特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一种不明原因的肺间质炎症性疾病，原因不明的肺泡纤维化和弥漫性肺间质纤维化均为其同义词。典型的IPF，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，经数月或数年逐渐恶化，多在出现症状3～8年内进展至终末期呼吸衰竭或死亡。主要病理特点为肺间质和肺泡腔内纤维化和炎细胞浸润混合存在。尽管该病的发病机制还没有完全阐明，就其临床特征和病理足以说明这是一种特征性的疾病。IPF的治疗尚缺乏客观的、决定性的预后因素或治疗反应，皮质激素(以下简称激素)或免疫抑制剂、细胞毒药物仍是其主要的治疗药物，但不足30%的病人有治疗反应，且可表现毒副反应。

IPF的病因不明。病毒、真菌、环境污染、毒性物质均可影响。尚未发现IPF有明确的遗传基础或倾向，遗传性或家族性IPF相当少见。家族性IPF的临床表现和非家族性IPF的临床表现相似。尽管遗传传递模式尚未阐明，但由变异的外显率可以相信IPF为常染色体显性遗传，位于第14号染色体上的特殊基因可能与IPF的高危有关，位于第6号染色体上的人白细胞抗原(HLA)与IPF无关。 IPF的发病可能是炎症、组织损伤、修复持续叠加的结果。致病因素作用于肺内常驻免疫细胞，产生炎症或免疫反应，它们也可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。 1.免疫和炎症反应IPF的早期可能产生抗特异性免疫反应。下呼吸道的炎症反应是肺最早可检查到的损害。间质和肺泡内的淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞增多。T淋巴细胞在IPF的肺损伤和疾病进展的调节中起双重作用。从IPF病人肺泡内获得的T淋巴细胞呈激活状态，可表达IL-2受体和分泌INF-γ。T淋巴细胞分泌的产物既可抑制成纤维细胞的增殖，也可增强成纤维细胞的胶原合成。此外，T淋巴细胞对B淋巴细胞也有巨大的辅助作用，这对增强免疫复合物的产生很为重要。 肺实质内特异性免疫反应的产生对影响肺组织的炎症细胞的集聚是很重要的。选择性黏附分子、黏附分子结合素和免疫球蛋白在炎症细胞和内皮细胞的相互作用中都起重要作用。许多细胞的牢固黏附有赖于细胞间的黏附分子-1(ICAM-1)和白细胞作用抗原-1(LFA-1)。TNF-α在内皮细胞表面诱导ICAM-1表达。血管外的白细胞包括LFA-1和血小板内皮细胞黏附分子是在白细胞和内皮细胞的连接处表达的。尿激酶型的纤溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎症细胞从血管到肺泡腔运动过程中不同组织的蛋白水解酶的降解产物。IPF的炎症细胞直接迁移依赖多种化学物质。趋化因子包括白介素-1(IL-1)单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-Ia(MIP-1a)、补体成分C5a、细胞因子(MCP-1，MIP-1a、纤维连接素包括作用于巨噬细胞的RGD、白三烯B4(LTB4)、IL-8和作用于白细胞的C5a。T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞是这些细胞因子的重要来源。尿激酶受体(u-PAR，CD87)对单核细胞和PMN是必需的趋化因子。U-PAR可能影响白细胞循环和激活补体受体3的黏附功能。 2.损伤上皮细胞损伤是IPF的标志。病毒感染和炎症细胞产物(氧自由基、蛋白水解酶)是损伤的中介物质。上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔。在损伤过程中，肺泡基底层也可破坏。激活的炎症细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、PMN)的存在使肺泡壁损伤持续发展。 3.修复、纤维化损伤肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白、替代损伤的肺泡壁、重新储存损害的细胞外基质。在炎症反应时形成的肺泡渗出液包括许多细胞因子和介质如生长因子(血小板生长因子、转移生长因子-β、胰岛素样生长因子-I)、纤维连接素、血栓素、纤维肽等。肺泡上皮细胞和巨噬细胞调节肺泡内纤维素的形成和清除。由于μ-PA的存在，肺泡腔内有网状的纤维蛋白降解活动。然而，IPF病人BAL中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制。同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制。如果肺泡内的渗出液没有被清除，成纤维细胞就会侵入、增生，产生新的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。 花生四烯酸代谢在IPF的纤维化反应中也起重要作用。白介素对成纤维细胞和其他间质细胞产生直接的影响，刺激成纤维细胞释放趋化因子、促进细胞增殖和胶原合成。肺泡修复的一个重要特征为肺泡基底膜的上皮重新形成。为完成这一过程，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、最终基底膜表面修复、局部渗出液机化。这一过程无疑是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种因子调节上皮细胞的增生和移行。 在IPF的形成过程中，上皮细胞缺失，肺泡塌陷，当累及大量肺泡时便形成团块状的瘢痕。

1.症状IPF往往起病隐匿，起初表现为干咳和呼吸困难。对大多数患者来说进行性呼吸困难是最主要和最突出的症状。另一常见的症状是刺激性干咳，往往对镇咳药无效。一般无肺外表现，也可有消瘦、不适、乏力等，发热较少见，合并感染时可有高热。有时也出现关节酸痛，极少胸痛。 2.体征安静时呼吸频率增快，重症患者均有发绀、低氧血症。听诊双肺可闻及吸气性细小爆裂音(velcro啰音)，通常位于肺底。80%的患者随着疾病进展，该肺部啰音可蔓延至肺尖；支气管呼吸音提示肺实变；25%～50%患者有杵状指。

由于广泛的肺纤维化容易并发肺癌，晚期出现肺动脉高压和肺心病等。

传统的实验室检查对IPF无特异性。60%～94%的患者血沉增高。10%～20%的患者循环抗核抗体或类风湿因子阳性；50%～67%的患者可查到循环免疫复合物。这些指标与疾病的范围和活动无关，也不能预测治疗反应。

由于IPF的症状、体征均无特异性，在诊断该病时，和其他肺间质病的鉴别诊断既重要，但又困难。病史的详细询问十分重要，但IPF的确诊主要依靠病理检查。

IPF的最佳治疗尚存在争议。治疗的目的主要是消除或抑制炎症成分。少数研究认为纤维化过程可逆转，但尚缺乏足够的证据。 1.皮质激素激素用于IPL的治疗已30多年，不幸的是仅10%～30%的病人对治疗有效，完全缓解很少见，大多数病人即使应用激素治疗，病情依然恶化。其剂量和方法多数学者的主张是： 初始治疗时激素应用大剂量。泼尼松或泼尼松龙40～80mg/d，2～4个月，然后逐渐减量。如果激素治疗有反应，一般在2～3月显效。第4个月泼尼松减量至30mg/d；第6个月减量至15～20mg/d(或其他等效剂量的激素)。泼尼松用量及减量速度应由临床或生理学参数指导。 因为激素完全根除疾病是不可能的，所以，对治疗反应不一的病人均以最小剂量治疗1～2年是合理的。应用泼尼松15～20mg/d作为长期小剂量维持治疗已经足够。应用大剂量甲泼尼龙(1～2g，每周1次或2次)静脉“冲击”治疗，但并不优于口服激素。 对激素治疗失败的病人，加用硫唑嘌呤(AZP)或环磷酰胺(CTX)，并将激素减量，4～6周停用。当激素减量时，有些病人病情进展或恶化，对这些病人可隔天口服泼尼松(20～40mg)，另外加用免疫抑制剂或细胞毒药物。 2.目前推荐的治疗方法在尚未证明哪些治疗方法最好的情况下，建议用激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺，用于预期可能效果较好的病人。 激素：起始的治疗方法，用泼尼松(或其他等效剂量的激素)0.5mg/(kg·d)(理想体重，IaqM)，口服4周；然后0.25mg/(kg·d)(133M)，口服8周；继之减量至0.125mg/(kg·d)或0.25mg/kg,隔天1次。 硫唑嘌呤：2～3mg/(kg·d)(LBM)，口服，起始剂量为25～50mg/d，每7～14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d。或环磷酰胺：2mg/(kg·d)(LBM)口服，起始剂量为25～50mg/d，每7～14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d。 如没有副作用或并发症出现，治疗应持续至少6个月。在此期间应观察治疗反应。应注意监测药物副作用，尽可能以最小的剂量、最少的副作用，达到最好的疗效。 3.辅助治疗吸氧可减轻运动所致的低氧血症，提高运动能力。口服可待因和其他镇咳药对有些病人可能有用，也可用于咳嗽复发的病人。像所有慢性肺疾病的病人一样，可定期口服肺炎疫苗和流感疫苗。 4.肺移植单肺移植对某些内科治疗复发的终末期肺纤维化是一项重要的治疗选择。内科治疗失败的患者，其预后很差。肺功能严重受损(Vc或TLC＜60%预计值或DLCO＜40%预计值)和低氧血症的患者，2年死亡率超过50%。严重功能受损、低氧和病情恶化的患者，应考虑肺移植。除非特殊的禁忌证存在，如年龄大于60岁，一般情况不稳定，或有重要的肺外病变(肝、肾、心功能不全)。 5.治疗的展望对肺纤维化的治疗，虽一致强调了现有治疗的好处，但存活方面的主要进展是等待发展新疗法。将来可能的治疗策略包括抑制细胞因子的药物、抑蛋白酶和(或)抗氧化剂、抗纤维化制剂等。 新制剂：如谷胱甘肽是一种氧自由基的有效清除剂，可抑制成纤维细胞对有丝分裂刺激引起的成纤维细胞增殖。牛磺酸

应鼓励病人参加肺康复锻炼项目如每天散步、踩固定脚踏车等，虽不能增加肺活量，但可以改变活动耐受性，使呼吸困难症状减轻，改善生活质量。