高催乳素血症
概述
高催乳素血症(hyperprolactimia)是最常见的腺垂体疾病，该病以溢乳和性腺功能减退为突出表现。如病人同时出现溢乳和闭经，称为溢乳-闭经综合征，如发生于产后即所谓Chiari-Fromeel综合征；伴有垂体肿瘤者，即Forbes-Albright综合征；非产后又不伴有垂体肿瘤者则称delCastillo综合征。上述各综合征之间最主要的差别是有垂体肿瘤和无垂体肿瘤两种，其他差别则仅在于患病时间上有些不同。因此，近来对这些综合征的名称已较少提及。
病因
1.生理性高催乳素血症正常健康妇女夜间和睡眠(2～6am)期间、卵泡晚期和黄体期血浆催乳素升高。妊娠期血浆催乳素升高5～10倍。妊娠中期后羊水中催乳素浓度高于血浆。哺乳期妇女，血浆催乳素浓度高于非妊娠期1倍。胎儿和新生儿(≥28孕周～产后2～3周)血浆催乳素相当于母体水平。按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌。产褥期(4周内)血浆催乳素仍维持高水平。非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平。空腹、胰岛素性低血糖、运动、应激、性交时催乳素明显升高。
2.病理性高催乳素血症
(1)下丘脑-垂体病变：
①下丘脑非功能性肿瘤：包括颅咽管瘤、浸润性下丘脑病变肉瘤样病、组织细胞增生症、神经胶质细胞瘤和白血病。
②垂体功能性肿瘤：包括垂体腺瘤(80%分泌催乳素)、催乳素腺瘤(prolactinoma)、肢端肥大症(25%伴有高催乳素血症)、库欣综合征(肾上腺ACTH腺瘤，10%伴有高催乳素血症)、催乳素细胞增生症(80%伴有高催乳素血症)。
③功能性高催乳素血症：多巴胺功能抑制所致，包括原发性空泡蝶鞍综合征(5%伴有闭经溢乳综合征)和继发性空泡蝶鞍综合征(10%伴有高催乳素血症)。
④炎症和破坏性病变：包括脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、损伤、手术、动-静脉畸形、肉芽肿病；垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。
⑤精神创伤、应激和帕金森病。
(2)甲状腺和肾上腺疾病：包括原发性和继发性甲状腺功能减退，假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎。肾上腺疾病，包括慢性肾病、艾迪生病和慢性肾功衰竭可出现高催乳素血症。
(3)异位催乳素分泌综合征：包括未分化型支气管
发病机制
垂体催乳素(PRL)的分泌受下丘脑结节-漏斗处多巴胺能神经元的强烈控制，故任何损伤下丘脑的病变如肿瘤、放射损伤及炎症等都有可能使垂体PRL分泌增加，从而引起高PRL血症。一些垂体疾病(如炎症等)若损伤垂体柄则可使下丘脑转运到垂体PRL细胞的多巴胺减少而引起高PRL血症。某些非PRL性垂体肿瘤如GH瘤、ACTH瘤等可压迫垂体柄而引起高PRL血症。TRH具有很强的刺激PRL分泌的作用，而甲状腺激素则能轻度地抑制PRL细胞对TRH的反应，故原发性甲减时可出现高PRL血症。30%～80%的终末期肾衰病人有轻至中度的高PRL血症，原因可能是这些病人的多巴胺代谢加快。肝硬化时可因神经递质的代谢异常而产生高PRL血症。一些胸部和乳房疾病如胸腔手术、胸部带状疱疹、乳腺炎等也可引起高PRL血症。一些非内分泌腺肿瘤如支气管癌也可分泌PRL，产生高PRL血症，不过极为罕见。
临床表现
1.一般表现
(1)月经失调：原发性闭经占4%，继发性闭经占89%，月经稀发、月经过少占7%，功能失调性出血和黄体功能不全占23%～77%。
(2)溢乳典型闭经-溢乳综合征在非肿瘤型高催乳素血症中发生率为20.84%，肿瘤型中为70.6%，单纯溢乳为63%～83.5%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常。
(3)不孕发生率70.7%，可为原发性或继发性不孕，与无排卵、黄体功能不全或黄素化不破裂卵泡综合征(LUFS)相关。
(4)低雌激素血症和高雄激素血症：雌激素降低引起潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性交痛、性欲减退等。雄激素升高引起中度肥胖、脂溢、痤疮和多毛。
(5)视力和视野变化：垂体肿瘤累及视神经交叉时，可引起视力减退，头痛、晕眩、偏盲和失明，以及脑神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害，眼底水肿和渗出。
(6)肢端肥大症：见于PRL-GH腺瘤时，黏液性水肿见于合并甲低时，部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨质疏松症。
2.临床分型
(1)肿瘤型高催乳素血症：占高催乳素血症的71.61%，其中催乳素腺瘤占46%，微腺瘤占66%，巨腺瘤占34%，少数为催乳素-生长激素腺瘤和嫌染细胞瘤。多数垂体腺瘤PRL≥200ng/ml，部分垂体腺瘤可自然消退。
(2)产后型高催乳素血症：占高催乳素血症的30%，发生于妊娠、分娩、流产、引产后3年内。血浆催乳素轻度升高，患者月经稀发、月经失调、溢乳、治疗预后较好。
(3)特发型高催乳素血症：少见，多为精神创伤、应激因素相关，部分为极微小腺瘤。
(4)医源性高催乳素血症由医源性因素或药物所引起，多为其他疾病(如甲状腺功能减退)所致，祛除病因后可自然恢复。
(5)潜在性高催乳素血症(OHP)也称为隐匿型高催乳素血症，或大/大大分子高催乳素血症。该型患者血浆小分子型催乳素浓度正常，而血浆中大/大大分子(MW5万～10万)升高。该型临床特点包括：①发生率占所有高催乳素血症的10%左右；②具有高催乳素血症症状和体征；③平均PRL水平为(61±66)μg/L(范围为20～663μg/L)，部分患者(8.5%)可达到100μg/L；④PRL水平保持相对稳定；⑤多巴胺激动药治疗有效；⑥应注意避免不必要的手术和放疗。
并发症
高PRL血症还可引起明显的骨质疏松，原因可能为雌激素水平的下降，但也有人认为PRL本身对骨密度也有负面影响。有的患者伴有乳腺小叶增生或巨乳。
实验室检查
1.下丘脑-垂体-卵巢轴生殖激素测定FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。如PRL≤100ng/ml多为功能性升高，PRL≥100ng/ml多为肿瘤性升高。肿瘤越大，PRL越高，如肿瘤直径≤5mm，PRL为(171±38)ng/ml；肿瘤直径5～10mm，PRL为(206±29)ng/ml；肿瘤直径≥10mm，PRL多为(485±158)ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时血浆PRL可不升高。
2.甲状腺、肾上腺和胰腺功能检查高催乳素血症合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。高催乳素血症合并库欣病和男性化症候时，睾酮(T)、雄烯二酮(?4dione)、二氢睾酮(DHT)、脱氢表雄酮(DHEA)、17酮类固醇(17KS)和血浆皮质醇升高。高催乳素血症合并糖尿病和肢端肥大症时，应测定血浆胰岛素、血糖、胰高血糖素和进行糖耐量试验。
3.催乳素兴奋试验
(1)促甲状腺激素释放激素(TRH)试验：正常妇女1次静注TRH100～400pg，15～30minPRL较注药前升高5～10倍，TSH升高2倍，垂体肿瘤时不升高。
(2)氯丙嗪试验：氯丙嗪通过受体机制，抑制去甲肾上腺素重吸收和多巴胺功能，促进PRL分泌。正常妇女，肌内注射氯丙嗪25～50mg后，60～90min血液PRL较注药前升高1～2倍，持续3h。垂体肿瘤时不升高。
(3)甲氧氯普胺试验：甲氧氯普胺促进PRL生成和释放。正常妇女，静脉注射10mg后30～60min，PRL较注药前升高3倍以上，垂体肿瘤时不升高。
4.催乳素抑制试验
(1)左旋多巴试验：左旋多巴为多巴胺前体物质，通过脱羧酶作用转化为多巴胺，抑制PRL生成和分泌。正常妇女口服500mg后2～3h，PRL明显降低，垂体肿瘤时不降低。
(2)溴隐亭试验：左旋多巴为多巴胺受体激动药，抑制PRL生成和释放。正常妇女口服2.5～5mg后2～4h，PRL降低50%以上，持续20～30h。功能性高催乳素血症和催乳素腺瘤时服药后催乳素明显降低，而GH、ACTH降低，而GH、ACTH降低不明显。
其他辅助检查
1.蝶鞍断层(CT)检查正常妇女蝶鞍前后径＜17mm，深度＜13mm、面积＜130mm2、容积＜1100mm3。若出现如下影像应作CT：①风船状扩大；②双鞍底或重缘；③鞍内高/低密度区或不均质；④平皿变形；⑤鞍上钙化灶；⑥前后床突骨质疏松；⑦鞍内空泡样变；⑧骨质破坏。
2.磁共振(MRI)、海绵窦造影、气脑造影和脑血管造影可确定肿瘤部位和大小，并有助于与其他颅内病变鉴别。由于CT诊断假阳性和假阴性率为20%，准确率仅为61%，因此推荐MRI确诊。
3.眼科检查包括视力、视野、眼压、眼底检查，以确定有无颅内肿瘤压迫征象(双颞侧视野偏盲、视力减退、失明、恶心、呕吐和头痛等)。
诊断
高催乳素血症根据血清学检查PRL持续异常升高，同时出现溢乳、闭经及月经紊乱、不育、头痛、眼花、视觉障碍及性功能改变等临床表现，可诊断高催乳素血症。诊断时应注意某些生理状态如妊娠、哺乳、夜间睡眠、长期刺激乳头乳房、性交、过饱或饥饿、运动和精神应激等，PRL会有轻度升高。因此，临床测定PRL时应避免生理性影响，在上午9～12时取血测定较为合理。诊断高催乳激素血症后必须根据需要做必要的辅助检查，以进一步明确发病原因及病变程度，便于治疗。在包括MRI或CT等各种检查后未能明确催乳素异常增高的原因的患者可诊断为特发性高催乳素血症。
鉴别诊断
1.催乳素正常的溢乳症有些妇女有溢乳但血PRL水平正常，称为催乳素正常的溢乳症(normoprolactinaemiclactorrhea)。催乳素正常的溢乳症并不少见，据国外资料显示：女性溢乳症中28%～55%血PRL水平正常。催乳素正常的溢乳症好发于育龄妇女，较少出现月经紊乱(约1/3)。一些病人的溢乳与正常的妊娠、哺乳有关，这些妇女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌，并维持很长时间。另有一些则与口服避孕药有关，有些则原因不明。目前对催乳素正常的溢乳症的产生机制尚不很清楚，曾有人认为患者体内存在一种变异的PRL，它具有正常的生物活性但不能为通常的放射免疫法测得，故病人有溢乳但血PRL水平正常；也有人认为可能系体内其他具有催乳活性的激素(如hGH)水平升高所致。但上述观点迄今没有得到证实，目前，多数学者认为系患者对PRL的敏感性增加所致。至于机体对PRL敏感性增加的原因尚不清楚，可能与PRL受体水平增加有关。Johnston等认为，正常女性在妊娠和哺乳期PRL受体水平有生理性的升高，停止哺乳后血PRL和乳腺PRL受体水平都恢复到正常，但少数病人因某种缺陷使得停止哺乳后PRL受体仍维持于高水平，故血PRL水平虽然正常但仍有溢乳(口服避孕药所致者的形成机制与此相似)。有人使用小剂量的溴隐亭(虽然血PRL水平正常)，使血PRL水平降至正常低限，溢乳症状可得改善，亦支持这种观点。
催乳素正常的溢乳症的特点是PRL的分泌正常，患者不仅基础PRL水平正常，对低血糖和TRH的反应亦正常，借此可与高PRL血症所致溢乳症鉴别。
2.高PRL血症病因的鉴别在确定存在高PRL血症后，应进一步作出病因诊断。首先应详细询问病史，以判明高PRL血症是否因药物引起。其次应测定肝、肾功能，以确定高PRL血症是否因肝硬化或肾衰引起。TSH、T3、T4的测定是必要的，如TSH、T3、T4均显著升高，可能为垂体TSH瘤引起的高PRL血症；如TSH升高而T3、T4降低，可能为原发性甲减引起的高PRL血症。同时应测定血GH、ACTH及皮质醇水平，以明确是否存在GH瘤和ACTH瘤，因为它们都可引起高PRL血症。FSH/LH和α亚单位的测定有助于促性腺激素瘤和无功能垂体腺瘤的诊断，这对鉴别高PRL血症的原因也有价值。
垂体CT、MRI检查及血PRL测定对病因诊断具有重要意义。一般来说，如CT、MRI有阳性发现，血PRL水平超过9.1nmol/L(200ng/ml)，则PRL瘤的诊断可以确立。血PRL水平与肿瘤大小密切相关，大腺瘤血PRL水平多在11.38nmol/L(250ng/ml)以上，而微腺瘤则多在9.1nmol/L(200ng/ml)以下。如血PRL水平仅轻至中度升高(低于9.1nmol/L)而CT、MRI显示有大腺瘤，则此肿瘤往往并非真正的PRL瘤，属于所谓假性PRL瘤。
近年，有人用11C标记的多巴胺D2受体拮抗剂甲基螺哌隆和雷氯必利作PET显像，不仅具有诊断意义，而且可预测多巴胺受体激动剂的疗效。一般来说，可显像者对多巴胺受体激动剂反应良好。
治疗
1.抗催乳素药物抗催乳素包括溴隐亭、长效溴隐亭、硫丙麦角林、卡麦角林、特麦角脲、甲麦角林、喹那角林(诺果宁)和麦角乙脲。
(1)溴隐亭疗法：溴隐亭为半合成麦角碱衍生物，多巴胺受体激动药。澳隐亭通过增强多巴胺受体功能，促进下丘脑PRI-IH生成和分泌，抑制垂体PRI生成。溴隐亭也直接抑制垂体肿瘤生长，抑制垂体PRI、GH、TSH和ACTH分泌。
溴隐亭疗法适用于各种类型高催乳素血症，也是治疗垂体腺瘤首选药物。口服剂量为2.5～5.0mg/d。溴隐亭口服后1～3h，血药浓度达到高峰，抑制催乳素分泌作用维持14h。1次口服溴隐亭2.5mg，约90%患者催乳素降低，1/3患者催乳素降至正常。不能耐受口服者可采用阴道用药。
溴隐亭治疗的目的是抑制溢乳、恢复月经、促进排卵和妊娠。非肿瘤型高催乳素血症平均治疗时间为12个月，肿瘤性高催乳素血症，溴隐亭平均治疗时间为47个月。单因素和多因素分析发现，治疗效果与年龄、性别、溴隐亭开始剂量、治疗时间长短、肿瘤大小、治疗期间妊娠、以前放疗之间存在相关性。
肿瘤性高催乳素血症溴隐亭治疗后，80%～90%垂体微腺瘤缩小，10%～20%永久性消退，多出现于治疗开始的前几周内。停用溴隐亭后，肿瘤复发率为35%。虽无证据表明溴隐亭有致畸作用，也不影响妊娠转归，但治疗期间一旦妊娠应停止治疗。
溴隐亭治疗1年，11%微腺瘤妇女，催乳素和月经功能永久性恢复正常。治疗2年，垂体肿瘤的永久性消退率为22%。虽然大剂量溴隐亭(10mg/d)疗效优于低剂量，但副反应率较高难以耐受。溴隐亭(5～12.5mg/d)可引起50%垂体巨腺瘤缩小，其中2/3发生治疗前6周内，1/3于治疗6个月后才缩小。溴隐亭治疗的排卵率、妊娠率、剂量和疗效详见抗催乳素节。
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预后
1.应用药物治疗的预后
(1)排卵率和妊娠率：国内54家医院1579例高催乳素血症溴隐亭(2.5～10mg/d，1～12个月)治疗观察表明：月经重建率为95%(范围72%～100%)，排卵率为73%(范围60%～100%)，妊娠率为70%(范围32%～100%)，多发生于治疗后6个月内。
Turkalj(1982)1410例垂体微腺瘤妊娠后，流产率为11%，异位妊娠率为0.7%，双胎率为1.8%，微小畸形率为2.5%，巨大畸形率为1%，与正常妊娠妇女相似。200例溴隐亭新生儿的随访未发现溴隐亭对婴幼儿发育有不良影响。
(2)对妊娠和胎儿的影响：因溴隐亭可穿过胎盘进入胎儿体内抑制胎儿垂体催乳素分泌，因此垂体腺瘤治疗妊娠后应停用溴隐亭，分娩后如出现肿瘤压迫症状(视野变化和头痛)可恢复溴隐亭治疗。Ruiz-VelascoandTolis(1984)2000例高催乳素血症患者观察发现，溴隐亭治疗后妊娠足月分娩率为85%，流产率为11%，早产率为2%，多胎率为1.2%。妊娠后，85%患者催乳素恢复正常。产后血浆催乳素高于分娩前者为3%，催乳素恢复正常者为13%，产后肿瘤无变化者为84%，改善者为9%，恶化者7%。产后开始哺乳对肿瘤无不利影响。
(3)妊娠转归：国内外82家医院2648例溴隐亭观察表明：流产率为10.9%(0%～32%)，宫外孕率为0.3%(0%～1.1%)，葡萄胎率为0.3%(0%～4.9%)，早产率为1.9%(0%～11.8%)，足月产率84.6%(0%～100%)，先天畸形率0.9%(0%～11.8%)，多胎妊娠率为1.2%(0.5%～17.6%)。
(4)产褥期变化：恢复至妊娠前水平者为83.3%(72%～91.4%)，恢复正常者为13.3%(8.6%～20.0%)，较产前明显升高者为3.3%(0%～8%)，产后症状改善者为68%，无变化者为32%，产后蝶鞍无变化者为84.1%(44.4%～94.3%)，症状改善者为9.1%(2.8%～33.3%)，症状恶化者为6.8%(2.8%～22.2%)。
2.应用手术治疗的预后垂体腺瘤手术预后与肿瘤大小，病理类型和手术彻底性相关。据Ciric(1997)3172例垂体肿瘤蝶窦显微手术随访发现，术后继发垂体前叶功能减退者为1.94%，尿崩症17.8%，脑脊液瘘3.9%，视神经损害1%，病死率0.9%。术后糖尿病发生率为10%～40%，永久性糖尿病和全垂体功能减退发生率≤2%。微腺瘤的月经恢复和排卵率为65%～85%，巨腺瘤为20%～40%。85%患者视野恢复正常。15%仍有视觉或视野缺损。微腺瘤手术治愈率为80%，巨腺瘤为30%，晚期复发率为20%。
垂体肿瘤显微手术切除后，催乳素水平均降低89.2%～96.4%，微腺瘤和巨腺瘤催乳素降低率分别为86%和64%，女性和男性分别为70%和69%。性功能改善率，女性和男性分别为82%和57%。女性和男性巨大腺瘤缩小率分别为45%±2%和52%±24%，微腺瘤分别为44%±31%和38%±29%。视野缺损消失率分别为61%和71%，两性治疗成功率相似。
3.对高催乳素血症应注意对其长期随访，小部分患者甚至10～20年后出现垂体瘤。
4.对特发性高催乳素血症、催乳素轻微升高、月经规律、卵巢功能未受影响、无溢乳且未影响正常生活时，可不必治疗，但应定期复查，观察临床表现和PRL的变化。
预防
治疗原发性疾病(垂体肿瘤、甲状腺功能减退和库欣综合征)；尽量避免不良精神刺激；减少或避免应用升高催乳素药物。
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000——8000元）
哪些症状
非哺乳期、
孕期有乳汁分泌、
月经不调、
