骨质软化症与佝偻病
骨质软化症与佝偻病是以新近形成的骨基质矿化障碍为特点的一种骨骼疾病。其结果导致非矿化的骨样组织(类骨质)堆积，骨质软化，而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。该病的病因多种多样，主要分为四类：①维生素D营养性缺乏。②维生素D的代谢活性缺陷。③骨矿化部位的矿物质缺乏。④骨细胞、骨基质紊乱。在青春期前，即长骨生长板闭合前到闭合期发生损害为佝偻病。在成人，骨骺生长板闭合后的骨矿化损害，称骨质软化症。
佝偻病和骨质软化症无论在组织学、影像学或生化特征方面都是基本相同的，它们来自同样的病理机制，但因病变损害发生在不同的生长时期，表现略有不同。佝偻病对长骨生长板的损害更严重，而骨软化症的损害发生在成熟的骨小梁和骨皮质。佝偻病和骨质软化症可共存。
1.佝偻病在讨论佝偻病的病理变化之前我们必须弄清正常生长板的结构。正常生长板是在长骨末端，骨骺和干骺端之间，呈圆盘形，由纤维软骨和类骨质构成。在组织学上，生长板的软骨细胞排列是有次序的。从骨骺到干骺端，细胞数量和大小进行性增加，成柱状排列，形成一柱状长轴，并分为静止区、增殖区、肥大区和成骨区。①静止区：在骨骺下面，有少量中等大小软骨细胞，无规律地分散在整个软骨细胞组织间中。功能是贮存各种营养物质。②增殖区：软骨细胞不断分裂增殖，并变平，开始纵向排列。该区功能是生成骨基质和细胞增殖。③肥大区：肥大区可进一步分为成熟带、退化带、临时钙化带。从增殖区到肥大区，软骨细胞形态变化是突然和显著的，变成球形，进行性增大、成熟。糖原和碱性磷酸酶聚集，细胞间基质开始有钙盐沉积。进一步软骨细胞开始退化死亡。在接近干骺端侧的生长板，细胞变得十分大，出现许多空泡，柱间基质进一步钙化、溶解形成一些小腔。④成骨区：就直接位于干骺端下面的生长板，软骨基质部分或全部钙化，并溶解成纵行隧道，血管侵入。间质细胞分化成为成骨细胞，覆盖在残留的钙化软骨基质表面生成骨组织，形成骨小梁。同样在骨骺的骺软骨内也有一个向心性连续不断的软骨细胞繁殖肥大和基质钙化溶解及血管侵入、钙化软骨周围有骨形成这样一个过程，使骨骺不断增大。
佝偻病的病理组织学变化就表现在生长板和相邻干骺端下面的紊乱。佝偻病患儿生长板的静止区和增殖区是正常的，而肥大区的成熟带则出现明显的异常，即软骨细胞明显增多，正常的柱状排列消失，结构紊乱，形成混乱的细胞团。临时钙化带消失，类骨质矿化障碍而大量积聚，导致生长板长度和宽度均增加。部分灶性钙化和血管化的类骨质与增厚未钙化的类骨质混杂，使骨骼骺线参差不齐，很不规则。没有钙化的类骨质一般不易被破骨细胞吸收，因此类骨质越积越多，致使骨端膨大。肋软骨处膨大可形成串珠，长骨骨端膨大，受重力影响中心凹陷形成杯状。骺软骨也同样生长缓慢，钙化不良，形状小而不规则。
2.骨质软化症从儿童开始，人的一生中存在着骨的再建，即骨组织在不断进行骨吸收和骨形成的更新替代(骨转换)，并影响骨的所有表面(或称包被)—骨外膜表面、骨内膜表面、皮质内表面(哈弗氏管内表面)和骨小梁内表面。骨软化症的病理学变化就表现在几乎大多数骨表面都因矿化障碍，而有大量类骨质堆积，使骨质变软，骨小梁变薄和数量减少，皮质内哈弗系统，变得无规律，并有大的管道生成。类骨质增多是佝偻病和骨软化症的重要特点，但不是它们所特有的。也发生在骨转换率高的疾病，如原发性甲状旁腺功能亢进、Paget骨病、甲亢和氟骨症及给予某些二磷酸盐以后。
此外，严重骨质软化症与佝偻病者，可见软骨细胞内油脂含量增加，而RNA、蛋白、多糖的合成减少。有文献指出，在维生素D缺乏时，骨胶原的赖氨酸羟化增加类似于胎儿的骨胶原，而这些变化，都继发了结构紊乱，故也称营养性维生素D缺乏佝偻病和骨软化症，主要包括由各种原因引起的维生素D摄入不足、吸收不良、内源性合成减少，给予一般剂量维生素D治疗就可治愈。正常人维生素D来源有两方面：最主要的是皮肤储存的7-脱氢胆固醇，经日光或紫外线照射后变为胆骨化醇(维生素D3)，其次是植物中少量的麦角固醇通过光化转变为骨化醇(维生素D2)。动物类食物如鱼、肝、蛋、奶油虽含较多的维生素D3，但摄入量有限。正常人维生素D最低量的需求大约是1.5～1.75μg/d(50～70V/d)，引起营养性维生素D缺乏的原因可是各种各样，并常常是多种因素综合作用的结果。
骨的矿化是一个非常复杂的过程。从基础的软骨细胞、骨基质形成，原料钙、磷、镁的供应到局部内环境的稳定，激素如甲状旁腺激素(PTH)、l，25-(OH)2D3、降钙素(CT)的调控，任一环节出现故障都可影响骨的矿化而导致佝偻病和骨质软化症。
骨质软化症与佝偻病的病因很多，20世纪70年代以前相当多数的国家，特别是发展中国家中仍以维生素D缺乏为主要原因。近年随着人民营养状况和生活条件的改善、对该病认识的提高及防治，营养性维生素D缺乏佝偻病和骨软化症明显减少，而遗传性、代谢性缺陷所致的佝偻病和骨软化症将成为更重要的原因。随着检验技术提高和分子生物学的应用，后者可能成为今后研究的主攻方向。由于佝偻病和骨软化症病因多而复杂，导致佝偻病和骨软化症可能同时有多种因素的作用，因此各书对于佝偻病和骨软化症的病因和分类较为混乱，本文归纳成4类，列于表1中。
本病的特征是新形成的骨基质不能以正常的方式进行矿化。骨的矿化是一个复杂的过程，涉及到钙、磷代谢，成骨细胞功能及矿化部位的酸碱环境等许多因素。引起骨质软化症与佝偻病的原因主要包括以下几个方面：
1.维生素D缺乏维生素D对机体钙、磷代谢起重要作用，能促进小肠对钙、磷的吸收，增加肾小管对钙、磷的回吸收；刺激骨钙的回吸收；在PTH的协同作用下，动员骨盐的溶解；维持钙、磷在血液中的正常浓度，有利于骨质中骨盐的沉着，促进新骨形成。因此，维生素D缺乏及代谢障碍是引起佝偻病及骨质软化症的重要原因。引起维生素D缺乏的原因有很多，主要包括：
(1)日照不足：据估计，人暴露在日光下，每平方厘米的皮肤每小时可产生6U维生素D3，正常日照每天可产生维生素D310～100μg，如有充足的钙、磷饮食，足以防止佝偻病和骨质软化症的发生，但许多因素可以影响日照量和紫外线的吸收，如季节、温度、空气污染等。季节可明显影响日照量和维生素D的产生，在冬、春季由于日光照射量的降低，25-(OH)D3水平与环境气温的关系大于平均每天日光照射，随着工业的发展，工业烟雾、煤炭粉尘的污染进一步降低了有用的紫外线光，事实上，佝偻病可能是空气污染性疾病的第一个例子。再者，皮肤色素、服装传统习惯、户外活动减少也是导致日光照射减少的重要原因。皮肤色素增深可导致紫外线吸收的减少，寒冷地区或赤道附近为避免寒冷或炎热日光照射包裹婴儿过严，亚洲姑娘和妇女习惯呆在屋里、穿传统服装和闺房中窗帘紧闭的习惯均可使母亲及孩子日光照射不足。近年来日益拥挤的城市，楼房密集，楼层迅速增高，街道日照逐步减少，人们紧张工作，户外活动减少，特别是不少老年人寿命延长和体内代谢衰减，行动不便使外出活动更少，这些均导致营养性维生素D缺乏，出现佝偻病和骨软化或亚临床型的骨质软化症。
(2)摄入不足：在美国一些儿童吃素食导致佝偻病已有报告。还有一些地区的面粉中含有较高量的植酸盐和木质素，植酸盐可结合钙、锌，增加其排泄，木质素可和胆酸形成复合物，影响维生素D的吸收，均可导致佝偻病。
(3)胃肠道病变及术后常伴有维生素D的吸收不良；胆道疾病如胆汁性肝硬化，胆道梗阻影响脂肪的吸收，也影响脂溶性维生素D的吸收；胰腺功能不良也可引起维生素D吸收减少。
(4)吸收不良：目前导致维生素D缺乏的许多原因是小肠、肝胆功能紊乱，胰腺疾患伴肠吸收障碍。患吸收障碍综合征时，维生素D丢失不仅仅包括口服给予的维生素D，而且还有内源性产物。这些紊乱包括：胃切除术后、小肠切除或旁路吻合、克罗恩病、面筋不应症、区域性肠炎、憩室多发性营养不良、停滞(盲)环综合征、硬皮病、胰腺外分泌不足、胰管黏稠物阻塞症、慢性脂肪泻、胆道阻塞、肝管外胆管阻塞、先天性胆管闭锁等。英国一报告，25%小肠旁路手术病人有骨软化的组织学证据，并有25-(0H)D3水平降低，但骨软化的X线表现不太常见。
1.佝偻病其病理基础是矿化障碍，大量类骨质堆积，导致骨质软化、畸形。由于病因不同，佝偻病发病时间不同，表现各异。营养性佝偻病多出现在6～24个月婴儿，遗传性维生素D假性缺乏常在出生后2～3个月，而单纯性低血磷性佝偻病，一般在出生后2～5年才有所表现。佝偻病表现在骨生长和骨转换迅速的部位更为明显，在出生后第1年，生长最迅速的是颅骨、腕骨和肋骨。表现为颅骨质软，指压后可凹陷，呈乒乓球样弹性感觉，颅骨四个骨化中心类骨质堆积向表面隆起形成方颅。肋骨和肋软骨交界处也有类骨质堆积膨大成串珠肋，同时肋骨缺钙变软受肋间肌牵引内陷，而胸骨突出，形成鸡胸。膈肌长期牵拉肋骨，在前胸壁出现横形的凹陷，即赫氏沟。长骨骨端膨大突出，在腕、踝、膝关节外尤为显著。长骨骨干缺钙、软化因应力作用而弯曲，出现“O”形腿(膝内翻)、“X”形腿(膝外翻)及胫骨下部前倾，成军刀状畸形。严重佝偻病患者和婴幼儿佝偻病可因严重低血钙而出现手足搐搦，甚至可致全身惊厥、喉痉挛，发生窒息而死亡。
佝偻病除骨病变外还可出现腹胀、腹膨隆、食欲不振、多梦、易惊、头部多汗、乳牙萌出迟缓、身高生长延迟，而且非常易患感冒、肺感染。过去常认为是由于骨质变软、胸部畸形、低磷血症使呼吸肌无力，影响呼吸功能所致。近年认为与激素、维生素D的缺乏本身有直接关系，已证实1，25-(0H)2D3可调节人体对病毒感染和新生儿的免疫反应，抑制人体单核细胞相关病毒感染，促使单核细胞向有吞噬作用的巨噬细胞转化，并加强单核巨噬细胞的免疫功能；维生素D缺乏与感染的发生率呈正相关。
2.骨软化症因成人的骨骺每年仅有5%是新添加骨，必须经过相当时间才能形成矿化不足的新骨，引起骨质软化，故早期症状常不明显。随着骨软化加重，长期负重或活动时肌肉牵拉而引起骨畸形，或压力触及了骨膜的感觉神经终端引起明显的骨痛。开始或间断发生，冬春季明显，妊娠后期及哺乳期加剧。几个月或几年后渐变为持续性，并发展到严重、剧烈的全身骨痛，活动和行走时加重，可出现跛行和鸭步态，弯腰、梳头、翻身都感到困难。严重者骨质进一步软化，也可出现胸廓内陷，胸骨前凸，形成鸡胸，而影响心、肺功能。长期卧床、坐位可使颈椎变短，腰椎前凸，胸椎后凸，导致脊柱侧弯畸形、驼背，身高缩短。骨质变软长期负重，使骺岬下沉前凸，耻骨前突作鸟喙状，两髋臼内陷，耻骨弓成锐角，骨盆呈鸡心或三叶状畸形，可导致难产。肌无力也是一突出的症状，特别是在伴有明显低磷血症的患者。手不能持重物或上举，双腿下蹲后不能自行独立站起，常需扶物或靠他人扶起，不能自行翻身坐起，或上述动作需花费很大力气缓慢地做才能完成，其机理与肌细胞内磷耗空有关。长期活动减少可发生失用性肌萎缩，更加重肌无力，并易与原发性肌病相混淆。这种骨质软化的病人，轻微外伤就会导致病理性骨折，特别是肋骨骨折，甚至发生后病人自己可能还不知道。
多数骨质软化症与佝偻病因血钙降低都不同程度伴有代偿性甲状旁腺功能增加，有的甚至出现明显的继发性甲旁亢，进一步加重了骨病变，并可使诊断复杂化。继发甲旁亢者虽可使血钙有所提高，但加重了低血磷，使肌无力和肌病更为明显。
3.病变以长骨两端及肋骨的骨与软骨交界处明显，也可见于腕、踝等处。由于软骨和新骨矿化不足，大量骨样组织堆积，向周围膨大，形成串珠状畸形。
颅骨可因钙化不足而变薄，压之类似变软的乒乓球，但可回弹。因肋骨软化，膈肌附着处的肋骨被牵引而呈凹陷，形成横沟，此称为肋两沟或赫氏沟(Harrison)，见于胸壁前部两侧。
四肢可因骺端肥厚而形成环状隆起，称为佝偻手镯或足镯。下肢因负重而形成“O”型腿或“X”型腿，以前者多见。其他尚可发生脊柱侧凸，骨盆变形等。
骨质软化症可导致骨盆变小，因骨盆骨软化，不能有效地支撑脊柱，导致盆腔器官下移，引起骨盆狭窄。
1.多数骨质软化症与佝偻病因血钙降低都不同程度伴有代偿性甲状旁腺功能增加，有的甚至出现明显的继发性甲旁亢。
2．佝偻病长骨骨干缺钙、软化因应力作用而弯曲，出现“O”形腿(膝内翻)、“X”形腿(膝外翻)及胫骨下部前倾，成军刀状畸形。严重佝偻病患者和婴幼儿佝偻病可因严重低血钙而出现手足搐搦，甚至可致全身惊厥、喉痉挛，发生窒息而死亡。
3.骨质软化症可导致骨盆变小，因骨盆骨软化，不能有效地支撑脊柱，导致盆腔器官下移，引起骨盆狭窄。
1.生化改变
(1)血钙、磷：佝偻病和骨质软化症由于病因和程度不同及有无继发甲旁亢，其血钙、磷可有以下六种变化：
①血钙降低、血磷正常或偏低，如轻度营养性维生素D缺乏性佝偻病等。
②血钙正常或偏低、血磷明显降低，如X连锁低磷血症，肾小管和肿瘤性骨软化症等。
③血钙、磷均明显减低，如维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型和严重的维生素D缺乏性佝偻病伴继发甲旁亢。
④血钙减低、血磷正常，如特发性甲旁减和肾性骨病(尿毒症性骨病)。
⑤血钙正常或增高、血磷正常，如家族性碱性磷酸酶过少症等。
⑥血钙、磷均正常，如中轴性骨质软化症和骨纤维不全症等。
(2)尿钙、磷：各种原因所致佝偻病和骨质软化症的尿钙各不相同，但绝大多数佝偻病和骨质软化症均有一突出的特征，就是24h尿钙明显减少，一般在50mg左右，有的甚至不能测出。少数骨细胞和骨质紊乱类的骨软化症，尿钙可正常或增高。尿磷变化多不一致，与磷摄入量和有无继发甲旁亢有关。
(3)血碱性磷酸酶(AKP)和尿羟脯氨酸(HOP)：绝大多数佝偻病和骨质软化症，血AKP和24h尿HOP都轻、中度升高，并常与骨病变的严重程度相关。但在家族性碱性磷酸酶过少症是降低的，在干骺端发育不良和中轴性骨软化症等是正常的。
2.激素测定
(1)甲状旁腺激素：佝偻病和骨质软化症患者虽绝大多数均有代偿性甲状旁腺功能增加，但一般用放免法测PTH均在正常范围内，少数患者伴明显的继发性甲旁亢时，可有PTH水平轻、中度升高。特发性甲状旁腺低下时，PTH是降低的。
(2)维生素D测定：维生素D的检查对于鉴别佝偻病和骨质软化症的病因和类型是非常重要的。主要是测定血浆25-(OH)D3(正常值：国外7～50ng/m1，北京协和医院7～36ng/ml)和1，25-(OH)2D3(正常值：国外25～45pg/ml，北京协和医院21～62.4pg/m1)。一般营养性维生素D缺乏时，25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3均下降；维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型和先天性或获得性肾1α-羟化酶活性降低所致佝偻病25-(0H)D3正常，而1，25-(OH)2D3水平减低；而维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型，1，25-(OH)2D3水平是增高的。各种佝偻病和骨质软化症实验室检查指标的变化(表2)。
应根据病史、临床表现、血液生化检查及X线骨骼检查。后二者检查对非典型病例及佝偻病分期更有诊断意义。
1.佝偻病有下述临床表现应考虑佝偻病可能：
(1)发育迟缓，身高低于正常范围。
(2)儿童表情淡漠和易激怒，或好静，不愿活动，宁愿坐着，不愿站立和步行。
(3)坐位时，腹部膨大(佝偻病大腹)。
(4)年龄很小的儿童颅骨变软，方颅及前额突起及牙质缺损。
(5)胸壁肋软骨交界处呈串珠状，下位肋骨窿高低不平，成为Harrison沟，胸椎后突但进展性脊柱侧凸不多见。
(6)腕、踝、膝及肘关节明显膨大，下肢弓状畸形。有时可伴有骨折，少数可有股骨头骨骺滑脱。
佝偻病X线摄片呈现下述特点：①生长板的纵行及横行径增加，钙化不良，排列紊乱。②骺板的骨化中心边缘不定。③有骨质软化，弯曲畸形等。
2.骨质软化症骨质软化症的阳性体征相对要少得多。患者常自诉易疲劳、发热和骨痛。骨痛为弥散性，难以定位，且可伴有骨的广泛压痛。对年龄较大者因骨质疏松引起骨折可能系骨质软化症的最新发现。
3.X线摄片对确诊骨质软化症困难?因骨量减少也为非特异性。许多改变包括长骨、骨盆及脊柱和颅骨畸形与佝偻病相同。骨小梁总数减少，剩余的骨小梁呈现显著且变得粗糙。皮质骨区有透明区。可出现假性骨折，此类似应力骨折，但不同的是，此假性骨折可出现在非负重骨且可对称性存在。
4．血液生化检查佝偻病、骨质软化病活动期血钙可正常或偏低、[正常2.2～2.7mmol/L(9～11mg/dl)]；血磷降低[成人正常0.9～1.3mmol/L(2.8～4mg/dl)]、[儿童正常1.3～1.9mmol/L(4～6mg/dl)]，钙磷乘积＜30(正常40)。血碱性磷酸酶增高(正常15～30金氏单位)，此法是诊断佝偻病常用的指标，但缺乏特异性，且受肝脏疾病影响较大。近年来提倡骨碱性磷酸酶测定，正常参考值为≤200μg/L。血清中碱性磷酸酶以骨碱性磷酸酶为主，为成骨细胞所分泌，当维生素D缺乏时该细胞活跃。血清中骨碱性磷酸酶升高，升高程度与佝偻病严重程度密切相关，对佝偻病早期诊断敏感性高。血清25-(OH)D3[正常12～200nmol/L(5～80ng/ml)]；血清1，25-(0H)2D3[正常40～160pmol/L(16～65pg/ml)]在活动早期已降低，对早期诊断更灵敏(但不同实验室所测定的值差异较大)。恢复期血液生化检查均恢复至正常。
5.X线骨骼检查特征?佝偻病早期仅表现长骨干骺端临时钙化带模糊变薄，两边磨角消失，活动激期的典型改变为临时钙化带消失，骨骺软骨增宽呈毛刷样，杯口状改变，骨骺与干骺端距离加大，长骨骨干脱钙，骨质变薄，骨质明显稀疏，密度减低，骨小梁增粗、排列紊乱。可有骨干弯曲或骨折。恢复期临时钙化带重现，渐趋整齐、致密、骨质密度增加。
骨软化病早期X线可无特殊变化，大部分病人有不同程度骨质疏松、骨密度下降、长骨皮质变薄，有些伴病理性骨折。严重者X线表现脊柱前后弯及侧弯，椎体严重脱钙萎缩，呈双凹型畸形，骨盆狭窄变形，假性骨折(亦称Looser带)；可认为成人骨软化病X线改变的特征，为带状骨质脱钙，在X线片上出现长度从几毫米到几厘米不等的透光带，透光带一般与骨表面垂直。这些透光带常为双侧性和对称性，尤以耻骨、坐骨、股骨颈、肋骨和肩胛腋缘处为典型。
骨矿物质含量目前成为研究骨代谢疾病的各种病理因素所致骨矿化异常的一项重要指标。目前国内较普遍采用有单光子吸收法。用此法测定不同病期佝偻病骨矿含量，发现佝偻病初期和激期骨矿含量均下降，对佝偻病及骨软化病的诊断有较大意义。
1.我国由于还未广泛使用钙和维生素D的强化食品，膳食中钙和维生素D含量普遍较低，加之我国北部地区冬季较长，日照时间短，3岁以下儿童佝偻病的发生率较多，而较年长儿童的亚临床型维生素D缺乏和妊娠、哺乳期骨质软化症也时有发生，因此对于骨质软化症与佝偻病的预防是非常必要和须持久进行的。据我国人群钙摄入量调查，绝大多数人在营养标准的80%以下，儿童有的仅为20%～50%，所以适量地补充钙剂对婴幼儿和妊娠末期、哺乳期、绝经后妇女及吸收功能不良的老年人也是必要的。儿童补钙应20～30mg/(kg·d)，绝经后妇女和老年人500mg/d，妊娠和哺乳期妇女补钙500～1000mg/d。长期服用钙者，间断服用更为合理，因为已证实，高钙可增加铝的净吸收率，对老年人尤为不利，它可促使脑软化和骨质疏松的发生，高钙吸收长时间，还会发生代偿性肠钙的净吸收率下降，故服钙剂2个月，可间断1个月。每次补充钙剂定额应分为550mg剂量或更小些来分次服用，这样钙的净吸收率会更高些。对少数儿童长期应用钙剂时，会有食欲减退、大便秘结甚至伴贫血，这时不必强调常规钙剂的供给，应给高钙饮食。
2.寻找病因，针对病因进行治疗防止畸形：采用支具保护，矫正及防止畸形加重。对下肢畸形可采用支具或截骨术治疗。
3.避免早婚多产，注意健康管理。
