志贺菌病
是由志贺菌引起的一种常见肠道传染病,以往称细菌性痢疾(bacillarydysentery),简称菌痢。以结肠黏膜的炎症及溃疡为主要病理变化。临床上可见急起畏寒高热、腹痛、腹泻、排脓血便及里急后重等。终年散发,夏秋季可引起流行。痢疾为一古老传染病,我国医学书籍中,周朝(公元前11世纪后)即有本病的记载。远在2600多年以前的。内经至真要大论〃中说:“民病,泻泄赤白。”晋代已能识别多种痢疾,葛洪的。肘后方〃中有“天行诸痢”的描述,更认为与夏季饮食不调、风冷入胃肠有关。国外Hippocrates(公元前4世纪)将腹痛、腹泻及脓血便患者称为“痢疾”。历史上,“痢疾”一词曾包括现在的“阿米巴痢疾”和“细菌性痢疾”。直至19世纪末到20世纪初,溶组织内阿米巴和志贺菌相继被发现,才使这两种疾病得以彻底分开。2001年,我国科学家在国际上率先完成福氏志贺菌全基因组精细测序,对促进相关疾病致病机制的认识及药物疫苗的研发意义重大。
志贺菌是肠杆菌科志贺菌属(Shigella),也称痢疾杆菌(bacillusdysenteriae)。该菌无动力,革兰阴性的短小杆菌,在幼龄培养物中可呈球杆形。无荚膜,无芽孢。志贺菌为兼性厌氧,但最适宜于需氧生长。培养24h后,成为凸起圆形的透明菌落,直径约为2mm,边缘整齐。所有志贺菌均能分解葡萄糖,产酸,除Newcastle型及Manchester型志贺菌外,均不产气,除宋内志贺菌外,均不分解乳糖,除痢疾志贺菌外,均可分解甘露醇。
1.抗原构造根据1985年国际微生物学会的分类,致病性志贺菌可以分为四群42个血清型(A群10个、B群13个、C群18个、D群1个),见表1。志贺菌的脂多糖由类脂A、核心多糖及O特异性侧链组成。O抗原是其分型的基础,福氏痢疾菌O抗原由染色体编码,宋内菌O抗原由分子量为120×106质粒编码,而志贺I型菌O抗原除由染色体编码外,尚需一个小质粒。各群志贺菌均具有复杂的抗原构型,各菌群的血清学特异性有交叉反应。如福氏菌有噬菌体整合入染色体上,可出现型别转换。志贺菌及宋内菌的质粒丢失后,菌落由光滑型变为粗糙型,即失去致病力。
2.抵抗力志贺菌存在于患者和带菌者的粪便中,在体外生存力较强,宋内菌的抵抗力大于福氏菌,而痢疾志贺菌抵抗力最低。一般温度越低,则志贺菌保存时间越长。如在60℃温度下10min死亡;直射阳光下30min死亡;在水中(37℃)存活20天;各种物体上(室温)存活10天;在蔬菜水果上存活11~24天。人类进食10个细菌以上即可引起发病,进食被污染食物后,可引起食物型大暴发。志贺菌对各种消毒剂敏感,如0.1%的酚液中30min内可以杀灭,对氯化汞(升汞)、苯扎溴铵(新沽而灭)、过氧乙酸、石灰乳等也很敏感。
3.毒素志贺菌的致病力和其侵袭过程有重要关系,包括侵入上皮细胞在细胞内繁殖后播散到邻近细胞,引起细胞死亡。在痢疾杆菌的大质粒上有多个与侵袭相关的基因,分别编码多种蛋白质,例如志贺菌的侵袭力就与分子量为140×106质粒编码的多种蛋白相关。此外,如福氏菌的播散基因也编码了一些蛋白质,也和细菌毒力密切相关。上述痢疾菌毒力基因又受染色体及质粒上多个基因多级调控,包括温度调节基因(virR),37℃培养时有毒力表达,30℃则毒力消失。各型志贺菌死亡后均可产生内毒素,是引起全身反应如发热、毒血症及休克的重要因素。还有志贺菌的外毒素,将其注射人家兔体内,48h可引起动物麻痹,故又称为志贺神经毒素。将其注入家兔的游离肠段内,可引起肠毒素样反应,局部产生大量液体,其电解质含量和霍乱肠毒素引起的肠液相似,但是前者蛋白质含量较高,而且出现渗液时间较迟,常在局部注入105min以后;除个别报告外,多数认为不激活环腺苷酸酶。而霍乱肠毒素常见早期出现渗液(15~30min),主要通过启动环腺苷酸酶引起分泌亢进。以志贺毒素灌洗家兔空肠,不引起黏膜改变,注射入回肠段,则可引起肠绒毛缩短,上皮细胞由柱状变为扁平,固有层内有炎症细胞浸润。由于志贺菌毒素不稳定,不易纯化成功。有人用部分纯化制品发现有两个不同组,一个组可于pH7.25溶解,可引起回肠襻病变及小白鼠死亡(神经毒性),还可引起Hela细胞毒性;另外一组于pH6.0时,仅对Hela细胞有细胞毒性。最近报道纯化志贺毒素包含有大分子亚单位(分子量30000~35000)及五个小分子亚单位(分子量3000~11000),纯制品同时具有神经、细胞、肠毒素作用,而且从免疫反应方面证实和霍乱或大肠杆菌的肠毒素无关。最近不少报道认为其细胞毒作用系通过抑制细胞内蛋白合成导致细胞死亡。也有人认为志贺毒素并非神经毒素而系血管毒素,系由于毒素作用于血管内皮而引起继发的神经症状,常为可逆性。更重要的是最近发现志贺毒素不仅见于痢疾志贺菌1型,2型(施密茨型),还可见于福氏志贺菌2a。与上述细菌分离的志贺毒素有交叉免疫性。有人采用Hela细胞的细胞毒中所有志贺菌属不同菌群均有可能产生志贺毒素。也有人发现福氏志贺菌2a,3a,4b型可以产生对酸及热稳定的肠毒素,但对其在发病机制中的作用仍不了解。
潜伏期数小时至7天,多数为1~3天。菌痢患者潜伏期长短和临床症状的轻重取决于患者的年龄、抵抗力强弱、感染细菌的数量、毒力及菌型等因素。所以任何一个菌型,均可有轻、中、重型。但从大量病例分析中,痢疾志贺菌引起的症状较重,根据最近国内个别地区流行所见,发热、腹泻、脓血便持续时间较长,但预后大多良好。宋内菌痢疾症状较轻,非典型病例多,易被漏诊或误诊,以儿童病例较多。福氏菌痢疾介于两者之间,但是排菌时间较长,易转为慢性。治疗后1年随访,转为慢性者10%。慢性痢疾占菌痢总数10%~20%或以上。根据病程长短和病情轻重可以分为下列各型:
1.急性菌痢根据毒血症及肠道症状轻重,可以分为四型。
(1)普通型(典型):急起畏寒高热,伴头痛、乏力、食欲减退,并出现腹痛、腹泻,多数患者先为稀水样大便,一两天后转为脓血便,10~20次/d或以上,大便量少,有时纯为脓血,出现脓血便后则里急后重明显。部分病例开始并无稀水样便,以脓血便开始。患者常伴肠鸣音亢进,左下腹压痛。急性菌痢自然病程为1~2周,多数病例可以自行恢复。
(2)轻型(非典型):无明显发热。急性腹泻,大便10次/d以内,稀黏液便,可无脓血。有腹痛及左下腹压痛,里急后重较轻或缺如。大便显微镜检查可见少数脓细胞。大便培养有志贺菌生长则可确诊。
(3)重型:多见于老年、体弱、营养不良患者,急起发热,腹泻30次/d以上,稀水脓血样便,偶尔排出片状假膜,甚至大便失禁,腹痛,里急后重明显。后期可出现严重腹胀及中毒性肠麻痹,常伴呕吐。严重失水可引起外周循环衰竭。部分病例中毒性休克为突出表现者,则体温不升,常有酸中毒和水、电解质平衡失调,少数患者可出现心、肾功能不全。由于肠道病变严重,偶见志贺菌侵入血循环,引起败血症。
(4)中毒性痢疾:多见于2~7岁儿童,多数病儿体质较好。成人罕见。多数起病急骤,突起高热39~41℃或更高,同时出现烦躁、谵妄、反复惊厥,继可出现面色苍白、四肢厥冷,迅速发生中毒性休克。惊厥持续时间较长者可导致昏迷,甚至呼吸衰竭。常于发病数小时后才出现痢疾样大便,部分病例肠道症状不明显,往往需经灌肠或肛拭子检查发现大便中白细胞、红细胞方得以确诊。部分病例开始为隐性菌痢,1~2天后转为中毒型。根据其主要临床表现,大致可以分为三型:
①休克型(外周循环衰竭型):较多见,以感染性休克为主要表现,由于微循环血管痉挛,导致微循环障碍,早期面色灰白,肢冷,指(趾)甲发白,心率快(150~160次/min),脉细速加重,血压下降或测不出。口唇、甲床发绀,气急加重,并可出现心、肾功能不全的症状。
②脑型(呼吸衰竭型):是中毒性痢疾最严重的一种表现。由于脑血管痉挛引起脑缺氧、脑水肿甚至脑疝,并出现中枢性呼吸衰竭。由于频繁或持续性惊厥引起昏迷,开始表现为呼吸节律不齐、深浅不匀,进而出现双吸气、叹息样呼吸、下颌呼吸及呼吸暂停等;开始时瞳孔忽大忽小,以后两侧瞳孔不等大,对光反应消失,有时在1~2次惊厥后突然呼吸停止。
③混合型:最为严重,具有循环衰竭的综合征象。惊厥、呼吸衰竭和循环衰竭是中毒性痢疾的三种严重表现。一般先出现惊厥,如未能及时抢救,则迅速发展为呼吸衰竭及循环衰竭。
2.慢性菌痢菌痢病程反复发作或迁延不愈达2个月以上,即为慢性菌痢。菌痢慢性化的原因大致可以包括两方面,一方面为患者抵抗力低下,如急性期失治、营养不良、胃肠道疾患、肠道分泌性IgA减少等;另一方面为细菌菌型,如福氏菌易致慢性感染;有些耐药性菌株感染也可引起慢性痢疾。根据临床表现可以分为三型。
(1)慢性菌痢急性发作型:半年内有痢疾史,常因进食生冷食物或受凉、劳累等因素诱发,可出现腹痛、腹泻、脓血便,发热常不明显。
(2)慢性迁延型:急性菌痢发作后,迁延不愈,常有腹痛、腹泻、稀黏液便或脓血便。或便秘、腹泻交替。有左下腹压痛,可扪及增粗的乙状结肠。长期腹泻导致营养不良、贫血、乏力等。大便常间歇排菌,大便培养志贺菌的结果有时阴性有时阳性。
(3)慢性隐匿型:有痢疾史,无临床症状。大便培养可检出志贺菌,乙状结肠镜检查可有异常发现。慢性菌痢中以慢性迁延型最为多见,慢性菌痢急性发作型次之,慢性隐匿型占少数。
菌痢的肠外并发症并不多见。
1.菌血症主要见于儿童,有营养不良、镰状细胞贫血及免疫功能低下患者。国外已有100多例,国内也有少数病例报道,合并菌血症者症状较严重,病死率高达46%。菌血症多见于发病后1~2天,抗生素治疗有效。
2.溶血尿毒症综合征主要见于痢疾志贺菌感染。有些病例开始时有类白血病反应,继而出现溶血性贫血及DIC。部分病例出现急性肾衰竭,肾脏大小动脉均有血栓及肾皮质坏死,肾小球及动脉壁有纤维蛋白沉积,约半数病例鲎试验阳性,多数病例血清中免疫复合物阳性。内毒素血症可能和发病有关,但其他细菌引起的内毒素血症并无类似表现。本病预后严重。
3.关节炎多发生于菌痢后2周内,可能为变态反应所致,主要累及大关节,可引起膝、踝关节红肿、渗液。关节液中有凝集志贺菌的抗体,血清抗“O”效价正常。用激素治疗可以迅速缓解。
1.血象急性菌痢常有白细胞增多,在(10~20)×109/L;中性粒细胞增多,核左移。慢性病例有轻度贫血。
2.粪便检查大便量少,为脓血黏液便。镜检可见成堆脓细胞,其中有红细胞及巨噬细胞。脓细胞常在10个以上/高倍视野。大便培养分离出致病菌对诊断及指导治疗都有重要价值。宜在抗菌疗法开始前采取标本,取脓血部分,立即送检。搁置过久或与尿液混合,可影响阳性率。采取标本时的病期可以影响阳性结果,发病第1天阳性率最高。可达50%,第6天降至35%,第10天为14.8%。多次送检可以提高阳性率。为了便于分离致病菌,常采用选择培养基,过去常用SS琼脂平板,近年发现对志贺菌属也有抑制作用。采用木糖-赖氨酸去氧胆酸盐琼脂平板,可以提高阳性率,国内亦有采用HE琼脂(Hektoenenteric)培养基及MacConkey琼脂平板,取得了较好的效果。分离出阳性菌株,及时进行抗生素敏感度测定,对指导临床用药有参考意义。
3.快速病原学诊断包括免疫荧光菌球法、增菌乳胶凝集法、协同凝集试验、免疫艳蓝染色法,可以快速从粪便中获得阳性结果,阳性率可达90%以上,对菌痢的早期诊断有一定帮助。
4.单克隆抗体点免疫结合夹心法(DIAB)及反向间接血凝法最近有人用来检测粪便中福氏痢疾菌的抗原,有较好的灵敏性和特异性,值得进一步研究。
5.DNA探针法有人采用碱性磷酸酶标记的探针和粪便标本进行杂交。早期阳性率可达85%,较常规培养阳性率56%显著增高,增加了早期诊断阳性率。
1.诊断菌痢的诊断,应根据下列资料进行综合分析,惟一确诊手段仍是特异性病原诊断。
(1)流行病学资料:接触史、地区、季节与年龄有参考价值。由于引起急性感染性腹泻病原菌种类较多,其发病季节、年龄与菌痢相似。而且近年来致病菌中宋内菌逐渐增多,该菌抵抗力强,少量细菌即可引起感染,约2/3患者可无不洁饮食史。故没有流行病学资料不能排除菌痢的诊断。
(2)临床症状:急性菌痢的发热、腹痛、腹泻、脓血便、里急后重等症状有一定诊断价值。但有些不典型病例仅有水样稀黏液便。乳幼儿及新生儿痢疾症状常不典型,较易引起肠道功能紊乱而呈消化不良大便。在急性菌痢的诊断中应考虑到上述情况。慢性菌痢应注意初次发作时急性菌痢的症状。中毒性菌痢早期症状以高热、惊厥为主,肠道病变相对轻微,可无典型的大便改变,甚至无腹泻,易于造成误诊,应提高警惕。及时采用直肠拭子或盐水灌肠采取粪便进行检查。
(3)粪便检查:诊断价值较大。在流行季节有腹泻或有肠道功能紊乱者。都应该粪便检查。包括常规及培养,有条件地区应同时进行快速病原学诊断。有些轻型病例,仅有黏液或水样便,镜检脓细胞不多而大便培养阳性。
(4)乙状结肠镜检查:急性菌痢结肠黏膜弥漫性充血水肿,并有浅表溃疡及渗出物,进行乙状结肠镜检查徒有增加患者痛苦,且有一定危险性,一般不宜采用。慢性菌痢则可见结肠黏膜充血、水肿及浅表溃疡,黏膜可呈颗粒状且可见息肉等增生性改变,刮取黏液脓性分泌物送培养可以提高阳性率。
(5)X线检查:慢性菌痢进行钡餐或钡剂灌肠,可见肠道痉挛、袋形消失、肠壁增厚、肠腔狭窄及肠段缩短等改变。
1.急性菌痢
(1)一般治疗:症状明显的患者必须卧床休息,按照肠道传染病消毒隔离。饮食以流质为主。病情好转后改用稀饭、面条等。忌食生冷、油腻及刺激性食物。有失水者应酌情补液。对婴儿失水在体重5%~10%范围,可采用世界卫生组织推荐的口服补液盐溶液(ORS),每升水中含葡萄糖20g、氯化钠3.5g、碳酸氢钠2.5g、氯化钾1.5g,经我国各地试用近2000例,平均有效率为96.9%。对反复呕吐或严重脱水者,可考虑先静脉补液,尽快改为口服补液。
(2)抗菌治疗:近年来志贺菌对各种药物及抗生素的耐药性逐年增长,目前对常用抗菌药物如磺胺、链霉素、氯霉素与四环素大多耐药,临床疗效相应降低。细菌可呈多重耐药性。所以对于菌痢抗生素的选择,应根据当地流行菌株药敏试验或患者大便标本培养的结果进行选择,避免无针对性的滥用。在一定地区内注意轮换用药。抗菌药物疗效的考核应以粪便培养阴转率为主,治疗结束时阴转率应达90%以上。常用药物包括下列几种:
①喹诺酮类药物:具有抗菌谱广,口服易吸收等优点,近年耐药株逐渐增多,耐药性也可通过质粒介导。对志贺菌感染常用环丙沙星400~600mg/d,分2次或3次口服,疗程3~5天。其他新的喹诺酮类药物,对志贺菌感染也有效。
②磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲噁唑):剂量为2片/次,2次/d,疗程7天。根据我们使用结果,治愈率可达95%以上。近年来耐药性逐步增长,疗效有下降趋势。对有磺胺过敏,白细胞减少及肝、肾功能不全者忌用。
③抗生素:志贺氏菌对常用抗生素如氯霉素、链霉素、氨苄西林大多均已耐药,部分菌株对多西环素仍然较敏感。多数致病菌体外试验对卡那霉素、庆大霉素仍较敏感,但仅能注射用药,即时效果较好,由于肠壁组织内药物浓度较低,不向肠腔排泌,不易清除细菌,易复发,宜和甲氧苄啶口服合用。国内外的研究表明,头孢菌素类抗生素亦对志贺氏菌有较好的疗效,必要时也可选用。
④中药治疗:小檗碱0.3g/次,4次/d,7天为一疗程。或用生大蒜口服,或马苋煎剂口服,或用白头翁汤煎剂口服,均有一定效果。
2.中毒性菌痢力争早期治疗。
(1)抗菌治疗:宜采用静脉滴注给药,可用环丙沙星、左氧氟沙星(左旋氧氟沙星)或头孢菌素类抗生素。情况好转后改为口服,剂量和疗程同急性菌痢。
(2)抗休克治疗:
①扩充血容量:早期应快速输液,立即用右旋糖酐40,10~15ml/kg体重及5%碳酸氢钠5mg/kg体重,于30min~1h静脉推注,以迅速扩张血容量。以后则用1/2张含钠液(生理盐水与葡萄糖注射液各半),按30~50ml/kg体重静脉快速滴注,6~8h滴完;如果血压不回升,可静脉滴注甘露醇(20%)1g/(kg·次),可以吸收组织间隙液体,起到扩容作用,也可以防止脑水肿的发生。休克改善后维持输液以葡萄糖为主,与含钠液体比例为3∶1~4∶1,24h维持量为50~80ml/kg体重,缓慢静脉滴注。
②血管活性药物:中毒性菌痢主要为高阻低排性休克,宜采用山莨菪碱(具对抗乙酰胆碱及扩张血管的作用)0.5~1mg/kg体。
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菌痢的预防应采取综合措施,重点是切断传播途径,同时做好传染源的管理。
1.管理传染源主要是对急、慢性患者及带菌者。依靠农村合作医疗站及城市医疗单位,组织疫情报告,早期发现患者,特别对轻症不典型病,进行详细登记以便及时治疗。急性患者应住院或在家中进行隔离、消毒和彻底治疗,隔天1次大便培养,连续2次阴性才可解除隔离。对从事托幼机构、饮食食品行业、食堂炊事人员及自来水厂给水工作人员,必须定期进行大便培养。
2.切断传播途径做到:“三管一灭”(即抓好饮水、饮食、粪便的管理,灭蝇);“四要三不要”(要彻底消灭苍蝇,饭前便后要洗手,生吃蔬菜水果要洗烫,得了菌痢要及早报告治疗,不喝生水,不吃腐烂不洁的食物,不随地大小便)。灭蝇要防止滋生地形成,根据苍蝇消长的规律,制定全年的灭蝇措施。要特别注意儿童机构及集体单位中菌痢的传播。必须严格贯彻各种卫生制度,如对食具、食物、居室、活动场所及儿童玩具的卫生制度。经常检查集中供水的水质是否合乎卫生要求,农村中井水和河水的水质应特别予以注意。实践证明,除四害、讲卫生、净化环境是切断传播途径的有效措施。
3.保护易感人群近年来主要采用口服活菌苗,一般采用三种菌苗:①自然无毒株;②有毒或无毒痢疾杆菌与大肠杆菌杂交的菌株;③变异菌株。目前国内主要采用变异菌株,即使用依链株制备疫苗(在含链霉素的培养基上才能生长繁殖的变异无毒株)。我国试制的单价或双价疫苗在36个现场进行了数万人次的观察。证明有较好的效果,保护率为66.41%~99.47%。活菌苗主要通过刺激肠道产生分泌性IgA及细胞免疫而获得免疫性,免疫期可维持6~12个月,少数人服用后可出现腹泻。由于志贺菌属免疫有型的特异性,有时出现不同于所用菌苗的菌型流行,则无保护作用。有些地区在流行过程中,因地制宜,采用中草药预防,如大蒜、马齿苋等口服,也有一定效果。