫血、出血、感染。临床表现的轻重取决于血红蛋白、白细胞、血小板减少的程度，也与临床类型有关。 1.急性再障急性再障的特点为起病急、进展迅速、病程短，发病初期贫血常不明显，但随着病程进展，贫血进行性加重，多有明显乏力、头晕、心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善。出血和感染常为起病时的主要症状，几乎每例均有出血，出血部位广泛，除皮肤、黏膜(口腔、鼻腔、齿龈、球结膜)等体表出血外，常有深部脏器出血，如便血、尿血、阴道出血、眼底出血及颅内出血，后者常危及患者生命。半数以上病例起病时即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮肤疖肿、肠道感染、尿路感染较常见。严重者可发生败血症。致病菌以大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌多见。感染往往加重出血，常导致患者死亡。 2.慢性再障慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢、病程较长。贫血为首起和主要表现，输血可改善乏力、头晕、心悸等贫血症状。出血一般较轻，多为皮肤、黏膜等体表出血，深部出血甚少见。病程中可有轻度感染、发热，以呼吸道感染多见，较易得到控制；如感染重并持续高热，往往导致骨髓衰竭加重而转变为重型再障。 3.再障相关疾病 (1)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)/再障综合征：PNH与再障之间关联很强，二种病常同时或先后发生在同一患者，临床特点相似，都有全血细胞减少和骨髓增生低下，发病有地域倾向，亚洲发病率高，对免疫抑制剂治疗有效。PNH以血管内溶血、静脉血栓和骨髓造血功能衰竭为特点，许多病人死于血栓，而不是出血并发症。 (2)肝炎/再障综合征：急性病毒性肝炎后再障并不罕见，至今已有数百例报道。在西方报道的再障患者中2%～9%以前有肝炎病史，亚洲比例可能更高。虽然病毒性肝炎有时可合并轻度血细胞减少，但出现严重全血细胞减少和骨髓增生低下并不常见，估计占儿童肝炎的比例＜0.07%，占非甲非乙肝炎的2%。在暴发性血清阴性肝炎导致肝功能衰竭的患者中，1/3会最终发生再障。肝炎后再障有下列几个特点：①常发生在病毒性肝炎后1～2个月内，在炎症康复期出现严重全血细胞减少，在病毒性肝炎炎症期可有轻度血细胞减少，如粒细胞、血小板减少，大红细胞增多，不典型淋巴细胞增多等，类似轻度再障表现。其预后极差，1年内死亡率可达90%；②引起肝炎后再障的病毒至今不甚明确，几乎所有研究均表明其病毒为非甲、非乙、非丙、非庚型肝炎病毒。再障病人合并丙肝和庚肝病毒性肝炎常见，多认为是反复输血所致，而非再障的原因；③血清阴性急性病毒性肝炎与丙型肝炎在临床上有明显不同，即父母接触不是一个危险因素，患者急性期肝功能异常非常严重，晚期并发症常见。肝炎/再障综合征，应首选异体骨髓移植，有明显免疫激活标记的患者，强化免疫抑制治疗常有效。 (3)妊娠合并再障：罕见，妊娠是否为诱发因素尚不清楚。妊娠时骨髓增生低下则相对较常见，常在妊娠开始时出现全血细胞减少，而在分娩或妊娠中止后恢复，但是少数妊娠合并再障可延续到产后。妊娠合并再障的生存率，母亲为53%，婴儿为75%，69%患者妊娠过程顺利，故对坚持继续妊娠的母亲可采用间断输血治疗，但病情恶化时应终止妊娠。 (4)传染性单核细胞增多症后再障：急性EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症常合并粒细胞减少和其他血液学异常，但是合并再障罕见。由于EB病毒感染是最常见的病毒性疾病，很多人临床症状不明显，全血细胞减少可以是部分传染性单核细胞增多症的早期或恢复期的主要表现，部分患者症状消失后血象可自行恢复。有报道在特发性再障骨髓造血细胞中检出EB病毒，因而EB病毒感染后的再障可能比以前预期的发生率要高。抗病毒治疗对部分EB病毒感染后再障患者有效，皮质激素及ATG等免疫抑制剂治疗亦对部分患者有效，应当在病程早期应用。 (5)嗜血细胞综合征/再障综合征：嗜血细胞综合征患者有骨髓增生低下，亦有可能从骨髓增生活跃转为增生低下。74%患者出现三系细胞减少，均有贫血，9l%出现血小板减少，65%出现中性粒细胞减少。与典型再障不同之处，为嗜血细胞综合征/再障综合征患者均有系统性免疫缺陷、恶性肿瘤和感染。在感染中以病毒感染最常见，常为疱疹病毒、特别是EB病毒，其他如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、B19微小病毒、HIV-1，其次为细菌和原虫感染，骨髓移植后排斥亦可并发嗜血细胞综合征。诊断依靠组织活检和骨髓涂片。在病毒感染伴随的嗜血细胞综合征中常见到免疫系统激活表现，如外周血IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-2可溶性受体水平增高，CD8阴性细胞增多，T细胞体外培养产生IFN-γ也明显增多。临床应用环孢素A(CsA)有效也说明T细胞介导的免疫增强是造血功能衰竭的发病机制。 (6)输血后的移植物抗宿主病：再障是输血后所致移植物抗宿主病的常见的致死性并发症。儿童先天免疫缺陷、化疗后癌症患者、近年来接受过继免疫的白血病患者，输入少量的供者淋巴细胞就足以产生移植物抗宿主病，且对免疫抑制剂治疗产生抵抗，其血液学共同表现是全血细胞减少和骨髓增生低下。 (7)结缔组织病：再障可能是嗜酸细胞性筋膜炎的一种临床表现。嗜酸细胞性筋膜炎是一种严重的、以皮肤硬化为主要表现的结缔组织病，其病理为皮下和筋膜纤维化，临床表现为皮肤硬化，嗜酸性粒细胞增多，高γ球蛋白血症，ESR增快，对皮质激素治疗反应良好。此外，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎均有合并再障的报告，但因常用免疫抑制剂治疗，易与药物副作用相混淆。

1.出血血小板减少所致出血常常是患者就诊的主要原因，同时也是并发症，表现为皮肤淤点和淤斑、牙龈出血和鼻出血。在年轻女性可出现月经过多和不规则阴道出血。严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血少见，且多在病程晚期。患者出现严重鼻出血、视物不清、头痛、恶心呕吐，常是致命性颅内出血先兆表现，临床要充分予以注意。 2.贫血红细胞减少所致贫血常为逐渐发生，患者出现乏力、活动后心悸、气短、头晕、耳鸣等症状。患者血红蛋白浓度下降较缓慢，多为每周降低10g/L左右。少数患者因对贫血适应能力较强，症状可较轻与贫血严重时合并贫血性心脏病。 3.感染白细胞减少所致感染为再障最常见并发症。轻者可以有持续发热、体重下降、食欲不振，重者可出现严重系统性感染，此时因血细胞低使炎症不能局限，常缺乏局部炎症表现，严重者可发生败血症，感染多加重出血而导致死亡。

1.外周血呈全血细胞减少，少数病例早期可仅有一系或二系细胞减少，贫血较重，以重度贫血(Hb30～60g/L)为主，多为正细胞正色素性贫血，少数为轻、中度大细胞性贫血。红细胞形态无明显异常，网织红细胞绝对值减少，急性再障网织红细胞比例小于1%。中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞绝对值减少，其中中性粒细胞减少尤明显，急性再障均低于0.5×109/L。血小板不仅数量少，而且形态较小，可致出血时延长，血管脆性增加，血块回缩不良。急性再障血小板常低于10×109/L。 2.骨髓象急性再障多部位骨髓增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞包括：淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞、网状细胞增多，巨核细胞均缺如。慢性再障骨髓有散在增生灶，多数病例骨髓增生减低，三系造血细胞减少，其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更明显，非造血细胞增加，比例大于50%。如穿刺遇增生灶，骨髓可增生活跃，红系有代偿性增生，但成熟停滞在较晚阶段，因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红。肉眼观察再障骨髓，可见油滴增多。骨髓小粒镜检，非造血细胞超过50%。小粒细胞构成，急性再障以非造血细胞为主，慢性再障脂肪细胞较多见。

1964年中国医学科学院血液学研究所提出的再障诊断依据，经国内20多年临床实践，并经过两次修订，于1987年确定为我国现行再障诊断标准，具体内容如下。 1.全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。 2.一般无脾大。 3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。 4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。 5.一般抗贫血药物治疗无效 (1)急性再障(AAA)，亦称重型再障Ⅰ型(SAAⅠ)： ①临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。 ②血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下3项中之2项： A.网织红细胞＜1%，(经血细胞比容纠正)绝对值＜0.015×1012/L。 B.白细胞明显减少，中性粒细胞＜0.5×109/L。 C.血小板＜20×109/L。 ③骨髓象： A.多部位增生减低：三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多。 B.骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。 (2)慢性再障(CAA)： ①临床表现：发病慢，贫血、感染、出血较轻。 ②血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。 ③骨髓象： A.三系或二系减少：至少一个部位增生减低，如增生活跃红系中常有炭核晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少。 B.骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。 (3)病程中如病情变化：临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同，称重型再障Ⅱ型(SAAⅡ)。 目前国外沿用Camitta(1976)提出的重型再障(SAA)诊断标准：外周血中性粒细胞＜0.5×109/L，血小板＜20×109/L，贫血及网织红细胞＜1%。具备上述3项中之2项，并有骨髓增生重度减低(＜正常的25%)，或增生减低(为正常的25%～50%)，其中非造血细胞＞70%，即可诊断为SAA；未达到上述标准者为轻型再障(MAA)。近年来，不少学者将粒细胞＜0.2×109/L的SAA定为极重型再障(VSAA)。 典型病例诊断并无困难，可根据临床兼有贫血、出血、感染表现，外周血全血细胞减少，骨髓增生减低并除外其他引起全血细胞减少的疾病，即可确定诊断。对少数不典型病例，可借助于观察病态造血、骨髓活检、造血祖细胞培养、溶血试验、染色体、癌基因、核素骨髓扫描等检查加以鉴别。

再障应视为内科急症，尤其是重型再障，必须立即采取积极的治疗措施。造血干细胞移植和应用免疫抑制剂是治疗重型再障的两种有明确疗效的治疗方法，应尽早采用。临床常见由于医师和患者对采用上述两种措施的犹豫不决而丧失最佳治疗时机，导致患者合并严重感染，危及生命。此外，一些轻型再障患者可在病程中逐渐转成重型，因而对于初次发病的轻型再障要进行随诊观察，输血和血小板时要注意去除白细胞，以减少将来采用造血干细胞移植时出现严重排斥反应的危险。治疗方法选择见图1。 (1)出血：出血是再障最常见并发症，严重脏器出血，尤其是颅内出血常可危及生命。再障患者出血除血小板减少是其主要因素外，尚需考虑其他因素，如感染可诱发弥漫性血管内凝血，贫血过重、组织缺氧和酸中毒可致微循环障碍影响凝血机制，以及患者本身合并血管病变，如动脉硬化等。在重度贫血合并出血患者，纠正贫血常可使出血减轻。预防性输注血小板一直有争议，有人认为并不能减少严重出血危险和提高患者生存期。临床一直将血小板计数＜20×109/L作为输注血小板的指征。最近临床试验提出新的输注血小板标准：①血小板＜5×109/L，无出血倾向患者。②血小板(6～10)×109/L伴少量出血者。③血小板(11～20)×109/L有凝血机制异常者。④血小板20×109/L有明显出血或需要手术者可相应输注血小板。致命性和严重出血很少发生在血小板＞10×109/L的患者。最近一急性髓细胞白血病(AML)患者输注血小板的标准研究报道，提出选择血小板计数10×109/L或20×109/L作为输注血小板标准，其严重出血危险无区别，但降低至10×109/L作为输注血小板标准，可减少20%的血小板输注。再障患者预防性输注血小板界限定在5×109/L是适宜的。血小板输注的主要问题是受者发生同种异体的免疫反应，产生对HLA-A和HLA-B型抗原抗体，常在输注40单位以上不同供者的血小板后，产生同种异体抗体。选择HLA配型匹配的供者血小板或采用单一供者血小板可预防和延缓血小板抗体产生。此外，输注血小板时用白细胞滤器和用γ射线照射亦可减少血小板抗体的产生。 (2)贫血：贫血应予积极纠正。患者能适应一般日常生活体力活动而无贫血症状，其血红蛋白至少要＞70g/L，合并心血管疾病患者其血红蛋白则需维持90g/L以上。输血是纠正贫血的有效方法，其缺陷是可能产生免疫反应而使将来骨髓移植后发生移植物抗宿主病的危险增加，常见于接受10单位以上红细胞输注者。因而及早测定患者和供者组织相容抗原类型，决定是否采用骨髓移植方法治疗的患者尤为重要。老年再障患者不应限制输血，因为此类患者免疫抑制剂治疗是首选方案。 (3)感染：感染是再障常见和严重的并发症。感染的严重性和死亡率取决于中性粒细胞减少的时间和程度。在一项白血病的经典研究报告中，统计表明粒细胞＞1.5×109/L时，仅9%～10%患者证明有感染；粒细胞为(0.5～1)×109/L，有20%发生感染；粒细胞＜0.5×109/L时，36%发生感染；粒细胞＜0.1×109/L时，53%合并严重感染并有较高死亡率。因而，当再障患者在粒细胞＜0.2×109/L，习惯称之为非常严重再障，感染几乎不可避免。 ①合并感染的处理原则：当中粒细胞绝对值＜0.5×109/L，临床疑有感染，立刻静滴广谱抗生素，在血培养结果回报后再根据细菌药敏试验结果、新的症状和体征及临床进展情况做调整。但是，发热患者仅有20%存在菌血症，而菌血症患者中仅有40%可培养出细菌或有局部体征，因而对于再障发热患者过早停用抗生素是危险的，感染易复发。当用广谱抗生素后3天患者仍发热,尤其是对于第2次发热患者，应当考虑可能已合并真菌感染。常见为念珠菌和曲菌感染，应及早用氟康唑或两性霉素B，可减低感染死亡率。 ②输注粒细胞：除费用较高外，白细胞输注本身有一定危险，如可引起严重发热、肺毛细血管综合征，增加感染危险及引起自身免疫反应，因而很多人不主张应用。然而最近—多元分析的报告显示对抗生素无效的感染患者，且骨髓功能经治疗后无恢复迹象，如能至少输入(2～3)×1010的白细胞，并有与患者组织相容性抗原匹配的供者，输注白细胞有益。个别病例报告致命性真菌感染患者输注大量粒细胞可挽救病人生命，但尚需临床随机对照试验证实。 ③G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)：由于骨髓功能受抑，其疗效有限。和患者HLA抗原匹配供者注射G-CSF后可明显提高其外周血粒细胞的采集量，无疑将能提高输注的疗效。 ④预防感染：注意环境和患者个人卫生可在一定程度上预防和减轻感染，包括：A.病房环境彻底消毒；B.医务人员注意无菌操作；C.以静脉血替代针采指血和耳血；D.检查治疗病人时避免交叉感染；E.患者保持口腔和牙齿、肛门和会阴清洁；F.服用肠道不吸收的抗生素；G.避免食用未经煮熟食物。 2.分型治疗：再障治疗首先要确定分型。慢性再障(CAA)一般用补肾中药、雄激素等治疗即可，而急性再障(SAAⅠ)及慢性重型再障(SAAⅡ)则需采用骨髓移植(BMT)、抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)、环孢素(环孢素A)等方法方能奏效。 (1)早期治疗：大量资料表明，慢性再障治疗前病程短者疗效较好，治疗前病程＞2年者，有效率为57.9%；＜2年者为74%；＜半年者高达90%。三者间有显著差异，说明早期治疗是提高再障疗效的关键。 (2)坚持治疗：有两层含义：①治疗方案确定后应坚持治疗半年以上，切忌疗程不足而频频换药；②作者观察到一组(20例)久治不愈的慢性再障，经刺激造血药物序贯治疗5～10年，均取得疗效。 (3)维持治疗：文献报道雄激素治疗有效的病例停药后的近期复发率高达20%以上。作者观察24例慢性再障用司坦唑(

再障虽然有些病例发病原因不明，但很多病例是由于化学物质、服药或接触放射性物质所致，因此应采取预防措施。尤应提出的是氯(合)霉素，其滥用的情况相当严重。在我国经过调查的一些地区氯(合)霉素是引起再障的主要原因。医务人员及患者都应认识其严重性，慎用或不用氯(合)霉素，可能时以其他抗生素代替，其次是苯。乡镇企业中制皮鞋业较多。苯在空气的浓度有的超过国家规定的量。农民喷洒农药时，都须作好劳动保护，防止有害物质污染周围环境，以减少再障的发病。