阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆,是痴呆最常见的病因和最常见的老年期痴呆。AD以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状为特征。
Alzheimer(1907)首先描述一例55岁女性患者出现进行性痴呆5年,尸检脑组织银染法检查发现,大脑皮质存在含神经原纤维缠结的异常神经细胞,并有成丛的变性神经纤维。Blessed等(1968)报告一组老年痴呆患者,生前对他们进行精神检查和功能评分,后来尸检发现,这组患者主要由两大类疾病引起,大部分患者具有AD的脑病理特点,小部分患者为多梗死性痴呆。
20世纪60~70年代许多临床医生认为本病少见,并认为早老性痴呆与老年性痴呆不相关。Blessed、Tomlinson和Roth(1968)发表的里程碑式的论文“临床与病理关系研究”,证实80岁、90岁和100岁老年性痴呆患者的病理改变,与Alzheimer所描述的55岁妇女的病理改变是相同的。本病以神经细胞内神经原纤维缠结(NFT)、细胞外老年斑、脑皮质神经元减少、及脑实质血管淀粉样变性为病理特征。20世纪70年代后期,尤其近20年随着影像学技术和现代神经科学的发展,对本病的认识有了巨大进步。
。国际疾病分类诊断标准第9次修订版〃(ICD-9,1978)中,将65岁前发病称为早老性痴呆,65岁后发病称为老年性痴呆。近年来研究证明,这两个年龄组的临床表现及神经病理特点无本质性差异,因此提出采用Alzheimer型老年性痴呆(seniledementiaofAlzheimertype,SDAT)。
。国际疾病分类诊断标准第10次修订版〃(ICD-10,1993)中采用Alzheimer病性痴呆(dementiaofAlzheimer’sdisease)这一术语,通常简称为Alzheimer病(Alzheimer’sdisease,AD)。本病根据家族史可分为家族性Alzheimer病(familialAlzheimer’sdisease,FAD)和散发性Alzheimer病(sporadicAlzheimer’sdisease,SAD)。
Alzheimer病的病因迄今不明,一般认为AD是复杂的异质性疾病,多种因素可能参与致病,如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等。
1.神经递质AD患者海马和新皮质的乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少,Ach由ChAT合成,皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他认知功能障碍的原因之一。Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源,AD早期此区胆碱能神经元减少,是AD早期损害的主要部位,出现明显持续的Ach合成不足;ChAT减少也与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD患者脑内毒蕈碱M2受体和烟碱受体显著减少,M1受体数相对保留,但功能不全,与G蛋白第二信使系统结合减少;此外,也累及非胆碱能递质,如5-羟色胺(serotonin,5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)减少50%,生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)及5-HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少,但这些改变为原发或继发于神经元减少尚未确定。给予乙酰胆碱前体如胆碱或卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱,或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触后受体,并未见改善。
2.遗传素质和基因突变10%的AD患者有明确的家族史,尤其65岁前发病患者,故家族史是重要的危险因素,有人认为AD一级亲属80~90岁时约50%发病,风险为无家族史AD的2~4倍。早发性常染色体显性异常AD相对少见,目前全球仅有120个家族携带确定的致病基因,与FAD发病有关的基因包括21号、14号、1号和19号染色体。迄今发现,FAD是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。
(1)某些家族21号染色体上淀粉样蛋白前体(amyloidproteinprecursor,APP)基因突变,已发现早发性FAD有几种APP基因突变,发病年龄<65岁,极少见。
(2)有些家系与14号染色体上的跨膜蛋白早老素1(presenilin1,PS1)基因突变有关,FAD起病早,与30%~50%的早发性AD有关,是55岁前发病的FAD的主要原因,呈恶性病程。
(3)已发现一个德国家系FAD与位于1号染色体上的跨膜蛋白早老素2(presenilin2,PS2)基因突变有关,可能是Aβ1~42过量导致FAD。
(4)位于19号染色体上的载脂蛋白Eε-4(ApoE4)等位基因多态性存在于正常人群,ApoE4等位基因可显著增加晚发FAD或60岁以上散发性AD的风险(表1);ApoE有3个等位基因:ε2,ε3,ε4,可组成ε4/ε4、ε4/ε3、ε4/ε2、ε3/ε3、ε3/ε2和ε2/ε2等基因型,ε4增加AD的发病风险和使发病年龄提前,ε2减少AD的发病风险和延迟发病年龄,ApoEε4/ε4基因型80岁后发生AD的风险是非ε4基因型的3倍,常在60~70岁发病,以上为统计学结果,不表示必然关系,对这些结果的解释必须谨慎,只能看作敏感因素,ApoEε4不能简单地用于AD的诊断。
(5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-densitylipoproteinreceptorrelatedprotein)基因,也显著增加老年人AD的患病风险。
3.免疫调节异常免疫系统激活可能是AD病理变化的组成部分,如AD脑组织B淋巴细胞聚集,血清脑反应抗体(brain-reactiveantibodies)、抗NFT抗体、人脑S100蛋白抗体、β-AP抗体和髓鞘素碱性蛋白(MBP)抗体增高。AD的B细胞池扩大,可能反映神经元变性和神经组织损伤引起的免疫应答。外周血总淋巴细胞、T细胞和B细胞数多在正常范围,许多患者CD4/CD8细胞比值增加,提示免疫调节性T细胞缺损。AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加,IL-2的生成与病情严重性有关。AD患者外周血MBP和含脂质蛋白(PLP)反应性IFN-γ分泌性T细胞显著高于对照组,CSF中MBP反应性IFN-γ分泌性T细胞是外周血的180倍,但这种自身应答性T细胞反应的意义还不清楚。
4.环境因素流行病学研究提示,AD的发生亦受环境因素影响,文化程度低、吸烟、脑外伤和重金属接触史、母亲怀孕时年龄小和一级亲属患Down综合征等可增加患病风险;ApoE2等位基因、长期使用雌激素和非甾体类抗炎药可能对患病有保护作用。年龄是AD的重要危险因素,60岁后AD患病率每5年增长1倍,60~64岁患病率约1%,65~69岁增至约2%,70~74岁约4%,75~79岁约8%,80~84岁约为16%,85岁以上约35%~40%,发病率也有相似增加。AD患者女性较多,可能与女性寿命较长有关。头颅小含神经元及突触较少,可能是AD的危险因素。
1.患者起病隐袭,精神改变隐匿,早期不易被家人觉察,不清楚发病的确切日期,偶遇热性疾病、感染、手术、轻度头部外伤或服药患者,因出现异常精神错乱而引起注意,也有的患者可主诉头晕、难于表述的头痛、多变的躯体症状或自主神经症状等。
2.逐渐发生的记忆障碍(memoryimpairment)或遗忘是AD的重要特征或首发症状。
(1)近记忆障碍明显:患者不能记忆当天发生的日常琐事,记不得刚做过的事或讲过的话,忘记少用的名词、约会或贵重物件放于何处,易忘记不常用的名字,常重复发问,以前熟悉的名字易搞混,词汇减少。远事记忆可相对保留,早年不常用的词也会失去记忆。Albert等检查病人记忆重要政治事件日期和识别过去及当前重要人物的照片,发现记忆丧失在某种程度上包括整个生命期。
(2)Korsakoff遗忘状态:表现为近事遗忘,对1~2min前讲过的事情可完全不能记忆,易遗忘近期接触过的人名、地点和数字,为填补记忆空白,病人常无意地编造情节或远事近移,出现错构和虚构,学习和记忆新知识困难,需数周或数月重复,才能记住自己的床位和医生或护士的姓名。检查时重复一系列数字或词,即时记忆常可保持,短时和长时记忆不完整,但仍可进行某些长时间建立的模式。
3.认知障碍(cognitiveimpairment)是AD的特征性表现,随病情进展逐渐表现明显。
(1)语言功能障碍:特点是命名不能和听与理解障碍的流利性失语,口语由于找词困难而渐渐停顿,使语言或书写中断或表现为口语空洞、缺乏实质词、冗赘而喋喋不休;如果找不到所需的词汇,则采用迂回说法或留下未完成的句子,如同命名障碍;早期复述无困难,后期困难;早期保持语言理解力,渐渐显出不理解和不能执行较复杂的指令,口语量减少,出现错语症,交谈能力减退,阅读理解受损,朗读可相对保留,最后出现完全性失语。检查方法是让受检者在1min内说出尽可能多的蔬菜、车辆、工具和衣服名称,AD患者常少于50个。
(2)视空间功能受损:可早期出现,表现为严重定向力障碍,在熟悉的环境中迷路或不认家门,不会看街路地图,不能区别左、右或泊车;在房间里找不到自己的床,辨别不清上衣和裤子以及衣服的上下和内外,穿外套时手伸不进袖子,铺台布时不能把台布的角与桌子角对应;不能描述一地与另一地的方向关系,不能独自去以前常去的熟悉场所;后期连最简单的几何图形也不能描画,不会使用常用物品或工具如筷子、汤匙等,仍可保留肌力与运动协调。系由于顶-枕叶功能障碍导致躯体与周围环境空间关系障碍,以及一侧视路内的刺激忽略。
(3)失认及失用:可出现视失认和面容失认,不能认识亲人和熟人的面孔,也可出现自我认识受损,产生镜子征,患者对着镜子里自己的影子说话。可出现意向性失用,每天晨起仍可自行刷牙,但不能按指令做刷牙动作;以及观念性失用,不能正确地完成连续复杂的运用动作,如叼纸烟、划火柴和点烟等。
(4)计算力障碍:常弄错物品的价格、算错账或付错钱,不能平衡银行账户,最后连最简单的计算也不能完成。
4.精神障碍
(1)抑郁心境、情感淡漠、焦虑不安、兴奋、欣快和失控等,主动性减少,注意力涣散,白天自言自语或大声说话,害怕单独留在家中,少数病人出现不适当或频繁发笑。
(2)部分病人出现思维和行为障碍等,如幻觉、错觉、片段妄想、虚构、古怪行为、攻击倾向及个性改变等,如怀疑自己年老虚弱的配偶有外遇,怀疑子女偷自己的钱物或物品,把不值钱的东西当作财宝藏匿,认为家人作密探而产生敌意,不合情理地改变意愿,持续忧虑、紧张和激惹,拒绝老朋友来访,言行失控,冒失的风险投资或色情行为等。
(3)贪食行为,或常忽略进食,多数病人失眠或夜间谵妄。
5.检查可见早期患者仍保持通常仪表,遗忘、失语等症状较轻时患者活动、行为及社会交往无明显异常;严重时表现为不安、易激惹或少动,不注意衣着,不修边幅,个人卫生不佳;后期仍保留习惯性自主活动,但不能执行指令动作。通常无锥体束征和感觉障碍,步态正常,视力、视野相对完整。如病程中出现偏瘫或同向偏盲,应注意是否合并脑卒中、肿瘤或硬膜下血肿等,疾病晚期可见四肢僵直、锥体束征、小步态、平衡障碍及尿便失禁等,约5%的患者出现癫痫发作和帕金森综合征,伴帕金森综合征的患者往往不能站立和行走,整天卧床,生活完全依靠护理。
AD的临床分期:
第1期(病期1~3年):主要表现为学会新知识有障碍,远期回忆能力有损害。视空间技能损害表现为图形定向障碍,结构障碍。语言障碍表现为列述一类名词能力差,命名不能。人格障碍表现为情感淡漠。偶有易激惹或悲伤。运动系统正常。EEG和CT检查表现均正常。
第2期(病期2~10年):记忆力障碍表现为近及远记忆力明显损害。视空间技能损害表现为构图差。空间定向障碍。语言障碍表现为流利型失语。计算力障碍表现为失算。运用能力障碍表现为意想运动性失用。人格障碍表现为漠不关心,淡漠。运动系统表现为不安,EEG表现为背景脑电图为慢节律,CT表现为正常或脑室扩大和脑沟变宽。
第3期(病期8~12年):此期表现为智能严重衰退,运动功能障碍表现为四肢强直或屈曲姿势,括约肌功能损害表现为尿、便失禁。EEG表现为弥散性慢波,CT表现为脑室扩大和脑沟变宽。
随病情发展,患者常见合并有抑郁症、精神行为异常等。另外,应注意继发的肺部感染、尿路感染等。
1.酶联免疫吸附(ELISA)夹心法检测AD患者脑脊液tau蛋白、AB蛋白,生化检测CSF多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT等神经递质及代谢产物水平的变化。
2.PCR-RFLP技术检测APP、PS-1和PS-2基因突变有助于确诊早发家族性AD,ApoE4基因明显增加的携带者可能为散发性AD患者,但这些指标尚不能用作疾病的临床诊断。
3.测定ApoE表型ApoE多态性是Alzheimer病(AD)危险性的重要决定因子。Shimaro等(1989)首先描述AD与ε4的关系,他们运用IEF研究发现AD患者ε4频率比对照组高2倍。此后,Rose研究组等相继报道迟发性家族性AD(FAD)病人ε4频率增高,这些研究都描述、证实和讨论了ε4与AD的关系。Schachter等(1994)率先报道百岁老人普遍拎携带ε2等位基因。高龄老人携带ε2数量是年轻人的2倍。因此,ε2基因似乎不仅可保护人们免患AD,而且还与长寿有关。
根据详尽病史及临床症状、体征,结合神经心理量表、神经影像学检查及实验室资料,AD临床诊断的准确性可达85%~90%。目前临床广泛应用NINCDS-ADRDA诊断标准,由美国国立神经病语言障碍卒中研究所(NINCDS)和Alzheimer病及相关疾病协会(ADRDA)建立的NINCDS-ADRDA专题工作组(1984)推荐,内容如下。
1.很可能的Alzheimer病(probableAlzheimer’sdisease)①临床检查确认痴呆,神经心理测试MMSE及Blessed痴呆量表支持;②必须有2种或2种以上认知功能障碍;③进行性加重的记忆力及其他智能障碍;④无意识障碍,可伴精神和行为异常;⑤发病年龄40~90岁,多发于65岁后;⑥排除其他可导致进行性记忆和认知功能障碍的脑部疾病。
2.可能的Alzheimer病(possibleAlzheimer’sdisease)①特殊认知功能障碍进行性加重,如语言(失语)、运动技能(失用)和知觉(失认);②日常生活能力减退和行为异常;③类似疾病家族史,并有神经病理证据;④实验室检查:腰穿常规检查,EEG呈非特异性改变如慢活动增加,CT检查显示脑萎缩,必要时可复查。
3.排除导致痴呆的其他脑部疾病,Alzheimer病的临床特点①疾病进展过程中可有稳定期;②合并症状包括抑郁、失眠、尿失禁、妄想、错觉、幻觉、感情或行为失控、体重减轻等;③某些患者有神经系统体征,尤其疾病后期,如肌张力改变、肌阵挛或步态失调等;④疾病后期可能有抽搐发作;⑤CT检查脑为正常范围。
4.不支持可能的Alzheimer病的临床特征①突发卒中样起病;②局灶性神经系统体征如偏瘫、感觉缺失、视野缺损和共济失调,尤其疾病早期发生;③病程早期出现抽搐发作和步态障碍。
5.可考虑为Alzheimer病的临床症状①病人有痴呆综合征的表现,但缺乏足以引起痴呆的神经、精神或躯体疾病证据;②患者可伴躯体或脑部疾病,但不能导致痴呆;③患者表现为单一认知功能障碍,有进行性加重病程,缺乏明显的病因。
6.确诊的Alzheimer病(definiteAlzheimer’sdisease)①符合很可能的Alzheimer病的临床诊断标准;②尸检或脑活检组织病理改变符合Alzheimer病的特征表现。
由于AD的病因及发病机制未明,治疗尚无特效疗法,以对症治疗为主。包括药物治疗改善认知功能及记忆障碍;对症治疗改善精神症状;良好的护理延缓病情进展。药物和康复治疗以改进认知和记忆功能,保持患者的独立生活能力,提高生存质量为目的。
1.常规治疗
(1)与递质障碍有关的治疗:针对AD患者存在递质系统障碍,学者们开展了广泛性的治疗。尤其对胆碱能系统缺陷的治疗研究较多。为提高胆碱能活性的治疗分3类:
①增强乙酰胆碱合成和释放的突触前用药如胆碱和卵磷脂:许多研究显示在一定条件下,如在胆碱活性增加或对胆碱额外需求时,增加脑内局部胆碱和卵磷脂,能诱导乙酰胆碱合成增加。认为应用胆碱和卵磷脂的治疗是可行的。尤其治疗方便、安全,已广泛用于临床。但多年临床观察未发现对AD的症状有改善,结果令人失望。因为在正常情况下,胆碱的摄取是饱和的,增加细胞胆碱和卵磷脂,并不能增加乙酰胆碱的合成和释放。
②限制乙酰胆碱降解以提高其活性的药物如毒扁豆碱:毒扁豆碱是经典的胆碱酯酶抑制剂,应用后可增加突触间隙乙酰胆碱的浓度,提高中枢胆碱能活性,改善AD患者的症状。临床应用一般从每天6mg开始,逐渐加量。显效范围10~24mg/d,分4~6次口服。患者在记忆、学习、行为和实际操作上似有改善。但随治疗时间延长,疗效反而减弱,且有副作用,因而应用有限。对1组20例AD患者长期用毒扁豆碱治疗,采用双盲、交叉评定疗效。结果有些患者表现行为有改善;但用正规神经心理测验检查,结果表明无效应。
他克林(tacrine)(四氢氨基吖啶,THA)或是中枢神经系统的强抗乙酰胆碱酶药。又因结构上的原因还能提高乙酰胆碱释放及延长突触前胆碱能神经元活性,自Summers等报道他克林治疗17例AD,14例的认知缺陷明显改善后,引起学者们更多的研究。
Davis等总结8篇他克林治疗AD的报道。4篇肯定了他克林的疗效,AD患者的认知功能有改善;但另4篇观察结果认为他克林治AD的效果可疑或无效。结合其他作者的研究结果,Davis等认为他克林治疗AD时,用量要充足,每天160mg。但仅1/4的患者能耐受此剂量。判断是否有效则应观察30周。治疗从小剂量开始,40mg/d,用6周,第6周增至80mg/d,第13周起,120mg/d,第19周起160mg/d。副作用是恶心、呕吐、转氨酶升高、灶性肝细胞坏死。治疗前及治疗中,均应检测肝功能。
③突触后用药即胆碱能激动剂:氯贝胆碱(氨甲酰甲胆碱)为高选择性乙酰胆碱受体激动剂,可显著提高乙酰胆碱系统的活性。但它不通过血脑屏障,需在腹壁等处置药泵,或通过导管给予脑室内注射。治疗后患者的记忆、情绪、行为、学习和生活自理能力可显著改善。部分患者有恶心,少数有抑郁。
关于AD的神经递质障碍和有关的药物治疗已取得很大进展。但已知药物的治疗作用小,或疗效短。且AD有多种递质系统障碍,应注意有针对性地选择用药,或联合用药。AD是皮质神经元进行性变性。至病程晚期,神经元及突触已破坏,药物失去靶细胞则难以发挥作用。早期诊断及早期治疗,可能对病情的发展有缓解作用,对改善症状有效。
(2)改善脑循环和脑代谢:学者们也试图用改善脑代谢的药物来治疗AD。如
老年性痴呆是老年人中危害甚大的疾病之一。随着人的寿命不断提高亦日渐增长,对此病的预防对老年人来说是非常重要的。
一级预防:对AD的预防由于迄今为止病因未明,有些危险因素在病因中已提到过的,有些是可以预防和干预的。如预防病毒感染,减少铝中毒,加强文化修养,减少头外伤等。
二级预防:因AD确诊困难,故需加强早期诊断技术,早期进行治疗。一般认为AD是衰老过程的加速。Jobst等对确定的和可能性大的AD和无认知功能缺陷的老年人每年做1次头颅CT检查。由不知临床诊断者测量中部颞叶厚度。结果确定的和可能性大的AD患者颞叶萎缩明显快于无认知缺损的老年人。故对疑有此病和确定此病的老年人,定期做此方面的检查,并给予积极的治疗是非常必要的。
三级预防:虽然AD的患者的认知功能减退,但仍应尽量鼓励患者参与社会日常活动,包括脑力和体力活动。尤其是早期患者,尽可能多的活动可维持和保留其能力。如演奏乐器、跳舞、打牌、打字和绘画等,都有助于病人的生活更有乐趣,并有可能延缓疾病的进展,因为严重的痴呆患者也可对熟悉的社会生活和熟悉的音乐起反应。