绝经与阿尔茨海默病综合征
阿尔茨海默病(AlzheimersdiseaseAD)虽是一种病因未明的原发性退行性大脑疾病,但其发病机制与雌激素水平降低影响脑结构功能相关。阿尔茨海默病具有特征性神经病理和神经生化改变,它常常起病隐匿,在几年的时间内缓慢而稳固地发展,常于起病后6~12年死亡。早发性痴呆综合征于1907年,由Alzheimer首先报道1例50余岁妇女患痴呆症而命名为“Alzheimerdisease,AD”,即早老性痴呆症。另一类发病较迟的痴呆症,曾称为“老年性痴呆症”。近年来人们认识到此两种疾病的神经病理改变是相同的,因此可视为同一种疾病。
阿尔茨海默病病因主要有:①中枢神经系统的生化递质异常:胆碱乙酰化转移酶浓度及活性减低,导致乙酰胆碱在神经元突触前的合成下降,特别在海马区和颞叶皮质有选择性下降,和近记忆及瞬间记忆关系密切。严重时,多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等系统也受损害。②遗传因素:有轻度遗传倾向,患者直系亲属发生率为一般人群的4倍。③淀粉样蛋白在中枢神经系统沉着。④金属铝在脑内积蓄:可导致细胞和代谢障碍为基础的神经细胞蛋白合成受阻,但在病因学上的作用尚未肯定。⑤其他还有病毒学说、免疫紊乱学说及脑损伤学说等。
发病危险因素为遗传、高龄、脑供血不足、低教育、Down综合征、头部创伤、高血脂等。保护因素有维生素B6、B12、叶酸等。
约<10%有阳性家族史的患者有发生本症的遗传缺陷,如:早发病例与位于21染色体的淀粉样前身蛋白(APP)基因突变,位于14染色体早老基因1、1染色体早老基因2突变有关。迟发病例与位于19染色体的载脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因有关。多数患者可能为多病因的联合作用。有关的假说有:β淀粉样蛋白的神经毒作用;β淀粉样蛋白沉积引起炎细胞浸润,至少与疾病进程有关;ApoE促进β淀粉样蛋白的沉积,抑制神经元突起的生长。
本症的主要临床表现为认知障碍,根据起病早晚可分为两个亚型,65岁以前起病者称为早发型,起病早,症状迅速恶化;65岁以后起病者称为迟发型,起病晚,症状缓慢加重,以记忆障碍为主要表现。
痴呆表现为智力衰退和行为及人格的改变,是由于躯体或脑部病变、中毒或情绪障碍等引起的脑功能失调的一种表现,典型的症状是记忆力、抽象思维、定向力等的障碍,同时伴有社会活动能力的减退。
1.记忆障碍患者多为隐匿起病,早期易被患者及家人忽略,主要表现为逐渐发生的记忆障碍,当天发生的事不能记忆,刚刚做过的事或说过的话不记得,熟悉的人名记不起来,忘记约会,忘记贵重物品放何处,词汇减少。早期出现经常性遗忘主要表现近记忆力受损,随后远记忆力也受损,使日常生活受到影响。
2.认知障碍是AD病特征性的临床表现。认知功能是由感觉、知觉、思维、注意力、记忆活动所组成。智能是一种复杂的综合精神活动的功能,与上述四种认知功能密切相关。智能可表现为理解力、计算力、分析力、创造力等。认知功能还包括定向力、自知力等。认知障碍即为上述各方面功能的异常。
AD的认知障碍包括记忆丧失、失语、失认、定向计算判断障碍等;性格、行为、情绪也可有改变。掌握新知识、熟练运用及社交能力下降,并随时间的推移而逐渐加重。渐渐出现语言功能障碍,不能讲完整的语句,口语量减少,找词困难,命名障碍,出现错语症,交谈能力减退,阅读理解受损,但朗读可相对保留,最后完全失语;计算力障碍常表现算错账,付错钱,最后连最简单的计算也不能;严重时出现视空定向力障碍,穿外套时手伸不进袖子,铺台布不能把台布的角和桌角对齐,迷路或不认家门,不能画最简单的几何图形;不会使用最常用的物品如筷子、汤匙等,但仍可保留运动的肌力和协调。
3.伴随的思维、心境、行为等精神障碍往往是患者就医的原因,精神症状包括抑郁、情感淡漠或失控、焦躁不安、兴奋和欣快等,主动性减少,注意力涣散,白天自言自语或大声说话,恐惧害怕单独留在家里;部分患者出现片段妄想、幻觉状态和攻击倾向等,有的怀疑自己年老的配偶有外遇;妄想和古怪行为,如怀疑子女偷他的钱物,把不值钱的东西也当作财宝藏匿起来;可忽略进食或贪食;多数患者有失眠或夜间谵妄。
4.查体可发现患者表现坐立不安、易激动、少动、不修边幅、个人卫生不佳。一般视力、视野保持相对完整,无锥体束征和感觉障碍等;步态一般正常,后期可出现小步、平衡障碍等。5%患者可出现癫痫发作和帕金森综合征。
本病因痴呆致生活障碍,故易罹患各种慢性躯体疾病及继发性各系统感染或衰竭。
1.激素水平检测。
2.5-羟色胺的代谢产物的检测。
根据发病年龄,缓慢进行智能衰退和人格改变,结合实验室检查,可考虑本征。确诊需根据脑病理。临床诊断可有10%的误诊率,主要根据许多高级神经活动量表(如minimentalstatescore。MMSS;NationalInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStroke-ADandRelatedDis-ordersAssocietioncriteria,NINCDS-ADRDA)等的测试。
1.改善胆碱系统功能药物(胆碱酯酶抑制剂)美国FDA批准上市的有2种,第一代的他克林80mg/d,3个月能改善患者认知功能和增加烟碱受体结合率,>120mg/d可明显降低死亡率,但是存在明显的肝毒性和胃肠反应。1997年上市第2代E2020明显改善认知功能和精神状态,与他克林相比之优点:作用时间长,T1/2为70h,每天只需1次;药效强于他克林3倍;安全性高,不良反应小,未显示肝毒性。同类药还有利凡斯的明(ENA713),加兰他敏(加兰他明)等,其中利凡斯的明(ENA713)选择性作用于中枢胆碱酯酶,且对皮质和海马区作用更强,使其乙酰胆碱浓度升高,6mg/d对轻中度患者疗效显著。中药蛇足石杉中分离到的生物碱石杉碱甲是可逆强效胆碱酯酶抑制剂,作用强度为正开发的同类药之最,持续时间6h,比他克林、E2020强180和24倍,可提高动物的学习和记忆能力,外周胆碱副作用远小于他克林。新近研究表明石杉碱甲是一强效NMDA受体拮抗剂,能预防高浓度谷氨酸缺氧所致的神经凋亡,对老年大鼠有明显抗氧化作用,用于老年痴呆和单纯记忆障碍,有确切的治疗效果,0.2mg/次,2次/d,有58%的病人显著改善了所有被测记忆、认知和行为能力参数,未见严重不良反应,是一有前途的药物。
2.纠正钙稳态失调和抗氧化药物
(1)钙拮抗药:尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好效果,我国和德国几乎同时将其用于老年痴呆,结果表明在认知障碍、操作情感和社会行为等方面均有明显改善作用,但对正常人无明显作用。
(2)抗氧化药:维生素E可阻止质膜的不饱和脂肪酸过氧化;单胺氧化酶抑制剂司来吉兰,二者对延缓疾病发展有显著作用,改善认知状况;银杏提取物银杏黄酮苷(Egb761),120mg/d也有显著疗效;褪黑素具有清除活性氧和抗兴奋性神经毒作用,实验证明它可阻止Aβ蛋白诱导的细胞氧化性损伤和细胞内钙的增高以及阻止经培养成神经细胞瘤的死亡,随着年龄增长,体内褪黑素的含量降低,在病人尤为显著,因此该药及其类似物将对痴呆者有补偿治疗作用。
3.干扰Aβ形成和沉积的药物胆碱酯酶抑制剂可减少沉积,雌激素具有提高APP正常代谢分泌作用。此外,氯喹可降低APP的异常降解,且有抗炎作用,被认为是一有潜力的治疗药。基因突变可能是诱发蛋白产生的重要原因,APP基因位点突变致APP非正常渐裂,因此基因治疗应当是阻止Aβ蛋白产生的一个主要途径。
4.神经营养因子具有促进神经元生长分化、存活和修复损伤的作用,是突触可塑性的介导剂、修饰剂,它还是纠正钙稳态失调、增强中枢胆碱系统功能的药物,已成为当前治疗老年痴呆的重要武器。
5.抗凋亡剂
(1)左旋黄皮酰胺:抑制凋亡相关基因的表达,还可激活神经营养因子,增加乙酰胆碱合成。脂溶性高,可通过血-脑脊髓屏障,促智作用明显优于吡拉西坦(脑复康)50~100倍。
(2)人参皂甙Rgl也有较强的促智和抗衰老作用。
6.激素替代治疗(HRT)应用几十年来,证实对绝经后妇女骨质疏松、心血管疾病及泌尿生殖系统疾病有预防作用。多年来,很多人也致力于研究HRT对绝经相关的抑郁症及认知改变的治疗作用;由于妇女绝经后还将渡过三分之一的人生岁月,预防性的医学措施可能提高世界范围内数以百万计妇女绝经后的生活质量。
(1)雌激素:种类有天然甾体类雌激素制剂如雌二醇、
50岁以上的人即可出现一些慢性精神衰退性症状,如记忆力下降、反应迟钝、智力减退、抑郁,甚至痴呆。大体可分为两种形态:一是脑血管性痴呆,约占50%;二是阿兹海默型痴呆,约占25%;余为混合型。据报道,美国以阿兹海默型痴呆为多见,这种类型的痴呆与留念关系十分密切。日本人由传统饮食改用西洋饮食后,患阿兹海默型痴呆显著增多。由此可见,预防老年性痴呆,饮食调节是至关重要的。多数研究者认为,调理饮食可能是预防阿兹海默病(Alzheimer,AD)最有效的方法之一。饮食要全面、均衡、科学合理,配合合理。
1.要注意以大米、面粉、玉米、小米等为主食,保证脑细胞的重要热能来源,因为脑细胞只能以葡萄糖作为能量,故要求我们摄入足够的碳水化合物。有的人早晨起床晚,来不及吃早餐,或有不用早餐的不健康习惯。这样就使人一上午处于饥饿中,血糖低于正常供给水平,导致大脑的营养供应不足。若经常如此,势必有损大脑的健康和思维功能。
2.要注意脂肪,特别是必需脂肪酸的摄取。必需脂肪酸在大豆油、芝麻油、花生油等植物油中富含,为不饱和脂肪酸。大脑35%结构是蛋白质,60%左右是脂质,所以,食用脂肪的选择不可小视。记忆力的增强与衰退,必需脂肪酸起重大作用。此外,大豆油中富含卵磷脂。乙酰胆碱缺乏是老年性痴呆的主要原因。老年人记忆力减退,其原因与乙酰胆碱含量不足有一定关系。乙酰胆碱是神经系统信息传递时必需的化合物,卵磷脂是脑内转化为乙酰胆碱的原料,补充卵磷脂可使乙酰胆碱增加。如果长期补充卵磷脂可增加记忆、思维、分析能力,使人变得聪明,延缓功能衰退,预防或推迟老年性痴呆的发生。卵磷脂还能改善大脑供血。人到中老年,血清胆固醇和中性脂肪大量在血管壁沉积,使血流受阻,导致大脑供血不足,促使脑细胞大量死亡,容易引起早老性痴呆。卵磷脂能使血清胆固醇和中性脂肪颗粒乳化变小,并使其保持悬浮状态,从而使血管畅通,营养和氧气源源不断供给大脑。由于卵磷脂具有上述两大作用,所以医学家将其称之为老年性痴呆的克星。目前日本科学家拟从黄豆中提取卵磷脂,来开发治疗老年性痴呆的药物。含有卵磷脂丰富的食物有大豆及其制品、鱼脑、蛋黄、鱼子、猪肝、芝麻、山药、蘑菇、花生等。
还要指出脂肪是体内除卵巢外制造雌激素的重要场所。我们知道老年妇女是此病的高发人群(男∶女为1.5∶1~2∶1)。而最新研究成果表明,接受激素替代疗法的绝经后妇女的神经细胞密度较高,但细胞膜更替率较低,情况与年轻妇女相似。没有接受的正相反,由此显示,激素替代疗法或可舒缓受老年性痴呆病影响的大脑局部组织的退化情况。故老年妇女更不应素食,补充适当的脂肪以缓解卵巢衰退造成的雌激素低下。
3.大量摄入维生素B12和叶酸,有利于预防老年性痴呆。研究人员对数百名受试者进行血样分析显示,血液中维生素B12含量在正常范围的1/3下限者,患老年性痴呆的可能性增加3倍以上;而叶酸含量同样低者,患此病的可能性增加2倍。这是因为维生素B12缺乏,可使体内转钴胺素I结构和作用改变。导致免疫球蛋白生成衰竭,抗病能力减弱,严重引起神经细胞损害。此次研究还发现,维生素B12和叶酸缺乏的人,半胱氨酸(一种有潜在危害的氨基酸)浓度最高,其含量在正常范围的1/3上限者,患痴呆的可能性高35倍。因而,要特别注意从食物中补充足够的维生素B12和叶酸,这既方便、有效,又安全、经济。富含维生素B12的食物有贝壳类、鸡蛋、牛奶、动物肾脏以及各种发酵的豆制品(如豆腐乳);叶酸广泛存在于各种动、植物性食物,叶酸丰富的食物包括绿叶及黄叶蔬菜、酵母、动物肝肾。
4.要注意对大脑供给不可或缺的微量元素和常量元素。例如,碘是组成甲状腺素的重要成分,缺之,会因甲状腺功能低下而烦躁不安,兴趣弱,智力下降,碘存在于各种海产品中;锌是大脑蛋白质和核酸合成必需的物质,当人体缺锌48h即产生蛋白质合成障碍,干扰细胞分裂,造成智力下降。含锌高的食物有鱼、肉、蛋类及坚果等;钙,对大脑来讲,可抑制脑神经异常兴奋,使大脑进入正常工作与生活状态。反之,大脑在缺钙水平下,会造成情绪不稳定,使大脑疲劳。缺钙严重者,会使骨钙溶出增加,引起脑细胞及其末梢神经上钙沉着,破坏干扰脑功能,引起痴呆。含钙丰富的食品有奶类、豆类、芝麻酱、虾皮、鱼等。缺钙还会导致铝在脑细胞内沉着,铝在老年性痴呆患者某些脑区中的含量比正常人高出10~30倍。铝是一种强力交联剂,直接破坏神经细胞内遗传物质,引起细胞皱缩,可导致神经间连接断裂,造成记忆损伤。含硒较多的食品有羊肉、火鸡腿、