慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病,淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL),仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。该病最早由Velpeau(1827)尸解发现,1846年Fuller临床报道。1847年Virchow正式提出白血病的概念,1903年Turk提出CLL细胞和淋巴细胞具有相似特点,这段时间里认识到CLL是一种预后较好的淋巴细胞白血病。
CLL病因不详,目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病;但发现几种因素与该病密切相关:遗传性(种族和家族性)及性别。
1.遗传因素有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。
2.染色体异常约50%的CLL患者具有染色体异常,常累及12或4号染色体,-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关,疾病早期染色体异常占20%左右,晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。
8%的患者有特异性皮肤损害。损害为单发性或多发性(更常见)红或紫色斑疹,丘疹或结节。大结节可形成坏死和溃疡。结节和肿瘤最常见,占所有损害的23%到50%。结节直径有报告可达数厘米。损害主要发生于颜面和头部,但亦有报告发生于躯干和四肢者。特异性皮损也可表现为红皮病。非典型损害可有甲沟炎、甲下结节、手和指掌斑块、杵状指和骨膜破坏,以及丘疱疹。粘膜受累罕见。可发生阴唇浸润性斑块,口咽部、扁桃体和颚部可发生结节性损害,伴发或不伴发溃疡。
1.感染CLL患者死亡和病情恶化的主要原因之一是感染,可累及约40%的患者。低γ球蛋白血症是感染和病情恶化的主要原因之一。此外,还有粒细胞缺乏、T细胞功能异常等。最常见的是细菌感染,病毒感染(尤其是疱疹病毒感染)约占15%,真菌感染较少见。
2.继发肿瘤9%~20%的CLL患者可继发第2肿瘤,最常见的继发肿瘤为软组织肉瘤、肺癌等。CLL患者发生多发性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍,但二者并非起源于同一恶性B细胞克隆。CLL继发急性髓细胞白血病的危险并不增加。
1.外周血
(1)红细胞:CLL病程晚期可出现贫血,最常见原因为白血病细胞浸润骨髓引起正常造血功能抑制。在欧美国家约20%患者合并自身免疫性溶血性贫血,在中国合并者罕见。其他原因为脾功能亢进。贫血大多为正细胞、正色素性贫血。
(2)淋巴细胞:CLL的外周血淋巴细胞绝对计数>5×109/L,典型患者多在(10~200)×109/L之间,最高可超过500×109/L。淋巴细胞外形与成熟小淋巴细胞相同,胞质少,胞核染色质呈凝块状。细胞在涂片过程中易破碎,产生典型污状细胞。
(3)粒细胞:粒细胞比例下降,常低于40%,尤以晚期明显,但早期粒细胞绝对计数正常或增加。
(4)血小板:血小板减少可源于白血病细胞骨髓浸润,脾功能亢进,少数为免疫性血小板减少。
2.骨髓象骨髓检查对于CLL诊断不是必需的,但对临床分期预后判断有益。增生活跃或极度活跃,淋巴细胞明显增多,比例>40%的有核细胞数。淋巴细胞形态同血象,大多为成熟小淋巴细胞,也可有少量幼稚淋巴细胞,在病程晚期尤多见。
3.Coombs试验阳性。
4.骨髓活检淋巴细胞呈不同形式的浸润,其浸润类型与CLL患者预后直接相关:分别有以下几种:①骨髓间质浸润:淋巴细胞浸润呈带状,约1/3患者呈上述表现,常为早期,患者预后较好;②结节状或结节状与间质混合浸润:10%CLL患者呈结节状,25%患者呈结节状与间质浸润混合型,这两种形式预后亦较好;③弥漫浸润:25%患者淋巴细胞呈弥漫浸润,骨髓造血细胞明显减少。此型患者临床上呈进展型或侵袭性,预后较差。
5.淋巴结活检显示淋巴结内呈与外周血相同的小淋巴细胞弥漫性浸润。组织学上与小淋巴细胞淋巴瘤表现相同。因此,淋巴结活检对CLL患者无诊断作用。但当淋巴结肿大原因不明时,尤其是怀疑CLL转为Richter综合征淋巴瘤时,应做淋巴结活检,此时浸润的淋巴细胞为大B淋巴细胞或免疫母细胞。
6.免疫表型用单克隆抗体和流式细胞仪可以测定CLL患者白血病细胞表面的B或T细胞分化抗原,表面免疫球蛋白,κ或λ轻链。不但可以鉴别CLL是T或B细胞型别,而且可以与其他易与CLL混淆的B细胞来源白血病相鉴别。CLL的B细胞免疫表型通常为CD19,CD20,CD21,CD23和CD24。大多数CLL其细胞表型为la,Fc受体和小鼠RBC玫瑰花结试验阳性。但通常在正常B细胞具有的标志物转铁蛋白受体、CD22大多阴性。95%B细胞CLL呈CD5,是诊断CLL的重要指标。CD5-型CLL可能其细胞来源与CD5型不同,一般其细胞免疫表型CD22呈阳性,细胞表面IgM高水平表达,CD23弱阳性、并表达髓系标志物CD11b和CD13,骨髓呈弥漫型浸润,临床预后差。B-CLL与其他B细胞来源的白血病和淋巴瘤免疫表型特点。
根据临床表现,皮损特点,组织病理,组织化学和免疫组化的特征性即可诊断。
特异性皮损可用放射线治疗和局部化疗或化疗。其它治疗参见血液科慢性淋巴细胞白血病治疗部分。
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