霍奇金病
霍奇金病(hodgkin’sdisease,HD)是恶性淋巴瘤的一大类型,1832年ThomasHodgkin报道了7例疾病的临床病史和尸解发现,这些病例后来以他的名字命名。1856年SamuelWilks描述了10例“与脾脏病变有关的淋巴结增大的特殊病例”其中包括4例霍奇金报告的病例;其后,他将以后陆续发现的15例病例命名为霍奇金病(Hodgkin’sdisease),报道于1865年。13年后,Craigie、Bennett和Virchow报道了第1例白血病。Dreschfield(1892)和Kundret(1893)将肿瘤细胞为淋巴系统的病例称为淋巴癌。CarlSternberg(1898)和DorothyReed(1902)最早定义霍奇金病,尽管英国、德国和法国的许多研究者早已能识别这一具有特征性的多核巨细胞。1926年,FOX研究了3例霍奇金起源的病例标本的微观特征,进一步明确了其中2例疾病的组织病理学诊断。Jackson和Parker最早致力于霍奇金病的组织病理学分型,将他们的发现与预后相联系。至1966年,Lukes、Butler和Hicks明确提出并建议分型应与临床表现和病因相关。他们的建议在Rye会议中进行了修改、简化,从那以后,Rye分型一直是一种标准的分型法。
在过去几十年中,随着新的免疫学和分子生物学资料的获得,对霍奇金病(Hodgkin’sDiSeaseHD)认识进一步深入,2种不同的淋巴瘤亚型被证实属于这个范畴,即经典型和结节性淋巴细胞为主型。大多数学者证实霍奇金病中肿瘤细胞(RS细胞)起自B淋巴细胞,因此部分学者提出应将霍奇金病修正其名,称为“霍奇金淋巴瘤”(Hodgkin’slymphoma,HL)。霍奇金淋巴瘤的定义为:霍奇金淋巴瘤是一种恶性淋巴瘤,它在非肿瘤细胞的背景下含有特征性RS细胞;并根据RS细胞的形态学和免疫表型及细胞背景的成分而区分亚型。1994年,国际淋巴瘤研究组由此提出了新的分型法,作为修订的欧美淋巴瘤分类法(REAL)的一部分;这些概念被归入了WHO2001年的淋巴细胞肿瘤的分型中。WHO分型中,HL包括经典型霍奇金淋巴瘤(classicalHodgkin’slymphoma)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NodularlymphocyticpredominanceHodgkin’slymphoma),经典型霍奇金淋巴瘤又包括:结节硬化型(Nodularsclerosis)、混合细胞型(mixedcellularity)、淋巴细胞削减型(lymphocyticdepiction)和富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-richclassicalHodgkin’slymphoma)4种。
霍奇金淋巴瘤独特的细胞组成和大多数其他的恶性肿瘤不同,它具有少量肿瘤细胞(Reed-Sternberg细胞和其变异型)及其典型的炎症背景。由于恶性细胞即RS细胞和他们的变异型细胞通常占所有细胞的1%不到,这对研究带来一定困难,因此他们的性质一直是一个谜。很多不同类型的细胞被假定为RS细胞的来源。Reed在他原始的文献中描述了RS细胞,并推测RS细胞来源于“增生的(窦状隙样)内皮细胞”。最近,应用显微解剖分离单个的恶性细胞,分子技术放大并分析他们的基因,细胞的特性日益明确。几乎所有经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤患者的恶性细胞都显示了单克隆B细胞起源。Stein、Hummel和Chen概括了实验室资料证实,RS细胞和淋巴细胞和(或)组织细胞均与生发中心B细胞有关系。在经典型霍奇金淋巴瘤,RS细胞可能由于重排的免疫球蛋白基因非翻译区发生体细胞突变,而不能合成免疫球蛋白。在结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,免疫球蛋白的基因编码区既完整并具有潜在的功能。
Peters于1950年制订了本病的临床分期方法,强调了解剖学对疾病的诊断性评估作用。1952年,Kinmouth介绍了淋巴造影术,便于检测盆腔和腹膜后淋巴结的病变。在Stanford大学通过对65例病人剖腹和脾脏切除,对脾门、主动脉旁和肠系膜淋巴结及肝脏活检发现许多患者的脾脏频繁受累。这些诊断性操作提高了对疾病播散情况的了解以及与预后的关系,有关内容被归入1965年的Rye会议制订的分期中,其进一步的修改是1971年AnnArbor霍奇金病分期。这一分期方法得到了广泛的应用。此后,1989年和1993年又有了Cotswa分期和AJCC临床分期,但均不及AnnArbor普及。
Pusey(1902)和Senn(1903)率先应用Roentgen在1896年发现的X线检查手段,报道了淋巴结病治疗后的消退。鉴于几乎所有的未治疗区域都存在潜在的复发风险,1932年Gilbert建议淋巴瘤累及区和未累及区都应进行全身性治疗。Peters(1950)最早证实放射治疗具有治愈性的疗效。超高压放射治疗的发展,(Kalplan,1962)使杀肿瘤的放射剂量(正常组织耐受范围内)完全到达淋巴区域。目前在早期HL中单一放疗的效果肯定,也可与化疗联合。
HL的化疗起源于战争时期芥气工作的副产品。随着对氮芥研究的进展,一系列抗代谢药物合成以及大量烷化剂和抗体从各种植物、真菌和微生物中提取出来。DeVita和他的同事们率先应用高效联合化疗:“MOPP”(氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)方案,通过实验性研究证实这些药物无交叉毒性。之后,米兰研究所提出的ABVD方案被广泛证明其疗效优于MOPP方案,从而取代MOPP方案,成为晚期HL的金标准治疗方案。联合化疗使进展期HL成为可治愈的疾病。
1.EBVHL是少数几种流行病学倾向于感染为病因的恶性肿瘤之一。早期认为HL发病可能与EBV感染有关,这是由于一些研究证明有单核细胞增多症病史的病人HL复发风险增高,以及HL病人EBV抗原的滴度增高。尽管长期以来对流行病学和血清学资料有所怀疑,但一直到1987年Weiss等应用Southernblot方法才证实霍奇金淋巴瘤中存在EBV基因组,证明EBV与较多经典HL有关。目前,应用高度敏感的原位杂交技术,18%~50%的霍奇金淋巴瘤为EBV(+)。此外,应用直接抗EBV探针检测显示,一些霍奇金淋巴瘤组织样本中很明显存在EBV附加体DNA,提示EBV感染发生于肿瘤细胞克隆性扩增之前。EBV(+)的恶性细胞表达病毒潜在膜蛋白(LMP1),此蛋白可防止B细胞凋亡(通过诱导Bcl-2可介导此效应发生),这一证据进一步证明EBV对霍奇金淋巴瘤发病起着积极的作用。转基因动物模型实验证明,病毒潜在膜蛋白具有致癌作用。再有,LMP1可上调很多细胞基因,包括CD23、CD39、CD40和MHCⅡ类分子及细胞黏附分子如LFA-1、LFA-3和ICAM-1。EBV基因组的检测与混合细胞型霍奇金淋巴瘤有关。有研究发现,在混合细胞型中EB病毒阳性病例的比例(58%)比结节硬化型(18%,P<0.001)显著增高。有关EB病毒感染的病因学说由于RS细胞中分离出EB病毒基因组而进一步得到证实。最近,有报道认为CD99下调是霍奇金-RS细胞产生的基本要求。而EBV潜在膜蛋白(LMP-1)的高表达可导致CD99下调,前者在EBV相关性霍奇金淋巴瘤的霍奇金-RS细胞中是高表达的。表明EBVLMP-1蛋白在CD99转录调节下调中起着重要作用,导致霍奇金-RS细胞的发生。但EB病毒不能解释所有的病例,尤其是发达国家中最常见的类型——结节硬化型。在美国和欧洲,大部分HL与EBV无关,尤其是青年人,只有20%是EBVHRS+。Deleclue等分析了一例复发HL病例,原发肿瘤为EBVHRS+,但复发标本为EBVHRS-,推测在疾病进展过程中病毒丢失,但无正式证据证明原发肿瘤和复发肿瘤克隆是一致的。而且,此病人发病时仅5岁,因此不能代表典型青年人群体。很清楚有些HL病例是EBV血清学阴性的,因此EBV并不是所有病例的病因。
2.其他感染因素在非EBV相关性病例中较为可能的病因是其他感染因素。疱疹病毒在自然界中分布广泛,可能与HL的发病有关。最近,有研究显示人类疱疹病毒-6(humanherpesvinus-6,HHV-6)基因组整合至宿主淋巴细胞的DNA中。而且HL病人HHV-6抗体滴度增高,与老年人相比,抗体滴度在青年人中更高,在EBVHRS-病例中比EBVHRS+病例高。HHV-8是人类疱疹病毒家族中最新发现的病毒,虽然EBV和HHV-8之间基本无同源序列,但有一些功能特征相同,EBV能上调许多细胞基因,而这些基因与HHV-8基因组有同源性。但目前尚无证据表明HHV-8与HL发病有关。
多瘤病毒JC一直被认为与急性淋巴母细胞白血病的发病有关,而此病与青年型HL在流行病学上有许多共同特征。曾有人在HL中检测SV40或亲淋巴乳多空病毒,未得到阳性结果。应用PCR技术46例HL中检测JC和BK,未发现病毒基因组。其他研究也不支持腺病毒5和12,人类T细胞淋巴瘤病毒Ⅰ、Ⅱ或人反转录病毒5。
HD为主要侵犯淋巴系统的恶性疾病,由于病变侵犯部位的不同,其临床表现亦各异。
1.初发症状与肿瘤首侵部位表1所示具有单一初发症状的504例患者中(同时有2或3个首发症状未统计在内),以表浅淋巴结肿大为首发症状者占绝大部分(75%),其中颈淋巴结肿大占多数;腹部症状表现为腹痛、腹部肿块;胸部症状有胸闷、胸痛、咳嗽、气短和胸部肿物;头颈部症状有咽痛、扁桃体肿大和鼻塞等;周身症状主要表现为发热。肿瘤的首侵部位见表2,绝大多数为表浅淋巴结,腹腔淋巴结包括肠系膜和腹膜后淋巴结,还有纵隔淋巴结。HD首发结外受侵较少,主要为小肠、胃和咽淋巴环。
2.周身症状包括发热、盗汗和体重减轻,其次是皮肤瘙痒和乏力。就诊时伴有周身症状者较多(55%),出现周身症状是预后不佳的表现。HD的发热较常见,并有一定特点。约有1/6的HD患者可出现这种周期性发热。其发热特点是在数天逐渐上升,体温在38~40℃,持续数天。然后逐渐下降至正常。经过10天~6周或更长的时间间歇期,体温又开始上升,如此周而复始,反复出现,并逐渐缩短间歇期。
皮肤瘙痒亦是HD较为常见的一种症状,由局部可逐渐发展至全身,开始轻度皮痒,可使表皮脱落,皮肤增厚,严重瘙痒,可抓破皮肤,引起感染和皮肤色素沉着。另一特殊症状为饮酒痛,即饮酒后引起肿瘤部位疼痛,表现在酒后数分钟至几小时内发生。
3.淋巴结肿大是HD最常见的临床表现,其中表浅淋巴结肿大最为常见,在首侵肿瘤部位中占86%,如加上腹腔和胸腔淋巴结肿大,则占首侵部位的92%,(表2)。此结果与国外资料相似,HD侵犯淋巴结占9l%,结外受侵占9%。表浅淋巴结肿大较易发现和诊断,但初期亦易误诊为淋巴结炎或淋巴结结核。主要以颈部淋巴结肿大最多,其次为腋下和腹股沟淋巴结,其他还有颌下、耳前、耳后、颏下、枕部、滑车上和腘窝等淋巴结肿大则较少。
纵隔淋巴结肿大,包括肺门淋巴结肿大。在首侵肿瘤中仅占2%(表2),但在就诊时侵犯纵隔较多见。常为两侧,多个淋巴结肿大,可以压迫上腔静脉,引起上腔静脉压迫综合征,也可压迫食管和气管,引起吞咽受阻和呼吸困难。引起喉返神经麻痹者少见,但肺癌纵隔淋巴结转移引起声带麻痹则较常见,此点可作鉴别诊断时参考。
腹腔淋巴结肿大,包括肠系膜、腹膜后和盆腔淋巴结肿大。肿瘤增大时可挤压胃肠道引起肠梗阻,压迫输尿管可引起肾盂积水,甚至产生尿毒症。
4.咽淋巴环包括扁桃体、鼻咽部和舌根部,在HD首侵部位中占3%(表2),肿物增大时,可影响进食和呼吸或出现鼻塞,触之肿物有一定硬度,并常伴有颈部淋巴结肿大。抗炎治疗无效时,应尽早作肿物活检,以确定诊断。
5.脾脏肿大脾大较常见,尸检时发生率更高。Rosenberg(1972)报道53例Ⅲ期患者,43例(8l%)有脾脏受侵,但原发于脾的HD则少见。临床表现为巨大脾脏,质地较硬,可有结节,此时较易诊断。在临床触诊脾脏肿大时,则不能轻易诊为脾首侵。而检查脾脏不大,也不能完全排除脾首侵。
6.肝脏肿大临床检查肝受侵者较脾少见,因肝受侵病变常为弥漫性的,肝CT检查常不易诊断,有时可显示有占位病变,经肝穿刺活检或剖腹探可确诊,但在尸检中的发生率并不少见。临床表现为肝脏弥漫性肿大,质地中等硬度,少数可扪及结节,肝功检查多正常。
7.胃肠道病变在ML的结外病变中,以小肠和胃较常见,其他还有食管、结肠、直肠,还可侵犯胰腺,但均罕见。原发于胃肠道的HD较NHL少见。
8.胸腔内病变除纵隔、肺门淋巴结肿大外,还可侵犯胸膜和心包膜,产生胸腔积液和心包积液。肺受侵可出现大片浸润或肺内结节病变,由于支气管黏膜病变也可阻塞支气管,引起肺不张。心脏受侵甚罕见。
9.神经系统病变多发生在晚期,主要为脑内病变和脊髓侵犯和脊髓受压表现。HD中较少见。
10.泌尿生殖系统病变HD较NHL少见,HD的肾脏侵犯占13%。肾脏受侵多为双侧浸润性病变,或多发性小结节,也可为孤立性较大肿块,肾广泛浸润可引起尿毒症。但临床甚少见。原发于膀胱病变也很少见。生殖系统亦可发生于睾丸。
11.骨病变骨病变骨侵犯常在尸检时发现,发生率可达45%~60%。Shanks等(1971)收集1525例生存患者中,骨侵犯占13.9%。骨侵犯的临床表现,首先为固定部位的局部疼痛和压痛,有报道骨侵犯108例中,72例为多发,36例为单发,其中8例由淋巴结直接侵犯。主要侵犯的部位为胸椎、腰椎、肋骨,其次为骨盆、股骨和颈椎等。产生骨膜反应的较多,尤其是长骨。骨病变的性质可为溶骨性(75.4%)、硬化性(13.6%)或两者兼有(5.2%)。
12.皮肤病变局部或全身皮肤瘙痒是HD的常见症状,一般在瘙痒处皮肤并无明显病变,有人认为是疾病活动的指征。皮肤和皮下的继发病变常发生于疾病晚期。非特异性皮肤表现,以带状疱疹较常见,这可能与HD患者免疫功能低下,易受病毒感染有关。原发性皮肤的ML为蕈样肉芽肿(mycosisfungoides)。
13.骨髓侵犯多见于NHL,而HD甚少见。报道HD合并急性白血病有34例,包括急性粒单核细胞型、原粒细胞型、单核细胞型、干细胞型和里-施细胞型白血病。大多数患者的骨髓穿刺涂片检查结果均在正常范围,少数出现粒细胞系明显增生,粒/红比值高,反映中性粒细胞产生增多和(或)红细胞系产生减少,里-施细胞只发现于个别病例。
14.其他病变可侵犯胸腺、乳腺和甲状腺等,均甚少见。
分期标准:DorothyReed(1902)将霍奇金病(HD)分为两期。无全身性症状为Ⅰ期,出现进行性衰弱、恶病质、发热、贫血等为Ⅱ期。Peters(1950)根据淋巴结区受侵的范围将HD分为3期,所有结外侵犯均属于Ⅲ期,每期又根据全身症状的有、无,分为“B”、“A”。1965年的Rye会议将HD分为4期,所有结外侵犯均属于Ⅳ期。表3是HD的AnnArbor会议(1971)的分期系统,至今仍沿用未变。
最常见的并发症主要见于感染、发热,见于中枢神经系统感染、如新型隐球菌感染;也可发生血源性化脓性脑膜炎或脑肿瘤。胸闷、胸痛、咳嗽气短、吞咽受阻、呼吸困难、腹痛、肠梗阻、肾盂积水、尿毒症、黄疸、腹水、肝硬化、贫血、神经系统病变、脊髓压迫症状、脑出血等。这些既是HD的临床表现,亦是它的并发症。
1.病理活检是确诊HL及病理类型的主要依据。HL最常采用的是淋巴结活检,当累及其他组织如皮肤等也可做活检和印片,以助确诊。肝、脾穿刺涂片及病理检查如有适应证,也可予以适当考虑。其他结外侵犯的也尽可能取活检证实,如纵隔淋巴结肿大,特别是无浅表淋巴结肿大的病人,也要在全面检查后行CT下穿刺活检。
2.外周血约10%的病人有小细胞低色素性贫血,大多数由胃肠道少量失血引起。晚期常有严重贫血,白细胞数一般在正常范围,也可出现白细胞总数和中性粒细胞增多。晚期病人常常有白细胞和淋巴细胞的减少,嗜酸性细胞的增加,尤其是伴有皮肤特异性损害时,血小板早期多为正常,疾病晚期或伴有脾亢或放疗、化疗后减少,也可因伴发ITP而减少,甚至发生出血倾向。血液中RS细胞极罕见。并发白血病时,可有白血病的血象特点。
3.骨髓象早期正常,约有3%,病例骨髓涂片可找到RS细胞,对诊断有特殊价值,但呈RS细胞白血病者极为罕见,骨髓活检发现RS细胞及其单核细胞变异型阳性率高于涂片,可达9%~22%。HL骨髓受侵常伴广泛纤维化。LD或MC易合并骨髓受侵,而NS和NLP很少见。并发ANLL时可显示白血病骨髓象的特点。
4.血沉血沉在活动期增快,缓解期正常,为测定缓解期和活动期较为简便的方法。
5.血清β2-微球蛋白Hagberg等对189例未经治疗肾功能正常的恶性淋巴瘤患者检测血清β2-MG,Ⅰ、Ⅱ期HL患者有11%升高,Ⅲ、Ⅳ期有83%升高。
6.可溶性白介素-2受体(SIL-2R)HL患者的HL细胞和RS细胞大多数表达IL-2R,IL-2R水平与疾病的严重程度有关,具有较明显的临床症状或复发的病人SIL-2R常升高。
7.血清铁蛋白(SF)测定活动期患者SF增高,缓解期病人SF下降,复发时又增高,提示对HL病人进行SF测定有助于了解肿瘤扩散范围,有助于了解疾病的活动情况。
8.外周血铁蛋白测定铁蛋白的测定对病情评估和预后判断有一定意义。
9.血清生化检查如中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)、血清碱性磷酸酶(AKP)及血清乳酸脱氢酶(LDH)随病情进展而增高;血浆蛋白电泳测定约半数晚期病例显示γ球蛋白含量减少。血清α2-球蛋白升高。早期有40%病人IgG、IgA稍升高,而IgM降低。CRP、C3及Fg也可升高,上述检查虽不能肯定诊断,但对病情及预后的判定可能有所帮助。
1.确诊主要依赖病变淋巴结或肿块的病理活检检查值得注意的是,淋巴结或结外淋巴组织的组织学诊断也常有困难,有些有经验的病理学家认为,误诊率可达25%。因此,对疑难病例,有时也要参考临床表现及发展的经过,此时应由临床医师与病理学家共同进行讨论,可能有助于提高确诊率。表6。
2.分期对分期方法的完整了解,对于指导完成有效而全面的有关诊断方面的检查工作至关重要。作为分期所进行的各种实验室检验,必须因人而异地选用,而不是不加考虑地完成。目前在早期HL常规分期中建议应用的方法概括于下表7中,除了诊断性研究外,还应当测定全血细胞计数、血清生化和红细胞沉降率(ESR)。欧洲和加拿大研究中已将ESR作为早期HL的重要预后指标。值得注意的是,骨髓活检检出率很低所以在具有正常血细胞计数的无症状早期病人在一般不行骨髓活检。
在霍奇金病的每一期中,存在一组根据其病变部位、瘤块大小和症状的轻重而具有预后较好或更差的患者。目前常用的霍奇金淋巴瘤分期方法是1971年在AnnArbor会议上通过的标准(表8)。AnnArbor分类法中规定的这些与预后有关的因素,以及分期中的亚类所具有的重要性,已越来越多地被人们所认识,因为治疗的方法现在是根据每位患者的临床情况而有针对性地选用。在有关E类病损和ⅢA期的患者的预后和治疗意义上存在不同意见。例如,病理分期属ⅢA可被进一步分为:①预后良好的腹部病变只限于上腹部淋巴结和(或)脾脏的Ⅲ1组;②预后略差者;其病变已延及下腹部中包括腹主动脉旁、髂窝,或腹股沟等处淋巴结的Ⅲ2组。
非常局限的结外淋巴样细胞恶变,或延及邻近组织,但仍在主要淋巴聚集地附近,用E表示。Ⅳ期病变指结外器官弥漫受侵,如肝脏。如果有一个或多个淋巴系统以外的器官受侵的病理证据,则用以器官的代表字母并注明(+)表示。S代表脾脏,骨髓(M)、肺实质(L)、胸膜(P)、肝脏(H)、骨髓(O)、皮肤(D)等,分别以相应字母注明。
1989年Cotswald淋巴细胞消减型会议将AnnArbor分期予以补充、修改,此分期更明确地指出在任何一期中肿瘤负荷与预后的影响。如果治疗后有残余,又不能区分是良性还是恶性,则用Cru标记。此分期主要用于HD,非霍奇金淋巴瘤也可参考应用。1991年建议使用的Cotswald分期系统(表9),与AnnArbor相同,也分为4期。然而,Cotswald分期作了许多修改,如Ⅲ期中的解剖分期。Cotswald分期中Ⅰ期和Ⅱ期与AnnArbor相同,Ⅲ期病变累及横膈两侧淋巴结,根据解剖部位进一步分亚组。病变处于Ⅲ期局限于上腹部,包括脾脏、脾门淋巴结、腹腔淋巴结、肝门淋巴结。则定为Ⅲ1期。病变处于Ⅲ期,腹腔淋巴结累及包括腹主动脉旁、髂部或腹股沟淋巴结为Ⅲ2期。内脏受累为Ⅳ期病变,如肺、肝或骨髓侵犯等,而非病变淋巴结的直接蔓延。来自于病变淋巴结的直接蔓延,如纵隔肿块直接扩散蔓延至肺定为ⅡE期。A或B症状定义同AnnArbor分期。
大肿块为纵隔肿块大于胸腔直径1/3以上,或任何淋巴结肿块最大直径>10cm以上,以X表示。CS和PS分别指临床分期和病理分期。美国癌症联合会1993年对HL进行了临床分期(表10)。
分期的各项检查及意义:
(1)常规检查项目:
①病史与体检:活体组织标本的检查与复审。
②实验室检查:血细胞计数,血沉,尿素氮,尿酸,电解质,肝功能测定;骨髓液抽吸与活检;血清乳酸脱氢酶(LDH)及β2-微球蛋白水平;脑脊液检查常规及涂片找恶性细胞;人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒血清学检查;如果有胸腔积液、腹腔积液、心包腔积液则予穿刺抽液查常规并涂片查肿瘤细胞;分子生物学检测,如PCR扩增、流式细胞仪检测,以断定病变是单克隆还是多克隆,以及分析DNA的质与量。
③腹部和盆腔B超声检查:B超声检查的优点与不足与CT扫描类似,但其特殊优点是没有放射线的危害,可经常、反复使用。另外,对腔内积液者,可以用B超定位,尤其包裹性积液,定位后能为临床医师指示最佳穿刺部位。
④放射学检查:胸部摄影,胸正侧位片仍为一种最基本和常用的检查方法。可发现较明显的纵隔、肺门淋巴结肿大和肺部及胸膜病变。侧位片对于发现隆突下和内乳淋巴结较有帮助,当纵隔淋巴结病变较大时,侧位片亦可对其在前、中纵隔的分布有一估计,并观察气管是否有受压移位;静脉尿道造影;CT扫描为淋巴瘤分期的首选影像方法,包括颈部、胸部、腹部与盆腔的CT扫描;磁共振检查,磁共振成像(MRI)的诊断价值与CT类似,其比CT扫描的优点是只需接受放射线,对骨骼及颅脑的影像较CT扫描清晰,而对内脏器官的效果则不如CT,当患者对碘造影剂过敏时,MRI不仅容易鉴别淋巴结与血管,还能同时检出肝、脾、肾、胰腺等实质器官的受侵,而且在骨髓异常信号区活检以提高阳性率等方面有应用前景。
⑤必要时检查项目:剖腹探查,淋巴结与肝脏活检,脾脏切除;骨骼放射摄影,放射性核素骨显像;正电子发射断层扫描(C-PET),可全身立体成像,不易遗漏病灶。
(2)淋巴检查:淋巴造影可以显示淋巴结的内部结构。有利于发现未增大的病变淋巴结,并能鉴别肿瘤或良性病变所致淋巴结肿大。但显示范围局限,有些淋巴结不能显影,不能显示内脏。胸腹部CT扫描显示病变范围全面,能显示淋巴造影不能显示的淋巴结组与内脏。但不能观察内部结构,只能以大小或密度辨别正常或异常。
(3)剖腹探查在分期中的价值:能了解较小病灶与病变性质;增加对病程发展与扩展方式的了解;脾切除便于以后的放疗,减少左侧放疗并发症。但手术本身有一定的并发症,甚至导致死亡。脾切除影响机体的免疫功能。对Ⅵ期患者的必要性不大。但近10多年来,由于诊断技术的进展,可以用CT、MRI、B超声等检查了解深部脏器及淋巴结情况,剖腹探查分期已显得不那么重要了。剖腹探查分期同时切脾,对病人有一定损害,手术死亡率约为0.1%,也有报道更高的死亡率。此外有一些合并症,如感染、膈下脓肿、肺栓塞、胃肠道出血、溃疡、肺炎等,所以剖腹探查手术应持慎重态度。
(4)肝脏活检:HD肝侵犯通常见于以下患者:淋巴造影时部位较高的主动脉旁淋巴结阳性,
1.治疗常规HD一般按临床分期采用化疗和放射治疗。
(1)ⅠA和ⅡA期首选放射治疗(次全淋巴结照射或区域照射)。
(2)ⅠB、ⅡB和ⅢA期首选全淋巴结照射。
(3)ⅢB期和LD亚型首选化疗,以后可酌情进行放射治疗。
(4)纵隔大肿块(横径>1/3胸腔横径)应先作化疗2周期,肿物缩小后再放疗。
(5)Ⅳ期病人以化疗为主,目前为多数学者接受的治疗方案(图1)。
①剂量:每4~6周40~44Gy。
②照射野:次全淋巴结(STLI)照射膈上病变采用斗篷野和全肋形野照射,膈下病变采用倒丫野和斗篷野。全淋巴结(TLI)照射即斗篷野加倒丫野。
③儿童患者由于处于发育期:为了防止放射引起的发育障碍,放疗剂量应适当降低,照射野也适当限制,如改为局部扩大野。
根据不同年龄剂量调整如下:<5岁20Gy,5~10岁25Gy,11~15岁30Gy。早期HD通过照射可取得良好根治性效果。美国Stanford大学的结果如表12。近年来对于早期霍奇金病由于治愈率高和减少第2原发癌的发生,治疗趋向保守。适当病例可以进行区域性照射加化疗,远期结果和全淋巴结照射相同。
2.化学治疗随着新药的增多,特别是近20年来联合化疗的发展和经验的积累,HD的化疗效果已有明显提高。常用化疗方案如表13。
约75%~80%的HD病人通过MOPP治疗可达完全缓解,约60%~65%的病人可得治愈。ABVD作为与MOPP不交叉耐药的补充治疗,可在一定程度上提高MOPP的疗效(表14,15)。
经多年的临床研究,ABVD方案对男性生殖细胞的抑制较MOPP轻,为暂时性;第2原发尤其是急性白血病很少。进一步研究,意大利学者比较了半程MOPP加半程ABVD即MA/MA比全程MOPP加全程ABVD,即MM/AA的结果,完全缓解率均为90%,5年无病生存率前者为78%,后者为72%,也无显著区别。
MOPP-ABV方案取消了达卡巴嗪(氮烯咪胺),多柔比星(阿霉素)剂量加到35mg/m2,给药方法也有一定改善,通过170例7年随访说明:①完全缓解率84%,②7年生存率80%,③7年无病生存率65%,与MOPP-ABVD无明显区别,但病人耐受性较好。欧洲新设计的CHLVPP/EVA方案:苯丁酸氮芥(瘤可宁)6mg/m2口服,丙卡巴肼(甲基苄肼)90mg/m2口服,泼尼松龙50mg口服,第1~7天;VP-1675~100mg/m2,口服,第1~5天;长春新碱1.4mg/m2静脉注射,第1天;长春碱6mg/m2和多柔比星(阿霉素)50mg/m2静脉注射,第8天。通过701例5年随访说明:5年生存率92%,5年无病生存率85%,但病人发生急性粒细胞白血病和MDS的相对较少。
由于霍奇金病的病因尚不十分明确,所以预防的方法不外:①尽可能减少感染,避免接触放射线和其他有害物质,尤其是对免疫功能有抑制作用的药物;②适当锻炼,增强体质,提高自身的抗病能力。