慢性淋巴细胞白血病
概述
慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL)，仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。该病最早由Velpeau(1827)尸解发现，1846年Fuller临床报道。1847年Virchow正式提出白血病的概念，1903年Turk提出CLL细胞和淋巴细胞具有相似特点，这段时间里认识到CLL是一种预后较好的淋巴细胞白血病。
病因
CLL病因不详，目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关：遗传性(种族和家族性)及性别。
1.遗传因素有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。
2.染色体异常约50%的CLL患者具有染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13；21)、18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。
发病机制
CLL的确切发病机制不明，环境因素与CLL发病无明显相关。已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)、EB病毒亦与CLL发病无关。虽然CLL病人中男性明显多于女性，但未发现性激素与CLL发病之间有相关。目前研究集中在CLL发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。
1.遗传因素CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化。提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用，但HLA单一表型与CLL间无明显相关。目前尚未发现与CLL发病的遗传因子，即使单卵双胎子CLL患者，至今未发现有共同的基因异常表现。
2.染色体CLL的细胞遗传学研究较困难，因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生，不易得到分裂象细胞，近年来，通过改进刺激CLL细胞分裂技术，应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率。约50%CLL患者发现有克隆染色体异常，而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。
(1)13号染色体异常：近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14．3部位缺失，缺失部位可影响到抑癌基因RB-1(视网膜母细胞基因)，DBM(与阻止淋巴细胞恶变有关)，LEV1，LEV2和LEV5(与CLL发病有关)。
(2)12号染色体异常：12号染色体三体型异常在CLL，初期很少检测到，多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关。12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。
(3)11号染色体异常：近10%～20%CLL患者有11号染色体移位或缺失，伴有11号染色体异常者临床发病年龄较轻(＜55岁)，病程常表现为侵袭性。11号染色体异常可累及11q13，目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型)。最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间，特别在11q22.3-23.1之间，在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物)和AIM(遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因)，这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关。p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用，其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期，便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复，如细胞不能自行修复受损的DNA，则会自行凋亡。
(4)6号染色体异常：包括6号染色体短臂及长臂异常。6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。此外，TNF-α(肿瘤坏死因子α)，和LY-α(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂，此两种因子与促进CLL细胞增生，抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关。
(5)14号染色体异常：常表现为易位。在CLL患者中少见，在淋巴瘤患者中多见t(11；14)(q13；q32)易位：在CLL中罕见。14q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因，而11q13有细胞周期素D1基因(cyclicD1)t(11；14)，常见于外套型非霍奇金淋巴瘤。t(14：18)CLL患者罕见，常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤。
3.特殊基因改变
(1)p53基因：p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白。其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因。17号染色体短臂缺失仅见于10%～15%的CLL患者。此外，还有10%～15%CLL患者有p53基因突变，伴有p53基因突变患者多为进展型，具有白血病细胞高增生率，生存期短，对一线治疗药物抵抗的临床特点，见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病，提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。
(2)多剂耐药基因(MDR)：约40%CLL患者MDR-1基因表达增高，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加，MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。
(3)bcl-2：bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位。但除基因重排外，CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关。可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。
4.细胞因子CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β(转移生长因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。
细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少，提示大多数白细胞处于休止期，(G0期)而不增殖，同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象，构成CLL的主要病理基础。
临床表现
8%的患者有特异性皮肤损害。损害为单发性或多发性(更常见)红或紫色斑疹，丘疹或结节。大结节可形成坏死和溃疡。结节和肿瘤最常见，占所有损害的23%到50%。结节直径有报告可达数厘米。损害主要发生于颜面和头部，但亦有报告发生于躯干和四肢者。特异性皮损也可表现为红皮病。非典型损害可有甲沟炎、甲下结节、手和指掌斑块、杵状指和骨膜破坏，以及丘疱疹。粘膜受累罕见。可发生阴唇浸润性斑块，口咽部、扁桃体和颚部可发生结节性损害，伴发或不伴发溃疡。
并发症
1.感染CLL患者死亡和病情恶化的主要原因之一是感染，可累及约40%的患者。低γ球蛋白血症是感染和病情恶化的主要原因之一。此外，还有粒细胞缺乏、T细胞功能异常等。最常见的是细菌感染，病毒感染(尤其是疱疹病毒感染)约占15%，真菌感染较少见。
2.继发肿瘤9%～20%的CLL患者可继发第2肿瘤，最常见的继发肿瘤为软组织肉瘤、肺癌等。CLL患者发生多发性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍，但二者并非起源于同一恶性B细胞克隆。CLL继发急性髓细胞白血病的危险并不增加。
实验室检查
1.外周血
(1)红细胞：CLL病程晚期可出现贫血，最常见原因为白血病细胞浸润骨髓引起正常造血功能抑制。在欧美国家约20%患者合并自身免疫性溶血性贫血，在中国合并者罕见。其他原因为脾功能亢进。贫血大多为正细胞、正色素性贫血。
(2)淋巴细胞：CLL的外周血淋巴细胞绝对计数＞5×109/L，典型患者多在(10～200)×109/L之间，最高可超过500×109/L。淋巴细胞外形与成熟小淋巴细胞相同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。细胞在涂片过程中易破碎，产生典型污状细胞。
(3)粒细胞：粒细胞比例下降，常低于40%，尤以晚期明显，但早期粒细胞绝对计数正常或增加。
(4)血小板：血小板减少可源于白血病细胞骨髓浸润，脾功能亢进，少数为免疫性血小板减少。
2.骨髓象骨髓检查对于CLL诊断不是必需的，但对临床分期预后判断有益。增生活跃或极度活跃，淋巴细胞明显增多，比例＞40%的有核细胞数。淋巴细胞形态同血象，大多为成熟小淋巴细胞，也可有少量幼稚淋巴细胞，在病程晚期尤多见。
3.Coombs试验阳性。
4.骨髓活检淋巴细胞呈不同形式的浸润，其浸润类型与CLL患者预后直接相关：分别有以下几种：①骨髓间质浸润：淋巴细胞浸润呈带状，约1/3患者呈上述表现，常为早期，患者预后较好；②结节状或结节状与间质混合浸润：10%CLL患者呈结节状，25%患者呈结节状与间质浸润混合型，这两种形式预后亦较好；③弥漫浸润：25%患者淋巴细胞呈弥漫浸润，骨髓造血细胞明显减少。此型患者临床上呈进展型或侵袭性，预后较差。
5.淋巴结活检显示淋巴结内呈与外周血相同的小淋巴细胞弥漫性浸润。组织学上与小淋巴细胞淋巴瘤表现相同。因此，淋巴结活检对CLL患者无诊断作用。但当淋巴结肿大原因不明时，尤其是怀疑CLL转为Richter综合征淋巴瘤时，应做淋巴结活检，此时浸润的淋巴细胞为大B淋巴细胞或免疫母细胞。
6.免疫表型用单克隆抗体和流式细胞仪可以测定CLL患者白血病细胞表面的B或T细胞分化抗原，表面免疫球蛋白，κ或λ轻链。不但可以鉴别CLL是T或B细胞型别，而且可以与其他易与CLL混淆的B细胞来源白血病相鉴别。CLL的B细胞免疫表型通常为CD19，CD20，CD21，CD23和CD24。大多数CLL其细胞表型为la，Fc受体和小鼠RBC玫瑰花结试验阳性。但通常在正常B细胞具有的标志物转铁蛋白受体、CD22大多阴性。95%B细胞CLL呈CD5，是诊断CLL的重要指标。CD5-型CLL可能其细胞来源与CD5型不同，一般其细胞免疫表型CD22呈阳性，细胞表面IgM高水平表达，CD23弱阳性、并表达髓系标志物CD11b和CD13，骨髓呈弥漫型浸润，临床预后差。B-CLL与其他B细胞来源的白血病和淋巴瘤免疫表型特点。
其他辅助检查
根据临床表现、症状、体征，可选择做CT、X线、B超等检查。
诊断
根据临床表现，皮损特点，组织病理，组织化学和免疫组化的特征性即可诊断。
鉴别诊断
1.成人良性淋巴细胞增多症见于以下几种原因：①病毒感染：特别是肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒感染，传染性单核细胞增多症。临床上常表现为淋巴结、肝脾轻度肿大，通过相应的病毒学检查，可资鉴别；②细菌感染：布氏杆菌病、伤寒、副伤寒和其他慢性感染，均有其相应感染病原学诊断和相应临床表现，可鉴别；③自身免疫性疾病、药物和其他过敏反应；④甲状腺功能亢进和肾上腺皮质功能不全；⑤脾切除术后。
2.幼淋巴细胞白血病临床表现脾脏明显肿大，幼淋巴细胞其细胞体较CLL细胞大，胞质呈淡蓝色，有一明显核仁。电镜下细胞表面绒毛较CLL细胞表面多，细胞表面免疫球蛋白表达水平高。其他特点见表1。
3.多毛细胞白血病大多为B细胞来源，T细胞来源者极罕见，与CLL为两种不同疾病。临床上以脾中高度肿大伴血中出现典型的毛细胞，其含有酸性磷酸酶同工酶5，呈现耐酒石酸酸性磷酸酶染色阳性特点。具体鉴别见表1。
4.小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤与CLL在临床和生物学表现最接近。其预后及治疗亦相似。因而最新如Real和WHO临床分型标准均把二者划为一类。从淋巴结病理检查无法区分二者，但小淋巴细胞淋巴瘤开始不一定浸润骨髓，骨髓淋巴细胞比例＜40%，即使有骨髓浸润也以结节状浸润为主，而CLL多为弥漫型。
5.非霍奇金淋巴瘤白血病期非霍奇金淋巴瘤转为淋巴瘤白血病时，其细胞胞体均大，核有折叠，细胞表面有高表达免疫球蛋白，CD5为阴性，以上这些特点均易与CLL相区分。
6.皮肤T细胞淋巴瘤常伴有广泛皮肤浸润，其细胞核为脑回状。为来源于辅助T细胞(CD4)的非霍奇金淋巴瘤。
7.大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)通常淋巴细胞较CLL细胞大，有丰富的边界清楚的半透明胞质，内有大小不等的嗜天青颗粒，卵圆形或不规则胞核。其组织来源于NK/T细胞，来源于T抑制细胞(CD8)者免疫表型为CD3、CD4-、CD8、CDl6、CD56-、CD57/-、有TCR基因重排；来源于NK细胞者，CD3-、CD4-、CD8-、CD16、CD56-、CD57／-。无克隆性基因异常。T细胞LGL临床病情呈惰性、慢性病程，常伴全血细胞减少和脾大。NK细胞LGL部分患者可呈急性爆发性起病，部分则呈慢性病程。
治疗
特异性皮损可用放射线治疗和局部化疗或化疗。其它治疗参见血液科慢性淋巴细胞白血病治疗部分。
预后
CLL临床病程异质性很大，中位生存期2～20年不等。许多临床和实验室特征(如临床分期、骨髓组织病理、周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等)均可影响其预后。这就要求血液肿瘤学家寻找判断预后的指标，其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数，目前公认的CLL分期标准有两个：等根据临床体征和血细胞计数提出的分期和改良的含淋巴系统受累情况的分期。1987年Rai在其原来分期标准的基础上把CLL分为三组：低危组(0期，中位生存时间＞150个月)，中危组(Ⅰ和Ⅱ期，中位生存时间约90个月)，高危组(Ⅲ和Ⅳ期。中位生存时间约19个月)。
CLL可以向三个方向转变，预后均较差。
1.幼淋细胞白血病(PLL)和CLL/PLL转变约10%的CLL患者可向PLL转变，这种转变可是缓慢的，亦可是进行性的。80%的CLL患者可出现较低比例(＜10%)的幼淋细胞，在整个病程中该比例可以不变。约15%的患者小淋巴细胞和幼淋细胞可并存，幼淋细胞比例10%～50%不等。这部分患者诊断为CLL/PLL，其淋巴结、脾脏肿大明显。80%的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定，生存期和典型的CLL病程无显著差异。
其他CLL/PLL患者可向PLL转变，其特点是可与鼠红细胞形成玫瑰花环的白血病细胞比例减少，外周血幼淋细胞增多，进行性脾大；部分病例可出现t(6；12)染色体改变(该染色体改变常见于PLL)。发生转变的患者化疗效果差，生存期缩短，平均生存期9个月。
2.Richter转变Richter综合征包括发热、体重下降、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、伴腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化。该转变可发生在CLL病程的任何时间，自诊断CLL到转变的中位时间为2年。腹膜后淋巴结肿大、巨脾常见；骨髓常有幼稚细胞浸润，并可导致骨破坏。淋巴结活检可确诊，受累的淋巴结常显示一类较大的原始细胞：胞质丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。治疗反应较差，中位生存期4个月；但也有报道，联合化疗可取得长生存。
3.ALL转变CLL向ALL转变很少，原始细胞可表达很强的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和μ链基因表达增加。
需做检查
红细胞检查、淋巴细胞计数（LY）、血小板计数（PLT）、骨髓象分析、活检、抗球蛋白试验（Coombs试验）
常见药物
苯丁酸氮芥、注射用磷酸氟达拉滨、乌苯美司胶囊、磷酸氟达拉滨、注射用甲氨蝶呤
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（8000——10000元）
哪些症状
消瘦、
贫血、
疲乏、
体重减轻、
反复感染、
出血倾向、
浅表淋巴结肿大、
