高催乳素血症
高催乳素血症(hyperprolactimia)是最常见的腺垂体疾病,该病以溢乳和性腺功能减退为突出表现。如病人同时出现溢乳和闭经,称为溢乳-闭经综合征,如发生于产后即所谓Chiari-Fromeel综合征;伴有垂体肿瘤者,即Forbes-Albright综合征;非产后又不伴有垂体肿瘤者则称delCastillo综合征。上述各综合征之间最主要的差别是有垂体肿瘤和无垂体肿瘤两种,其他差别则仅在于患病时间上有些不同。因此,近来对这些综合征的名称已较少提及。
1.生理性高催乳素血症正常健康妇女夜间和睡眠(2~6am)期间、卵泡晚期和黄体期血浆催乳素升高。妊娠期血浆催乳素升高5~10倍。妊娠中期后羊水中催乳素浓度高于血浆。哺乳期妇女,血浆催乳素浓度高于非妊娠期1倍。胎儿和新生儿(≥28孕周~产后2~3周)血浆催乳素相当于母体水平。按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌。产褥期(4周内)血浆催乳素仍维持高水平。非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平。空腹、胰岛素性低血糖、运动、应激、性交时催乳素明显升高。
2.病理性高催乳素血症
(1)下丘脑-垂体病变:
①下丘脑非功能性肿瘤:包括颅咽管瘤、浸润性下丘脑病变肉瘤样病、组织细胞增生症、神经胶质细胞瘤和白血病。
②垂体功能性肿瘤:包括垂体腺瘤(80%分泌催乳素)、催乳素腺瘤(prolactinoma)、肢端肥大症(25%伴有高催乳素血症)、库欣综合征(肾上腺ACTH腺瘤,10%伴有高催乳素血症)、催乳素细胞增生症(80%伴有高催乳素血症)。
③功能性高催乳素血症:多巴胺功能抑制所致,包括原发性空泡蝶鞍综合征(5%伴有闭经溢乳综合征)和继发性空泡蝶鞍综合征(10%伴有高催乳素血症)。
④炎症和破坏性病变:包括脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、损伤、手术、动-静脉畸形、肉芽肿病;垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。
⑤精神创伤、应激和帕金森病。
(2)甲状腺和肾上腺疾病:包括原发性和继发性甲状腺功能减退,假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎。肾上腺疾病,包括慢性肾病、艾迪生病和慢性肾功衰竭可出现高催乳素血症。
(3)异位催乳素分泌综合征:包括未分化型支气管
1.一般表现
(1)月经失调:原发性闭经占4%,继发性闭经占89%,月经稀发、月经过少占7%,功能失调性出血和黄体功能不全占23%~77%。
(2)溢乳典型闭经-溢乳综合征在非肿瘤型高催乳素血症中发生率为20.84%,肿瘤型中为70.6%,单纯溢乳为63%~83.5%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常。
(3)不孕发生率70.7%,可为原发性或继发性不孕,与无排卵、黄体功能不全或黄素化不破裂卵泡综合征(LUFS)相关。
(4)低雌激素血症和高雄激素血症:雌激素降低引起潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性交痛、性欲减退等。雄激素升高引起中度肥胖、脂溢、痤疮和多毛。
(5)视力和视野变化:垂体肿瘤累及视神经交叉时,可引起视力减退,头痛、晕眩、偏盲和失明,以及脑神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害,眼底水肿和渗出。
(6)肢端肥大症:见于PRL-GH腺瘤时,黏液性水肿见于合并甲低时,部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨质疏松症。
2.临床分型
(1)肿瘤型高催乳素血症:占高催乳素血症的71.61%,其中催乳素腺瘤占46%,微腺瘤占66%,巨腺瘤占34%,少数为催乳素-生长激素腺瘤和嫌染细胞瘤。多数垂体腺瘤PRL≥200ng/ml,部分垂体腺瘤可自然消退。
(2)产后型高催乳素血症:占高催乳素血症的30%,发生于妊娠、分娩、流产、引产后3年内。血浆催乳素轻度升高,患者月经稀发、月经失调、溢乳、治疗预后较好。
(3)特发型高催乳素血症:少见,多为精神创伤、应激因素相关,部分为极微小腺瘤。
(4)医源性高催乳素血症由医源性因素或药物所引起,多为其他疾病(如甲状腺功能减退)所致,祛除病因后可自然恢复。
(5)潜在性高催乳素血症(OHP)也称为隐匿型高催乳素血症,或大/大大分子高催乳素血症。该型患者血浆小分子型催乳素浓度正常,而血浆中大/大大分子(MW5万~10万)升高。该型临床特点包括:①发生率占所有高催乳素血症的10%左右;②具有高催乳素血症症状和体征;③平均PRL水平为(61±66)μg/L(范围为20~663μg/L),部分患者(8.5%)可达到100μg/L;④PRL水平保持相对稳定;⑤多巴胺激动药治疗有效;⑥应注意避免不必要的手术和放疗。
高PRL血症还可引起明显的骨质疏松,原因可能为雌激素水平的下降,但也有人认为PRL本身对骨密度也有负面影响。有的患者伴有乳腺小叶增生或巨乳。
1.下丘脑-垂体-卵巢轴生殖激素测定FSH、LH降低,LH/FSH比值升高。如PRL≤100ng/ml多为功能性升高,PRL≥100ng/ml多为肿瘤性升高。肿瘤越大,PRL越高,如肿瘤直径≤5mm,PRL为(171±38)ng/ml;肿瘤直径5~10mm,PRL为(206±29)ng/ml;肿瘤直径≥10mm,PRL多为(485±158)ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时血浆PRL可不升高。
2.甲状腺、肾上腺和胰腺功能检查高催乳素血症合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。高催乳素血症合并库欣病和男性化症候时,睾酮(T)、雄烯二酮(?4dione)、二氢睾酮(DHT)、脱氢表雄酮(DHEA)、17酮类固醇(17KS)和血浆皮质醇升高。高催乳素血症合并糖尿病和肢端肥大症时,应测定血浆胰岛素、血糖、胰高血糖素和进行糖耐量试验。
3.催乳素兴奋试验
(1)促甲状腺激素释放激素(TRH)试验:正常妇女1次静注TRH100~400pg,15~30minPRL较注药前升高5~10倍,TSH升高2倍,垂体肿瘤时不升高。
(2)氯丙嗪试验:氯丙嗪通过受体机制,抑制去甲肾上腺素重吸收和多巴胺功能,促进PRL分泌。正常妇女,肌内注射氯丙嗪25~50mg后,60~90min血液PRL较注药前升高1~2倍,持续3h。垂体肿瘤时不升高。
(3)甲氧氯普胺试验:甲氧氯普胺促进PRL生成和释放。正常妇女,静脉注射10mg后30~60min,PRL较注药前升高3倍以上,垂体肿瘤时不升高。
4.催乳素抑制试验
(1)左旋多巴试验:左旋多巴为多巴胺前体物质,通过脱羧酶作用转化为多巴胺,抑制PRL生成和分泌。正常妇女口服500mg后2~3h,PRL明显降低,垂体肿瘤时不降低。
(2)溴隐亭试验:左旋多巴为多巴胺受体激动药,抑制PRL生成和释放。正常妇女口服2.5~5mg后2~4h,PRL降低50%以上,持续20~30h。功能性高催乳素血症和催乳素腺瘤时服药后催乳素明显降低,而GH、ACTH降低,而GH、ACTH降低不明显。
高催乳素血症根据血清学检查PRL持续异常升高,同时出现溢乳、闭经及月经紊乱、不育、头痛、眼花、视觉障碍及性功能改变等临床表现,可诊断高催乳素血症。诊断时应注意某些生理状态如妊娠、哺乳、夜间睡眠、长期刺激乳头乳房、性交、过饱或饥饿、运动和精神应激等,PRL会有轻度升高。因此,临床测定PRL时应避免生理性影响,在上午9~12时取血测定较为合理。诊断高催乳激素血症后必须根据需要做必要的辅助检查,以进一步明确发病原因及病变程度,便于治疗。在包括MRI或CT等各种检查后未能明确催乳素异常增高的原因的患者可诊断为特发性高催乳素血症。
1.抗催乳素药物抗催乳素包括溴隐亭、长效溴隐亭、硫丙麦角林、卡麦角林、特麦角脲、甲麦角林、喹那角林(诺果宁)和麦角乙脲。
(1)溴隐亭疗法:溴隐亭为半合成麦角碱衍生物,多巴胺受体激动药。澳隐亭通过增强多巴胺受体功能,促进下丘脑PRI-IH生成和分泌,抑制垂体PRI生成。溴隐亭也直接抑制垂体肿瘤生长,抑制垂体PRI、GH、TSH和ACTH分泌。
溴隐亭疗法适用于各种类型高催乳素血症,也是治疗垂体腺瘤首选药物。口服剂量为2.5~5.0mg/d。溴隐亭口服后1~3h,血药浓度达到高峰,抑制催乳素分泌作用维持14h。1次口服溴隐亭2.5mg,约90%患者催乳素降低,1/3患者催乳素降至正常。不能耐受口服者可采用阴道用药。
溴隐亭治疗的目的是抑制溢乳、恢复月经、促进排卵和妊娠。非肿瘤型高催乳素血症平均治疗时间为12个月,肿瘤性高催乳素血症,溴隐亭平均治疗时间为47个月。单因素和多因素分析发现,治疗效果与年龄、性别、溴隐亭开始剂量、治疗时间长短、肿瘤大小、治疗期间妊娠、以前放疗之间存在相关性。
肿瘤性高催乳素血症溴隐亭治疗后,80%~90%垂体微腺瘤缩小,10%~20%永久性消退,多出现于治疗开始的前几周内。停用溴隐亭后,肿瘤复发率为35%。虽无证据表明溴隐亭有致畸作用,也不影响妊娠转归,但治疗期间一旦妊娠应停止治疗。
溴隐亭治疗1年,11%微腺瘤妇女,催乳素和月经功能永久性恢复正常。治疗2年,垂体肿瘤的永久性消退率为22%。虽然大剂量溴隐亭(10mg/d)疗效优于低剂量,但副反应率较高难以耐受。溴隐亭(5~12.5mg/d)可引起50%垂体巨腺瘤缩小,其中2/3发生治疗前6周内,1/3于治疗6个月后才缩小。溴隐亭治疗的排卵率、妊娠率、剂量和疗效详见抗催乳素节。
&
治疗原发性疾病(垂体肿瘤、甲状腺功能减退和库欣综合征);尽量避免不良精神刺激;减少或避免应用升高催乳素药物。