单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)感染常发生在上呼吸道，下呼吸道少见。单纯疱疹病毒性肺炎见于免疫受损的病人、酒精中毒的病人、烧伤病人。大部分病人为成人；在婴幼儿可作为广泛单纯疱疹病毒感染的并发症。

HSV-1和HSV-2属于疱疹病毒的a亚科。其体征为复制周期短，在组织培养中产生溶细胞性感染，在神经节中呈潜伏状态。HSV-1和HSV-2均有一20面体的核壳，核壳厚度约100nm，由162个壳粒组成，核壳包裹含病毒DNA的核心。当病毒体穿过细胞核膜时获得富含磷脂的病毒包膜。核壳体穿过核膜出芽释放至细胞表面，可释放至细胞外或直接进入邻近细胞开始进一步的复制。完整的病毒体直径约110～120nm。HSVDNA呈线型双链，相对富含GC，分子量为96×106道尔顿。HSV-1和HSV-2的基因组有50%同源性，这与两种血清分型的抗原交叉反应和某些生物学特性近似有关；但每型均有独特的生物学特性，能被各种技术所区分。单纯疱疹病毒在细胞核内复制，产生疱疹病毒复制的组织病理学特征，即所谓的细胞病变效应(cytopathiceffect，CPE)，包括细胞肿胀、变圆，并可见到巨细胞和融合细胞，病变迅速扩展到整个细胞层，可见CowdryA型核内包涵体。HSV能在许多细胞中增殖，常用人胚肺、人胚肾、兔肾、地鼠肾、猴肾等。HSV的宿主范围很广，能感染多种动物，如小鼠、家兔、豚鼠、地鼠、棉鼠、鸡及鸡胚尿囊膜等。 HSV可被脂溶剂灭活；该病毒处于pH小于4或温度≥56℃的环境超过0.5h，即可消除其传染性。 HSV-1可能为正常人口腔寄生病毒株，可从正常人口腔分泌物中分离出。如无急性上呼吸道感染或免疫抑制，单纯携带病毒不会引起致命的呼吸衰竭。很少有病人以单纯疱疹病毒肺部感染为第1原因入院。

单纯疱疹病毒性肺炎的临床表现与其他下呼吸道感染近似：咳嗽、气急、发热(＞38.5℃)、白细胞降低、肺部啰音、低氧血症、呼吸功能不全、氮质血症。常见的初发症状为气急和咳嗽。HSV肺炎可伴有皮肤黏膜HSV损害，且早于肺炎出现。可同时伴有弥漫性真菌、巨细胞病毒或细菌感染。单纯疱疹病毒性气管支气管炎可表现为常规治疗无效的支气管痉挛或狭窄，病人可无慢性肺部疾病和无免疫抑制性疾病，有时可引起急性呼吸衰竭需机械通气治疗。

可同时伴有弥漫性真菌、巨细胞病毒或细菌感染。

HSV病毒可从气管支气管分泌物、支气管肺泡灌洗液、肺组织中获得。采用纤维支气管镜收集标本应早期进行。经皮细针抽吸肺活检和开胸肺活检无多大帮助。皮肤黏膜损害囊泡液体中病毒的最高分离率为80%～98%，当溃疡结痂和愈合分离率则下降(＜25%)。标本的收集和运送在分离病毒过程中相当重要。标本应尽快收集，因为在疾病进展后分离到病毒的可能性减少。收集标本后及时接种，可能有较高的病毒分离率。必须注意运送和储存标本的条件，在正式检测前，标本不能放在-20℃的冰箱中冷冻；运送过程中标本可保存4℃48h。 HSV感染的实验室诊断应从两方面评价：首先，确定病人是否正在排放病毒，有无存在HSV现行感染以进行积极的抗病毒治疗。其次，在可疑患者病毒重新激活出现临床症状前，确定病人血清抗体是否阳性，以检查过去是否感染HSV，以确定在骨髓移植、器官移植、诱导化疗前有无必要进行预防性抗病毒治疗。 1.细胞培养组织培养为最敏感和特异的诊断方法，亦可用于病毒的分型。在病毒高滴度的标本，24～48h内可获得阳性结果，接种后72h内在90%的培养基中可产生特征性的细胞病变效应；而在低滴度的标本，7天后方可看到特征性变化。然而，组织培养并不能始终确立病毒的存在，这是因为标本的收集和运送欠妥以及使用抗病毒药可能出现假阴性。 2.检测病毒 (1)Papanicolaou(Pap)或Tzank试验：是快速、便宜的细胞诊断方法，先进行病变部位的刮片细胞染色，能在20min内显示细胞改变，即多核巨细胞形成、胞质空泡样变和包涵体。阳性涂片结果可靠，但不能区分水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)和HSV-1或HSV-2。阴性涂片亦不能排除疱疹病毒感染。在理想情况下，Tzanck涂片约50%阳性，其敏感性和特异性均较低，且依靠检测者经验；由于许多技术和实际原因，应用受限。 (2)单克隆抗体间接免疫荧光染色检查：用于病灶刮片检查，敏感度为78%～88%，假阳性少见。直接电子显微镜检查很诱人，因为可在2h内完成，但敏感性多变，特异性低。酶联免疫吸附试验用于单纯疱疹病毒的检查，敏感度可达95%，特异性高，但标本收集后如不立即检查其敏感度下降。亦有采用放射免疫分析法检查单纯疱疹病毒。荧光素标记抗体试验、间接免疫过氧化物酶试验或使用单克隆抗体的酶免疫分析法等，这些方法价格低廉，快速，不需要细胞培养技术。新近产生的用单克隆抗体进行直接荧光素标记抗体染色的离心技术快速敏感，但更常用于巨细胞病毒的诊断。使用免疫荧光直接检测HSV抗原，特异性高但敏感性差，且依靠标本质量。 酶免疫测定法(EIA)测HSV抗原，有培养放大技术和直接检测技术，研究结果显示：HSVEIA对各种来源的标本高度敏感(93.7%)，高度特异(96.6%)；方法简单，重复性好，快速(4h)，标本受细菌污染时影响结果，已治愈或正在进行抗病毒治疗的病人结果不可靠。气管支气管标本和下呼吸道分泌物的病毒培养，阳性结果通常需2～5天，但阴性结果需2周才能确定。 (3)DNA探针技术的应用：DNA探针有助于HSV感染的诊断。DNA探针在细胞形态学可疑时能确定诊断。几种因素能混淆形态学诊断：①HSV包涵体与巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和腺病毒(adenovirus)的包涵体相似。②发生HSV和CMV双重感染时。③除了HSV其他呼吸道病毒也能产生多核细胞。原位杂交使特殊病毒基因组序列定位，它比传统的确定方法简单快速。 (4)聚合酶链反应技术(PCR)：PCR对HSV病毒感染可提供结论性依据，即使在石蜡包埋组织只要有一致的病毒病理改变即可。每次检查必须有阴性对照组织。尽管存在隐性感染的可能性，但对没有病毒病理改变的对照组织，PCR检查HSV仍为阴性。如进行合适的对照，该方法快速(1天内完成)，准确特异，敏感性高，能对陈旧或复杂的标本进行处理。PCR和HSV培养结果近似，PCR没有Tzanck涂片和病毒培养的许多技术和实际限制，PCR在快速诊断可疑HSV病毒感染的免疫抑制病人显示其优越性。 3.血清学检查该方法的最大价值是证明病人已经感染过HSV，血循环中的抗HSV抗体是存在反复感染可能的标志。抗体滴度增加4倍或更多提示HSV的近期感染。HSV抗体可通过许多方法检测，包括补体结合试验，微量中和试验和酶免疫分析法。这些方法高度敏感和可靠，但血清学检查不能区分内源性病毒感染和重新感染。血清学检查结果无诊断意义，无助于快速诊断。另一问题为HSV-1和HSV的交叉反应，故不能确定HSV急性感染的血清分型。仅仅在急性期血清中无HSV抗体时，血清学检查可用于诊断HSV初次感染，在这种情况下，如果恢复期血清中抗体出现，可称为血清转阳现象(seroconversion)。HSV肺炎时抗体滴度不增高常提示预后较差，病毒容易广泛播散。 4.病毒分型常用3种方法为单纯疱疹病毒分型。首先采用和标准的方法为限制性内切核酸酶切割，并经琼脂凝胶电泳分离，HSV-1和HSV-2的DNA类型不同，据此很容易鉴别HSV-1和HSV-2。第2种方法为用荧光素标记的特异性单克隆抗体进行病毒的分型，该方法具有对切片和培养基进行快速和直接检测的优点。第3种方法为使用溴乙烯去氧苷(5-bromovinyldeoxyuridine，BrdU)，该物质在细胞培养基保持适当浓度仅可阻滞HSV-1复制。HSV血清分型对于流行病学很重要，临床医生很少需要这种信息，HSV生殖道感染和HSV脑炎例外。 对于非致命性HSV感染，可进行病毒培养的实验室检查，因为这种感染常常临床上即可鉴别，提取标本后数天内可获得病毒确认。而对于致命性HSV感染，须进行立即抗病毒治疗，所以必须进行快速准确的HSV感染的诊断。最好的方法为免疫荧光染色。严重HSV感染患者早期进行抗病毒治疗有较好的预后。虽然在确诊之前可进行抗病毒治疗，但快速的阳性检查结果能促使医生尽早开始抗病毒治疗。新生儿HSV严重感染患者可能仅有皮肤损害作为HSV感染的证据，快速诊断检查尤为重要，如耽误了诊断和治疗，将很快发生其他部位的播散，预后将明显恶化。在无症状的HSV感染病人，不能过分强调进行HSV快速诊断试验。

HSV肺炎的临床表现和放射学表现为非特异性。单纯疱疹病毒性肺炎的诊断，除肺炎临床表现外，须依靠HSV肺部感染的组织学依据和肺部病毒的分离。直接从下呼吸道分离出病毒，最好从肺组织，具有明确的诊断意义。气管镜检查结合细胞学检查和病毒培养有诊断意义，虽然并非必须，但可提供组织标本。纤维支气管镜检查显示气管支气管黏膜溃疡和(或)覆盖有假膜，该检查可引导抽吸、支气管冲洗或活检。细胞学和组织学检查可提供HSV感染的特异性证据：多核巨细胞和核内嗜酸性包涵体。另外活检标本检查示炎性浸润，实质坏死和出血。 在免疫抑制的患者，如有广泛的皮肤黏膜单纯疱疹病毒感染并且伴有局限性或广泛性的肺部浸润，尤其存在食道炎或气管炎或发现单纯疱疹病毒播散至其他器官时应考虑疱疹病毒性肺炎。进一步讲，口腔黏膜单纯疱疹病毒感染的病人进行气管插管时应考虑继发单纯疱疹病毒性肺炎的可能。应当进行病毒的肺活检组织病毒培养、组织学检查、通过免疫荧光进行单纯疱疹病毒抗原的组织检查。 在常规治疗无效的急性支气管痉挛病人应考虑单纯疱疹病毒下呼吸道感染的可能。

阿昔洛韦证明有确切疗效的预防和治疗HSV感染的药物。该药为一种非环状嘌呤核苷类似物，为HSV-1、HSV-2和VZV的抑制性药物。药物须被病毒特异的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinekinase，TK)磷酸化后才能抑制病毒DNA聚合酶，而对无感染的细胞则无此作用，从而可相对特异地阻滞病毒增殖，这亦可解释该药的相对低毒性。阿昔洛韦静脉使用耐受性较好，但可引起局部疼痛和静脉炎。9mg/kg的剂量给药后血浆峰值浓度大约9μg/ml，而敏感HSV-1和HSV-2的ID50常低于1μg/ml。口服阿昔洛韦吸收较差，其生物利用度仅20%，血浆半衰期约3h，85%～90%以原形从尿中排出。口服阿昔洛韦可引起恶心，持续用药可消失。局部用5%的阿昔洛韦可引起烧灼感，患者一般能耐受，局部用药仅限于皮肤(如口唇，面部，外生殖器)，不能用于黏膜表面。5%的病人静脉应用每8小时5mg/kg可引起可逆性的肾功能损害，为阿昔洛韦在肾小管结晶所致。该药亦可有神经毒性，包括嗜睡、震颤、谵妄和脑电图异常。阿昔洛韦的神经毒性常可通过静息性或意向性震颤预知。每克阿昔洛韦用800～1000ml的液体水化可避免其毒性。 严重的初次感染的病人应静脉应用，每8小时5mg/kg，共用5天。疱疹性脑炎和广泛脏器播散的病人，每8小时10mg/kg，共用14～21天。阿昔洛韦口服用于不严重的病例，及用于治疗和抑制一些非住院病人的复发，剂量为1000mg/d，分5次口服，共5天。也有局部使用的阿昔洛韦，有报道指出：停用阿昔洛韦后，HSV感染可复发，尤其在骨髓移植患者。但是发生严重感染已明显减少，只有1/3患者需要重新应用阿昔洛韦治疗。已发现有耐阿昔洛韦的HSV病毒株。骨髓移植患者用阿昔洛韦治疗1疗程后耐药病毒株为1.9%，第2个疗程后为9.1%。临床分离的大部分耐阿昔洛韦的HSV缺乏TK。HSV耐药的其他机制包括HSV病毒株TK发生变化和DNA多聚酶突变。TK缺乏的HSV通常不会引起HSV的严重感染和潜伏感染，但亦有例外，有报道在AIDS病人耐药的HSV-2感染和耐药的HSV-1可引起肺炎。HSV病毒耐药与癌症病人预防性用药无关。因为癌症病人常常有明显的免疫缺陷，故阿昔洛韦治疗无效并不一定意味病毒产生耐药。在许多HSV感染顽固的病人，延长阿昔洛韦用药时间、加大剂量或持续静脉滴注可获得成功。免疫严重受损的病人，如在接受阿昔洛韦治疗时仍有持续和进行性的HSV感染，这种感染可发展到内脏，必须考虑换药治疗，必须进行HSV分离病毒的药物敏感试验，以便合理选择抗病毒药物。Trisodiumphosphonoformate(磷羧基甲酸三钠)抑制病毒DNA多聚酶，它不需要磷酸化激活。Trisodiumphosptonoformate在治疗耐药的HSV时可能比阿糖腺苷好，但

对HSV感染尚无特殊预防方法。因HSV，尤其是HSV-2与宫颈癌关系密切一般不主张用常规疫苗预防，但如分离纯化病毒包膜上糖蛋白抗原作为疫苗，则可避免病毒核酸的潜在致癌危险。 接受骨髓移植的病人如移植前血清HSV抗体阳性移植后头5周，80%的病人有病毒重新激活的机会。HSV抗体阳性的急性白血病病人在诱导化疗期间25%产生HSV感染。亦有作者发现：48%的急性白血病病人开始诱导化疗后平均17天产生HSV重新激活。另一研究提示：HSV抗体阳性的病人66%病人病毒重新激活，HSV抗体阴性的病人则无感染。免疫受损的癌症患者HSV反复感染，尤其是血液肿瘤，可能比无免疫受损的病人更为多见、严重和持续时间长。如未进行抗病毒治疗，病毒可持续播散，病灶加重，合并细菌和真菌感染的危险性增加。 阿昔洛韦的预防HSV感染作用在急性白血病化疗或准备接受骨髓移植的患者，效果明显，静脉用药尤佳。在血清抗体阳性的其他癌症患者应暂时不进行预防性用药，除非确定在化疗时合并HSV感染。一旦用药应在整个化疗期间持续用药，或用至免疫抑制状态恢复。急性白血病诱导化疗的患者，在白细胞缺乏症和化疗的巩固维持阶段应继续用药。骨髓移植患者移植后阿昔洛韦至少用药4～6周。预防性静脉应用阿昔洛韦每12小时250mg/m2，在90%的病人可产生病毒抑制。根据阿昔洛韦的药代动力学，每12小时75～125mg/m2静脉应用亦可能有效。预防性口服阿昔洛韦亦有效，800mg口服，每天2次，可有明显的预防作用。然而，在癌症病人，静脉和口服用药可联合应用，尤其当病人有恶心、呕吐、吞咽困难时。阿昔洛韦预防性口服应限制于可能感染的人群。