重症肌无力
重症肌无力(myastheniagravis,MG)是乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)介导的、细胞免疫依赖的和补体参与的神经-肌肉接头(NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病,病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholinergicreceptor,AChR)。本病应称为获得性自身免疫性重症肌无力,通常简称重症肌无力。
20世纪70年代由于烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)能够从电鱼放电器得到提纯,以及同位素标记蛇毒α-神经毒素放射免疫分析的应用,发病机制的研究取得了突破性进展,国内外证实MG主要是横纹肌肌膜烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)自体免疫性疾病。基本病理变化是突触后膜表面面积减少、nAchR含量降低。临床特征是骨胳肌活动时容易疲劳,休息或用胆碱酯酶抑制药可以缓解。受累肌肉的分布因人因时而异,而并非某一神经受损时出现的麻痹表现。
1.遗传易感性近年来人类白细胞抗原(HLA)研究显示,MG发病可能与遗传因素有关,根据MG发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab阳性、HLA相关性及治疗反应等综合评定,MG可分为两个亚型:具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多为女性,20~30岁起病,合并胸腺增生,AChR-Ab检出率较低,服用抗胆碱酯酶药疗效差,早期胸腺摘除效果较好;具有HLA-A2、A3的MG病人多为男性,40~50岁发病,多合并胸腺瘤,AChR-Ab检出率较高,皮质类固醇激素疗效好;在国内许贤豪诊治的850例MG病人中,有双胞胎2对(均为姐妹)。
2.近年研究发现,MG与非MHC抗原基因,如T细胞受体(TCR)、免疫球蛋白、细胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相关,TCR基因重排不仅与MG相关,且可能与胸腺瘤相关,确定MG病人TCR基因重排方式不仅可为胸腺瘤早期诊断提供帮助,也是MG特异性治疗基础。
3.MG病人外周血单个核细胞(MNC)肾上腺糖皮质激素受体减少,血浆皮质醇水平正常,动物实验提示肾上腺糖皮质激素受体减少易促发EAMG。
本病可见于任何年龄,我国病人发病年龄以儿童期较多见,20~40岁发病者女性较多,中年以后发病者多为男性,伴有胸腺瘤的较多见。女性病人所生新生儿,其中约10%经过胎盘转输获得烟碱型乙酰胆碱受体抗体(nicotiniacetylcholinereceptorantibody,nAchR-Ab)可暂时出现无力症状。少数有家族史。起病隐袭,也有急起暴发者。
1.传统的分型:眼肌型、延髓肌型和全身型。
(1)眼肌型重症肌无力:肌无力通常晨轻晚重,亦可多变,后期可处于不全瘫痪状态;全身肌肉并非平均受累,眼外肌最常累及,为早期症状,亦可长期局限于眼肌。轻者睁眼无力,眼睑下垂,呈不对称性分布,额肌代偿性地收缩上提。眼球运动受限,出现斜视和复视,重者眼球固定不动。眼内肌一般不受影响,瞳孔反射多正常。
(2)延髓型(或球型)重症肌无力:面肌、舌肌、咀嚼肌及咽喉肌亦易受累;闭眼不全,额纹及鼻唇沟变平,笑时口角后缩肌比上唇提肌更无力,提唇露齿如怒吼状;咀嚼无力,吞咽困难,舌运动不自如;软腭肌无力,发音呈鼻音;谈话片刻后音调低沉或声嘶。
(3)全身型重症肌无力:颈肌、躯干及四肢肌也可罹病,表现抬头困难,常用手托住头颅;胸闷气短,行走乏力,不能久行;洗脸、梳头、穿衣难于支持;腱反射存在,无感觉障碍;偶见肌萎缩。
以上分型并非绝然分隔,往往混杂存在,而以某类症状较为突出。本病病程稽延,其间可缓解、复发或恶化。感冒、腹泻、激动、过劳及月经、分娩或手术等常使病情加重,甚至出现危象危及生命。
2.危象是指肌无力突然加重,特别是呼吸肌(包括膈肌、肋间肌)以及咽喉肌的严重无力,导致呼吸困难,喉头与气管分泌物增多而无法排出,需排痰或人工呼吸。多在重型肌无力基础上诱发,伴有胸腺瘤者更易发生危象。危象可分为3种:
(1)肌无力危象为疾病本身肌无力的加重所致,此时胆碱酯酶抑制药往往药量不足,加大药量或静脉注射腾喜龙后肌力好转。常由感冒诱发,也可发生于应用神经-肌肉阻滞药(如链霉素)、大剂量皮质类固醇及胸腺放射治疗或手术后。
(2)胆碱能危象是由于胆碱酯酶抑制药过量,使Ach免于水解,在突触积聚过多,表现胆碱能毒性反应;肌无力加重、肌束颤动(烟碱样反应,终板膜过度除极化);瞳孔缩小(于自然光线下直径小于2mm)、出汗、唾液增多(毒蕈碱样反应),头痛、精神紧张(中枢神经反应)。注射腾喜龙无力症状不见好转,反而加重。
(3)反拗性危象对胆碱酯酶抑制药暂时失效,加大剂量无济于事。
3.Ossermen改良法分型为标明MG肌无力的分布部位、程度及病程。一般采用Ossermen改良法的分型:
Ⅰ型:眼肌型,症状主要是单纯眼外肌受累,表现为一侧或双侧上睑下垂,有复视或斜视现象。肾上腺皮质激素治疗有效,预后好。
Ⅱ型:全身型,累及一组以上延髓支配的肌群,病情较I型重,累及颈、项、背部及四肢躯干肌肉群。据其严重程度可分为Ⅱa与Ⅱb型。
Ⅱa型:轻度全身型,常伴眼外肌无力,无咀嚼、吞咽及构音障碍,下肢无力明显,登楼抬腿无力,无胸闷或呼吸困难等症状。对药物反应好,预后较好。
Ⅱb型:中度全身型,明显全身无力,生活尚可自理,伴有轻度吞咽困难,时有进流汁不当而呛咳,感觉胸闷,呼吸不畅。
Ⅲ型:急性暴发型或重症激进型,起病快,进展迅速,常数周就可出现严重全身肌无力和呼吸肌麻痹。药物治疗不理想,预后不良。
Ⅳ型:迟发重症型,起病隐匿,缓慢进展,药物治疗不理想。2年内逐渐由Ⅰ型、Ⅱ型发展出现球麻痹和呼吸肌麻痹。药物治疗差,预后差。
Ⅴ型:肌萎缩型,起病半年出现肌肉萎缩,生活不能自理,吞咽困难,食物误入气管而由鼻孔呛出。口齿不清或伴有胸闷气急。因长期肌无力而出现继发性肌萎缩者不属于此型。病程反复2年以上,常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。
突发重症肌无力可出现呼吸困难,治疗不及时可危及患者生命,称为重症肌无力危象。常见有:
1.肌无力危象由于胆碱酯酶抑制剂用量不足或突然停药引起。
2.胆碱能危象由于胆碱酯酶抑制剂用量过大引起。
3.反拗危象多见于药物剂量不变,突发药物失效引起。
重症肌无力可伴有其他疾病,如胸腺瘤、其次为甲状腺功能亢进,少数可伴有类风湿关节炎、红斑狼疮和自体溶血性贫血等。
1.血、尿及脑脊液常规检查均正常。
2.可疑MG可进行甲状腺功能测定。
3.血清自身抗体谱检查
(1)血清AchR-Ab测定:MG患者AchR-Ab滴度明显增加,国外报道阳性率70%~95%,是一项高度敏感、特异的诊断试验。
(2)不建议将AchR结合抗体(AchR-bingingAb)作为筛选试验,该抗体或横纹肌自身抗体也见于13%的Lambert-Eaton肌无力综合征病人。
(3)肌纤蛋白(如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白)抗体见于85%的胸腺瘤患者,是某些胸腺瘤早期表现。
诊断依据为部分或全身骨骼肌易疲劳,波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重特点,体检无其他神经系统体征,低频重复电刺激波幅递减,胆碱酯酶抑制药治疗有效和对箭毒类药物超敏感等药理学特点,以及血清AchR-Ab增高等。
疾病早期具有诊断意义的体征包括眼睑下垂、复视、说话费力、吞咽困难和轻度肢体肌无力等,脑神经支配肌持续活动后出现疲劳,如凝视天花板可加重眼睑下垂,凝视或阅读2~3min后出现复视,稍事休息后可恢复。诊断困难病例可采用疲劳(Jolly)试验、腾喜龙或新斯的明试验、AchR-Ab测定、神经重复电刺激检查等。
对诊断明确的患者,凡能影响神经肌肉传导功能的药物应避免应用,如:氨基糖甙类抗生素——链霉素、卡那霉素及庆大霉素等,多肽类多黏菌素、四环素类——金霉素、土霉素,以及降低肌膜兴奋性类药物——奎宁、奎尼丁、普罗卡因等。此外禁用心得安、苯妥英钠及青霉胺等。