硬皮病是一种以皮肤纤维化为主，并累及血管和内脏器官的自身免疫性疾病。本病轻重变异程度很大，其中一部分患者病变呈局限性良性皮损，称为硬皮病(scleroderma)，另一部分患者有广泛的皮损，并累及内脏器官，称为弥漫性系统硬化(diffusesystemicsclerosis)。本病在风湿性疾病中仅次于系统性红斑狼疮。可称进行性系统性硬化症(progressivesystemicsclerosis，PSS)，又称系统性硬化(systemicsclerosis)。 硬皮病常见累及器官与组织有皮肤、肾脏、胃肠道、肺、心脏及大范围的血管。Moore与Sheehan于1952年首先注意到PSS病程中发生严重高血压，急性肾功能衰竭，于数周内死于心力衰竭和尿毒症。PSS的肾损害临床发病率差异甚大，综合性报道肾损害的发生率较高，占45%左右。这与综合性医院收治的病人较重或多存在广泛内脏损害有关。PSS病人出现肾损害临床表现为一不良征兆。Cannon等报道PSS伴有肾损害者10年内病死率为60%，Rodnan报道100例PSS肾损害致死者占50%。肾脏受损是PSS最为严重的并发症之一，肾功能衰竭是PSS的主要死因，占40%～70%。

本病病因尚不清楚，目前多数认为硬皮病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。归纳起来涉及以下几个方面： 1.遗传和环境因素本病有明显家庭史，可能与HLA-DR3、DR6、C4null等基因有关。 2.结缔组织代谢异常本病有广泛的结缔组织病变，成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高，并发现纤维连接素基因有突变，致结缔组织代谢异常而导致PSS的发生。 3.感染因素许多患者发病前常有急性感染，如鼻窦炎、咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热等。在患者的横纹肌和肾脏中曾检出副黏病毒样包涵体。 4.细胞因子很多细胞因子可对胶原成分的表达起调节作用。如TGFβ不仅对细胞外基质有较强的调节作用，还可影响其他细胞因子，包括IL-1β、TNFα1、PDGF、碱性成纤维细胞生长因子等。 5.免疫异常在PSS患者体内可测出多种自身抗体(如抗核抗体、抗DNA抗体、抗ssR-NA抗体、抗硬皮病皮肤提取液的抗体等)，并见B细胞数增多，体液免疫明显增强，CIC阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症，部分病例常与系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、舍格伦综合征等并发而形成重叠综合征。

1.肾外表现患者典型临床表现为手指和面部皮肤增厚，随后躯干和四肢皮肤亦可增厚，常先有雷诺现象，表现为寒冷或情绪紧张诱发血管痉挛，引起手指发白或发绀发作，通常累及双侧手指，有时是足趾，大约80%雷诺现象患者是由于PSS。皮肤改变包括肿胀、红斑、皮肤色素过少或皮肤色素沉着，继而表皮变薄，出现硬结，皮肤紧贴皮下组织。皮肤活检发现表皮萎缩，深层皮肤纤维化，皮肤附件消失，外周血管单核细胞和肥大细胞浸润，尤其是在早期阶段。食管是最常受到累及的内脏器官，继发于食管运动功能不良的咽下困难是常见症状，87%的患者食管测压时发现食管动力学改变，下段食管括约肌压力降低，可导致反流性食管炎和Barrett食管(慢性消化性溃疡及食管炎综合征)。部分患者小肠广泛病变可致吸收不良。大约1/3患者出现肺纤维化导致限制性呼吸功能障碍。30%～50%的患者心脏受累，导致心律失常或进行性心功能衰竭，与动脉粥样硬化性心脏病所不同的是，患者心脏纤维化左心并不多见。 2.肾脏表现出现临床肾脏病的频率明显少于形态学上的肾脏病变，依临床观察时间的长短不同，估计在1.5%～97%不等。本病患者36%出现蛋白尿，24%出现高血压，19%出现氮质血症，7%出现恶性高血压综合征。在一项报道中，不伴临床肾脏病表现的116例患者，仅有10%在20年随访期内死亡，但伴有蛋白尿、高血压或肾功能不全的94例患者则有60%于同期内死亡。PSS的临床肾脏病表现为： (1)蛋白尿：蛋白尿是常见表现，但很少有肾病综合征表现。早期常为轻度、间歇性或持续性蛋白尿，一般24h尿蛋白定量＜500mg，可伴有轻度的镜下血尿及白细胞尿。蛋白尿可以是惟一的表现，但大部分患者同时有轻、中度高血压及慢性肾功能损害，单纯蛋白尿的预后远较同时伴高血压及氮质血症患者好。大约50%的蛋白尿患者与高血压、氮质血症的发生有关。持续存在的蛋白尿提示预后不良，3年内死亡率约64%，而无蛋白尿者仅5%在同期内死亡。 (2)高血压：高血压被认为是患者肾受损的一个临床标志，也是肾损害的常见表现，发生率25%～58%，对PSS患者的预后影响较大。合并高血压的患者死亡率比血压正常者高2.5倍，2/3有高血压的患者于20年内死亡。PSS患者的高血压可分为两种类型：一种为慢性高血压，占本病高血压患者的75%～80%，一般起病隐袭，呈慢性经过，为持续性或间歇性，很少发生急性肾功能衰竭。这种良性高血压常发生在病程的晚期，对预后影响不大。只有约15%的慢性高血压患者可导致死亡。 另一种为恶性高血压；有些患者在一段时间后，发展为恶性高血压综合征和少尿型肾功能衰竭。有些学者认为恶性高血压综合征通常出现在某些损害肾血流灌往的疾病之后，例如充血性心衰、心包积液、腹部外伤、脱水或感染。Cannon等报道，本病30%的高血压患者表现为恶性高血压综合征，其特点是，血压突然升高，肾功能急剧恶化，最终发展为少尿型肾功能衰竭，常与视网膜病(出血、渗出、视盘水肿)、心衰和脑病并存。该综合征又可称为PSS肾脏危象。尽管危象患者血压急剧上升，但当肾功能继续恶化时，血压通常降至中度高血压水平。80%～90%的恶性高血压综合征患者在发病后2个月内死亡。个别患者恶性高血压综合征可发生在皮肤变硬之前，应于注意。 3.氮质血症发展为氮质血症的患者预后较差。纽约学者研究表明，血尿素氮超过25mg/dl的患者，死亡率达77%。大多数研究表明PSS并高血压的患者发展为少尿型肾衰时会发生氮质血症，但人们注意到，少数血压不高的患者也可发展为氮质血症。血压正常的PSS患者，氮质血症往往继发于心衰、感染、脱水、外伤或心包积液等，一般不会发展为肾衰。但是，一些有广泛内脏器官受累的病人，氮质血症的发生可能预示着即将发展为少尿症和肾皮质坏死，后者的肾脏病变包括肾小球和血管损害，这些损害与PSS肾脏危象的高血压患者相似。 4.肾脏危象Traub等总结1955年到1981年期间的临床资料，将PSS肾脏危象定义为：出现高血压或高血压恶化(血压大于160/90mmHg)，出现Ⅲ级或Ⅳ级视网膜病变，血浆肾素活性较正常水平增加2倍以上，1个月内肾功能迅速恶化。匹兹堡的一项研究观察了131例PSS肾脏危象患者，观察期限超过33年，其中15例(11%)血压正常。与血压升高者相比，血压正常的肾衰患者表现出更多的微血管病性溶血性贫血和血小板减少性紫癜，有人认为先前使用肾上腺糖皮质激素治疗对其中部分患者可能是一种促发因素。 目前临床将PSS分为以下几种类型： (1)弥漫型：弥漫型PSS可导致多系统病变，病情严重程度、器官分布和疾病进展情况各有不同。典型的弥漫型PSS发病年龄通常比局限型患者要小。起病突然，通常以数周(4～12周)的面部和肢体远端肿胀及雷诺现象为首发症状，伴有疲乏及虚弱等全身症状，皮肤硬化可从四肢远端迅速波及肘部甚至躯干。出现腱摩擦音几乎是弥漫型PSS的独特表现。由于弥漫型PSS发病后数年内可继发严重的多器官损伤(包括肺、心脏、胃肠道和肾脏)，因此死亡率较高。 弥漫型PSS皮患者临床表现差异很大，并非所有病例都是进行性的，部分患者可能在数年内保持病情稳定。 (2)局限型：局限型PSS患者平均年龄大于弥漫型PSS5～10年，在其他症状出现以前通常有持续多年甚至几十年的雷诺现象。患者肢体远端皮肤增厚，累及指、手、前臂和颜面，肢体病变一般不超过肘部。皮肤增厚通常伴有面部毛细血管扩张。内脏受损较晚，约在起病10年后，部分患者可发生食管运动功能障碍和(或)肺间质损害，肾损害较少。 既往称这种以无痛性皮肤症状为主要表现的疾病为CREST综合征，该缩写词于1964年首次用来命名轻度局限型PSS，其临床特点为钙化(calcinosis)多见于手指软组织，雷诺现象(Raynaudphenomenon)，食管运动功能障碍(esophagealdysmotility)，硬指(sclerodactyly)和毛细血管扩张(telangiectasis)。近期临床观察显示，并非全部患者均具备上述特征，因此这个名称并不完全适用。 (3)重叠型：上述任何一型PSS伴有另一种结缔组织病，如PSS与多发性肌炎或皮肌炎或系统性红斑狼疮或舍格伦综合征重叠，称重叠型PSS。 仅有PSS内脏损害而无硬皮者不足1%。

主要并发症为恶性高血压及肾脏危象。

1.尿液检查蛋白尿＜500mg/24h，镜下血尿及颗粒管型。 2.血液检查部分病例血中可找到狼疮细胞，血沉正常或轻度升高；蛋白电泳约半数患者丙种球蛋白升高；血BUN、Scr升高，血尿素氮＞25mg/dl，Ccr下降；血浆肾素水平升高。 3.免疫学检查 (1)类风湿因子(RF)：1/3PSS患者RF阳性。 (2)ANA：70%PSS患者ANA阳性。 (3)抗Scl-70抗体：为弥漫型PSS的标记性抗体，见于50%～60%的患者。 (4)抗着丝点抗体：为局限型PSS的标记性抗体，70%～80%的局限型PSS患者抗着丝点抗体阳性。 (5)抗核仁抗体：30%～40%PSS患者该抗体阳性，弥漫型PSS阳性率高。 (6)抗核糖核蛋白抗体(抗RNP抗体)和抗SS-A(Ro)抗体有时阳性。

根据1980年美国风湿病学会制订的PSS分类标准：凡具备以下1个主要指标或2个次要指标可以诊断为PSS。 1.主要指标近端硬皮，有对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚，紧硬，类似病变也见于整个四肢、面、颈、躯干(胸腹)。 2.次要指标 (1)上述皮肤改变仅限于手指。 (2)指端可凹性瘢痕形成或指垫变薄。由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失。 (3)肺底部纤维化：无原发性肺疾患者双肺底部出现网状线索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。 当PSS患者出现蛋白尿、高血压或氮质血症时可诊断PSS肾损害。但不少患者，尤其在疾病早期，常无明显肾损害表现而被漏诊。对PSS患者应该结合临床表现、肾动脉造影及肾活检，以提高肾损害的诊断。

1.局限型PSS小片皮肤损害可用氟化皮质擦剂。坚持体疗和物理治疗，如音频、蜡疗等以改善带状硬皮的肢体关节挛缩，增加肢体动能。口服维生素E，300～1200U/d，有一定效果。 2.弥漫型PSS (1)去除感染病灶，增加营养，注意保暖，避免过度劳累与精神紧张。 (2)抑制胶原增生：常用药物为： ①青霉胺(D-penicillamine)：该药有干扰胶原分子间交联作用，抑制新胶原生物合成。开始250mg/d口服，逐渐增至1.0～1.5g/d，连服2～3年。对皮肤增厚和营养性改变有一定疗效。但应密切注意可能产生的副性反应，如皮疹、肝、肾损害、骨髓抑制等。 ②秋水仙碱(colchicine)：能阻止原胶原转化为胶原、抑制胶原积聚。剂量为0.5～1.5mg/d，连服3个月至数年，对皮肤硬化、雷诺征及食管改变有一定疗效。 ③对氨基苯甲酸钾potassiumpara-aminobenzoate)：能增强单胺氧化酶活性，促使过多的5-HT分解，改善皮肤症状，口服3～4g/d，连服数月至数年。 (3)血管扩张剂：对频发的雷诺现象，可试用钙通道阻滞药，如硝苯地平(硝苯吡啶)等。此类药物能一时性扩张痉挛的血管，疗效有限。对PSS肾脏危象患者，用血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)卡托普利(巯甲丙脯酸)治疗，已取得积极效果，不仅能控制肾脏危象，而且对PSS其他症状也有一定疗效。 研究提示PSS患者肾素-血管紧张素系统的激活先于肾脏危象的发生，因此，很难将继发于PSS肾损害的高血压和与PSS并存的原发性高血压区分。伴有轻度高血压的PSS患者应检测血浆肾素活性。如果血浆肾素活性增高，应使用ACEI类药物进行抗高血压治疗。如果肾素水平不高或存在ACEI类药物使用的禁忌证，则可使用其他药物如β受体阻滞药、利尿剂、α受体阻滞药、钙通道阻滞药、中枢兴奋药物甲基多巴或可乐定等。但β受体阻滞药有可能加剧雷诺现象，应予以注意。 (4)生物制剂：随着对PSS发病机制的深入研究，某些生物制剂已开始试用于治疗PSS，如基因重组γ干扰素注射剂能向下调节成纤维细胞合成胶原，效力持久，用于临床已收到初步效果。前列腺素E1也有较好疗效并可改善雷诺现象。 (5)糖皮质激素：糖皮质激素可减轻皮肤的炎症水肿、减轻肺动脉高压，但对肾损害无效。 (6)透析治疗和肾移植：虽然上述抗高血压和其他治疗已使PSS肾脏危象患者1年生存率显著提高，但之后仍有大量PSS伴恶性高血压或肾衰的患者发生持续性肾功能恶化，需要长期腹膜透析、血液透析或肾移植。PSS患者大动脉痉挛、皮肤硬化、血管病变致动静脉瘘关闭，使血液透析遇到较多困难，而腹膜纤维化和腹膜血流功能性减少致腹膜清除能力下降又使腹膜透析效果减低，并易发生感染。少数报道表明，有些伴恶性高血压和肾衰的本病患者进行肾移植后，其肾功能在数月至1年自行恢复，尿量增加，不再需要透析。另一项研究表明，20例患者透析治疗3月以后继续使用ACEI，11例患者肾功能得到改善，不再需要透析。这种迟发性病情缓解的原因并不清楚，可能与血管痉挛的减轻、肾血管损伤的修复导致肾灌注、肾小球滤过和肾小管功能得到部分恢复有关。 1973年Richardson首次报道1例PSS患者经双侧肾切除治疗高血压后成功地进行了肾移植术，之后在更多的PSS患者也成功地进行了肾移植术。但是累及到肾、肺、心脏或胃肠道的广泛病变则成为这种治疗模式的绝对或相对禁忌证。虽然有报道移植肾中PSS复发者较多见，组织学检查也支持复发的诊断，但这些组织学发现很难与排斥反应或环孢素毒性相鉴别，伴有内皮细胞毒性和血管痉挛特性的环孢素是否增加了同种异体肾移植后PSS复发的可能，或是接受肾移植的PSS患者对

本病病因不明，尚无有效措施预防其发生。对本病患者应早期诊断及积极治疗，防止发生高血压及肾脏危象，努力降低死亡率。