宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasias，CIN)是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前期病变的统称。包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌，反映了宫颈癌发生中连续发展的过程，即由宫颈不典型增生(轻→中→重)→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的一系列病理变化。目前CIN已被国内外病理学者和妇科肿瘤学者所接受。 1.宫颈不典型增生(dysplasia)是指宫颈上皮细胞部分或绝大部分被不同程度的异型细胞所替代。已被公认为宫颈癌癌前病变的宫颈不典型增生，可发生于宫颈外口附近的移行区或宫颈管内膜。曾有不同的名称，如间变(anaplasia)、核异常(dyskargosia)、不典型基底细胞增生过长(atypicalbasalcellhyperplasia)、不典型化生(atypicalmetaplasia)及结构不良、不典型增生等。1966年Govan等采用不典型增生的名称，1975年WHO规定统一名称为宫颈不典型增生，1978年全国第1次宫颈癌协作组会议上决定采用此名称。1988年Bathasda会议统称CIN。 2.宫颈湿疣是指人乳头瘤病毒感染(HPVⅠ)所致的宫颈病变，Meisels等首先研究了宫颈湿疣样病变的问题，Coppleson曾认为与HPVⅠ有关的亚临床湿疣(SPI)具有潜在恶变的能力，应视为与CIN相关的最早期病变。 3.宫颈原位癌(carcinomainsitu)是指不典型增生的异型细胞扩展到鳞状上皮的全层。Broder(1932)首先提出了“宫颈原位癌”的概念，亦曾用很多名称如隐蔽性癌(incipientcancer)、浸润前癌(preclinicalcancer)、非浸润癌(noninvasivecencer)、上皮内癌(intraepithelialcancer)、临床前癌(preclinicalcancer)及“Bowen”病等。1961年国际妇产科联盟(FIGO)将原位癌列为宫颈癌分期中的O期。 4.宫颈腺上皮内瘤变(cervicalintraepithelialglanduIarneoplasia，CIGN)过去研究甚少，定义尚不明确，近年由于宫颈腺癌的发病增加，引起了人们的重视。Gloor和Hurlimann(1986)建议采用宫颈腺上皮内瘤变这一名称，与鳞状上皮内瘤变相仿，亦包括腺性不典型增生和原位腺癌。有学者描述腺性不典型增生是介于正常宫颈管腺上皮和腺原位癌之间的腺上皮病变，认为原位腺癌是浸润性腺癌的癌前病变。

1.人类乳头状瘤病毒感染近年来随着人类乳头状瘤病毒(HPV)感染与下生殖道关系研究的不断深入，发现HPV感染与子宫颈癌前病变的发生有着一定的关联。HPV感染作为一种特殊类型的性传播疾病是子宫颈上皮内瘤样病变发生的病因。分子生物学及流行病学研究表明人类乳头状瘤病毒有致癌性。HPV根据其致癌性不同可分为不同类型：HPV16，18，45，56为高危型，HPV31，33，35等11种为中危型，HPV6，11，26等8种为低危型。CINⅠ及亚临床HPV感染常为HPV6，11型，CINⅢ80%为HPV16型感染。 子宫颈重度不典型增生其细胞内染色体常伴有HPV基因的整合，从而启动E1、E2基因，导致病毒基因在宫颈上皮内的表达，其后E6、E7基因编码合成多功能蛋白从而干扰细胞生长，在16、18型高危的HPV感染者起着重要的细胞癌变作用。高危型HPVE6蛋白可与肿瘤抑制基因p53结合，导致p53降解，E7基因产物是一种核磷酸蛋白与肿瘤抑制基因retinoblastoma基因(PRb)产物结合导致其功能灭活，从而影响其抑制细胞生长的作用。 2.其他因素 (1)吸烟：吸烟与宫颈上皮内瘤样病变的发生有一定关系，其降解物尼古丁与致肺癌类似的宫颈刺激性，在宫颈上皮内瘤样病变的发生中起重要作用。 (2)微生物感染：淋球菌、单纯疱疹病毒(HSV)、滴虫感染可增加对HPV的易感性，从而与宫颈上皮内瘤样病变的发生有关。 (3)内源性与外源性免疫缺陷：免疫缺陷病毒的感染可致CIN的发生增加，如Hodgkin病、白血病、胶原性血管病与HPV感染性疾病发生有关。

CIN一般无明显症状和体征，部分有白带增多、白带带血、接触性出血及宫颈肥大、充血、糜烂、息肉等慢性宫颈炎的表现，正常宫颈也占相当比例(10%～50%)，故单凭肉眼观察无法诊断CIN，见表2。多数文献报道约半数原位癌患者无临床症状。舒仪经(1995)统计172例原位癌，仅5.2%有接触性出血，12.2%有少量的不规则出血，其余无症状。李楠等(2001)统计150例CIN中，白带增多和接触性出血者分别占26.0%和20.7%，无症状者占38.0%。

不典型增生原位癌常与浸润癌并存。

1.细胞学检查自1941年Papanicloaou和Traut创立用阴道脱落细胞学诊断方法以来，长期的临床实践证明此法具有简便易行、经济有效及多次重复的特点，已成为妇科常规检查的重要内容及宫颈癌普查中首选的初筛工具。从临床角度来看以下几点值得重视： (1)诊断的正确率：细胞学阳性确诊率虽达95.4%，但不同作者报道的准确率差异很大(67%～92.6%)，且有一定的假阴性和假阳性。检出CIN的假阴性为10%～35%，甚至高达50%(Coppleson，1992)。细胞学诊断的准确性主要取决于以下因素： ①取材部位：是影响涂片质量的关键，常规在宫颈外口的鳞柱交界处取材，但因有一定比例的宫颈癌起源于颈管，特别是腺癌及绝经前、后妇女或宫颈局部治疗后鳞柱交界上移，故应重视宫颈管部位的取材。目前主张双份涂片法(即同时取宫颈和颈管涂片)及重复涂片，有助于提高涂片质量和阳性率。有学者报告随机采用宫颈“双取器”及小脚板取材，二者比较结果显示异常细胞检出率有显著差异，分别为85.7%和42.8%。“双取器”具有使用方便、一次完成双份涂片的优点，但在宫颈萎缩时颈管取材困难。上海有采用小戟式刮板的，认为适用于老年患者。有研究发现，常规涂片有80%以上的细胞随取材器被丢弃，可见细胞学的取材工具还需改进。 ②加强质量控制，提高制片、染色技术及诊断水平：涂片质量差影响诊断的正确性，占40%。液基细胞学几乎保留了取材器上的全部标本，制成的薄层涂片提高了涂片质量，便于阅片观察。 (2)统一诊断标准，应用新的报告方式(TBS)：长期以来国内外大多采用传统的巴氏五级分类法，随着细胞病理学的进展，在开阔阴道细胞学诊断范围中逐渐感到巴氏分级法已不能适应疾病的诊断和临床要求。1988年WHO提出应用描述性报告和与CIN一致的报告系统，同年美国国立癌症研究所提出Bethesda系统TBS报告方式，在临床实践中正逐步完善此报告系统。 (3)宫颈湿疣的诊断：20世纪70年代后期逐渐认识，Meisels(1981)提出不典型湿疣是癌前病变，细胞学检出湿疣的阳性率低，普查中湿疣的检出率为3%～4%，Meisels(1992)报告普查中湿疣占3.23%，不典型湿疣占0.57%。湿疣的细胞学形态与CIN相似，其空穴细胞易误认为癌细胞，不典型湿疣常误诊为浸润性角化性癌，应予重视，注意识别。湿疣的细胞学特征为： ①核周空穴细胞或挖空细胞。 ②角化不良细胞。 ③湿疣外底层细胞。 (4)重视宫颈腺癌的细胞学诊断：多数人认为宫颈腺癌不易早期发现、早期诊断，大多是在细胞学预示CIN后组织学检查才意外发现。细胞学诊断腺癌的阳性率低，为48%左右，近年报道细胞学的阳性预测值为71%～79%(Laverty，1988)，常规刮取宫颈外口及颈管涂片可能会提高腺癌的检出率。 2.涂抹醋酸肉眼观察(VIA)VIA是指宫颈表面涂抹3%～5%醋酸溶液后，无放大条件下肉眼直接观察宫颈上皮对醋酸的反应程度。根据醋白上皮的厚薄、边界轮廓和消失的快慢等作判断，20世纪90年代后已用于发展中国家和经济落后地区的宫颈癌筛查，Belinson等(2001)报告VIA在宫颈癌筛查中的灵敏度和特异度分别为70.9%和74.3%，此法简便易行，经济有效。 3.碘溶液试验又称为Schiller试验。是将碘溶液涂在宫颈上观察其染色的部位。正常子宫颈鳞状上皮含糖原，糖原与碘混合后产生深赤褐色或深棕色，不染色为阳性。宫颈炎、宫颈癌前病变及宫颈癌的鳞状上皮缺乏糖原或不含糖原，涂碘后不染色，有助于定位异常上皮，识别危险的病变，以便确定该组织检查取材的部位。 子宫颈异常部位确定后应确定其外周及远端的边界。通过上述溶液的应用，阴道镜下通常可识别其病变下极，但偶尔病变可延伸至阴道穹隆。病灶的上缘可用阴道镜观察其鳞柱交界处。

由于CIN常缺乏典型的临床表现，根据临床检查难以诊断CIN，目前趋于借助多种辅助诊断方法的联合使用，但最后确诊须靠病理检查。宫颈细胞学涂片＋宫颈多点活检(碘染、肉眼观察VIA或阴道镜下)＋颈管刮术已成为CIN和早期宫颈癌普遍采用的综合早诊方法，近年来早诊技术方面有较大进展。

1.治疗原则近代对CIN的治疗策略是趋于保守，原因为：①CIN和早期癌的综合诊断水平提高；②宫颈癌的发生、发展经历较漫长的时间，有10年左右；③有20%～50%的不典型增生发生逆转或自然消退；④绝大多数CIN病灶局限，保守性治疗一次性治愈率高达90%左右；⑤原位癌的5年生存率为100%。但至今国内外对CIN的处理尚存不少争论。 (1)CINⅠ级及宫颈SPI是否治疗，意见不一。CIN自然转归的研究提示级别低的CIN有高的自然逆转率，多数与低危的HPV感染有关，进展为癌的机会极少，近年认为CINⅠ级是一种不稳定状态，对这些最早的癌前病变应采用随诊观察，不予治疗(Jordan，1989；舒仪经，1995)。反之，不少作者认为CIN患者都应进行处理，而不论其与病毒及分型关系如何，主要从宫颈癌防治角度出发，应持积极态度而给予适宜的癌前阻断治疗。 Syrjaaen(1987)主张SPI的处理应与CIN相同，医科院肿瘤医院结合文献和自己的经验，认为对以下情况可采用保守性治疗：①宫颈湿疣合并CIN；②与高危型HPV(16，18，31，33，45…)有关的CINⅠ；③病变范围大，又无随诊条件，或精神紧张拒绝观察者。必须指出切勿采用过分积极的治疗方案。 (2)对CINⅢ级采用保守治疗，分歧较大：国外文献中报道保守性治疗的失败率较高，Ostergard(1980)报告用冷冻治疗CINⅢ级的失败率达39.0%，Benedet等(1981)报告用冷冻治疗后有浸润癌的发生，故认为CINⅢ级不宜采用冷冻治疗。另有作者研究343例CINⅢ级锥切标本，99.7%的腺体累及深度＜3.8mm(Anderson等，1980)，这不仅给保守治疗提供了依据，同时又提示治疗需达一定深度，才能得到充分治疗。文献中屡见保守治疗CINⅢ级的报道，一次性治愈率达77%～96%(表3)。 然而鉴于以下原因： ①CINⅢ级进展到癌的机会明显增多，65%以上的重度不典型增生可发展成原位癌，18%～36%的原位癌进展为浸润癌。 ②CINⅢ级常与早期浸润或浸润癌并存，诊断水平的差异可能导致诊断不充分而漏诊。 ③CINⅢ级经保守治疗后需密切随诊，而国内多数患者来自农村，缺乏长期随诊条件等。 因此，对于已无生育要求的CINⅢ级者，全子宫切除是最好的治疗选择。 (3)宫颈锥切术用于原位癌的治疗，迄今仍有不同看法，国外较广泛采用，但文献中多数报道锥切术后复发率高于全子宫切除术后。Demopoulos等(1991)报道96例CINⅢ采用宫颈锥切术，切缘阳性率达39.6%，术后8周行子宫切除术，38.5%有残存病灶。Parson(1978)报道锥切后残余或复发癌为3.2%～9.1%。Coppleson等(1992)收集13位作者的资料，术后残存病灶达12%～60%。Chang曾研究172例宫颈锥切后子宫切除的病理标本，发现锥切边缘阳性和残存病灶的发生率，在高度鳞状上皮内病变(HSIL，包括Ⅱ、Ⅲ级)中分别为18.6%和23.3%，残存病变在锥切边缘阳性中的比例显著高于边缘阴性者，分别为84.8%和10.1%。可见锥切治疗原位癌是不彻底的，并有遗漏浸润癌的可能。近年也有不少报道传统锥切术(CKC)成功地治疗宫颈原位癌(Mohamed等，1997)。 综上所述，CIN的治疗也应遵循个体化原则，治疗方法的选择主要取决于CIN的级别、病变范围、年龄、生育要求、医疗条件及医师的经验等。总的治疗对策为：对CINⅠ、Ⅱ级，采用冷冻、激光等局部治疗；对CINⅢ级，国内以手术切除子宫为主，国外有主张采用局部治疗者。对年轻、有生育要求、病变范围小的CINⅠ级患者可以随访观察，而对病变局限、年轻、有生育要求或要求保留子宫的CINⅢ级者可行锥形切除。 局部治疗CIN的效果主要与下列因素有关：①CIN级别，病变大小；②治疗深度；③整个转化区是否被去除；④合并反复或持续HPV感染(尤其高危型HPV)；⑤颈管是否受累；⑥治愈标准、随诊时间、医师经验等。 因此，采用局部治疗需注意以下几点：①治疗前必须详细检查，准确诊断，并须排除浸润癌；②治疗前应做ECC检查；③月经干净后5～7天后进行；④宜在碘染、VIA或阴道镜直视下治疗；⑤治疗达足够深度，不应少于4mm，治疗范围应包括宫颈的全部病变(以超出病变3～5mm为宜)、整个转化区及颈管下段；⑥治疗后应长期随诊，包括细胞学、阴道镜和病理。 2.CIN常用的治疗方法 (1)冷冻治疗(cryosurgery)：冷冻治疗CIN的文献报道较多，CINⅠ、Ⅱ级的治愈率可达90%～97%，而CINⅢ级的治疗效果较差，80%～90%，但也有报道达96%(Levine，1985)。Coppleson等(1992)统计15位作者的治疗结果，总治愈率为83.5%，其中CINⅡ、Ⅲ级的治愈率分别为91%和77.8%，说明随CIN级别的增加治愈率明显下降。 冷冻治疗简易有效，冷冻最大的优点就是没有电灼所产生的疼痛。治疗深度与电灼一样，也可达3～4mm。不过，少数病人因为需要重复治疗，尤其在行深部治疗时仍会感觉不舒服，可能是子宫收缩的结果。Richard等人以及其他报道最多的16位作者，都认为用冷冻治疗所有的CIN，失败率为1%～8%。其中CINⅠ是零失败率。值得注意的是，失败后再次冷冻治疗可减少CINⅡ的失败率到3%，减低CIN的失败率到7%。冷冻所采用的冷煤、二氧化碳(carbondioxide)或一氧化氮(nitrousoxide)，结果都是一样。惟治疗时，压力不能低到40kg/cm2。与子宫颈接触的探头(probe)部分，除了中间呈乳突状外，四周应该是4～5mm宽。同时，为了均匀及快速冷冻，探头部分可抹上一层薄薄的水溶性润滑油，则更为理想。 一般认为冷冻治疗宜用于病变局限的CINⅠ、Ⅱ级，为提高治愈、减少复发，冷冻治疗需注意以下几点： ①根据宫颈形态及病变范围等选用相应的冷冻头，应以覆盖整个病灶为宜。冷冻头端应涂一薄层水溶性润滑剂作为介质，提高穿透性，增加与宫颈的均匀接触，使温度迅速传递。 ②冷冻剂用CO2或液氮，温度在－75℃以下，压力是冷冻成败的重要因素，必须始终保持在3.92×106Pa(40kgf/cm2)以上，以保证冷冻能力，探头周围要在1.5～2min内形成保持4～5mm厚度的冷球。 ③应用两次即两个冻融期，以达到较好疗效。 (2)激光治疗：Bellina和Poleshchuk等于20世纪70年代应用CO2激光治疗妇科肿瘤，80年代国内外文献报道治疗CIN的效果，Towensend(1983)比较激光和冷冻治疗CIN(各100例)的结果，失败率分别为11%和7%。Coppleson综合文献一次治愈率为76%～98%。上海医科大学妇产医院报道用激光治疗CIN220例，转常率为65.5%，高于其他疗法，复发率为5.8%。 激光一般都在阴道镜下操作，所放出的能量由点状光束释出，并由组织吸收，除可摧毁组织并可将其蒸发。激光的触煤也是二氧化碳。连续的治疗比断续的治疗效果要好。深度可达5～7mm。惟治疗时不可用易燃物品，例如酒精、消毒剂等。此外，治疗时产生的烟雾可用吸管吹掉，让视野更清楚一些。除了有组织破坏较深的好处之外，激光至少有两种坏处：比电灼、冷冻还要痛，这是深部组织破坏后的必然现象，也因此而出血较多。依Parashevadis等人的报道，总失败率是5.6%(119/2130)。在40岁

有些学者认为不需特殊治疗，可随访观察，因为低的HPV感染而致的阴道镜下所见的轻度病灶，其恶变的机会较小。有些认为应进行治疗，因为少部分CINⅠ为高危型HPV感染，其有赘生性趋向。