早产
早产(pretermdelivery，PTL)是围生儿死亡的重要原因之一，发生率为5%～15%。在围生儿死亡顺位中居第2位(先天性畸形居首位)。近年来由于正确判断和处理胎儿出生时复苏技术以及对早产婴的监护和治疗都有很大进步，使早产儿的死亡率和罹患病率均有下降，甚至低体重儿也能长期存活。
根据1961年世界卫生组织大会倡议，凡妊娠满28孕周(196天)至37孕周(259天)间分娩的定为早产。在此期间出生体重为1000～2499g，身体各器官未成熟的新生儿为早产儿。准确计算胎儿的孕龄比胎儿身长体重更为重要。
早产的原因不太清楚。与早产相关的高危因素如下：
1.感染绒毛膜羊膜感染是早产的重要原因，感染的来源是宫颈、阴道的微生物，部分来自宫内感染。不少报告认为在需氧菌中B链球菌及厌氧菌中的类杆菌是导致感染的常见菌种。支原体中解脲支原体是常见的病原体。
2.胎膜早破感染也是导致胎膜早破的重要因素，早产常与胎膜早破合并存在，胎膜早破使得早产成为不可避免。
3.子宫过度膨胀双胎或多胎妊娠，羊水过多可使宫腔内压力高，提早临产而发生早产。
4.子宫颈口关闭不全在解剖上，子宫颈部位并无真正的括约肌样的排列，结缔组织的成分中主要是胶原纤维，弹性强，对妊娠宫颈有括约肌样作用。妊娠中期，子宫峡部延伸而形成子宫下段过程中，宫颈内口松弛而羊膜腔内压逐渐增加，宫颈口被动扩张，羊膜囊向颈管膨出，因张力改变或感染因素以致胎膜破裂，发生胎膜早破而致早产。
5.子宫发育不全单角子宫、双子宫、子宫纵隔及马鞍形子宫等子宫畸形均因子宫发育不良而导致晚期流产或早产。
6.妊娠并发症前置胎盘、胎盘早期剥离、妊娠高血压综合征、妊娠肝内胆汁淤积症。
7.妊娠合并症妊娠合并慢性肾炎，妊娠合并心脏病，妊娠合并肝炎及妊娠合并红斑狼疮等，一方面由于内科合并症均可引起母亲全身缺血缺氧，胎盘灌注量也不足，易诱发早产；另一方面，疾病的严重性给母亲带来危险，为了母亲安全造成医源性早产。
8.环境因素
(1)吸烟：多少与早产发生率成正比，吸烟越多，早产率越高。
(2)饮酒与吸毒：孕期如过多饮酒，尤其是烈酒或吸毒者，均直接增加早产发生率。
(3)其他：空气污染、水质污染、气候变化、地区差别、家庭搬迁、情绪波动等，均可使体内儿茶酚胺分泌增加，促进子宫收缩引发早产。
早产常见的原因见图1。
在中晚期妊娠，敏感的孕妇可以感到子宫收缩，这种无固定间歇时间，持续时间不规则的宫缩，并不是真正将要临产的宫缩，而是子宫的生理表现，或称为Braxton-Hick’s宫缩。如子宫收缩间歇时间在10min以内，有逐渐缩短的趋势，收缩持续时间20～30s，并有逐渐延长的倾向，则可认为是先兆早产的表现。有时甚至伴有阴道分泌物排出，宫颈口扩张或胎膜早破。
当有规则宫缩出现，子宫颈口进行性扩张至2cm，属临产。如规则宫缩不断加强，子宫颈口扩展至4cm或胎膜破裂，则早产将不可避免。
1.妊娠并发症
(1)妊娠高血压综合征：重度妊高征如先兆子痫或子痫均因病情危重，可危害母儿生命而不得不及时终止妊娠而导致医源性早产。
(2)前置胎盘及胎盘早剥：中央性前置胎盘常在孕30周左右即有阴道出血，尽管采用积极的保守治疗，仍难以维持妊娠至足月。胎盘早剥危及母婴，原则上需立即终止妊娠，如发生在孕37周前，即发生早产。
(3)妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)：此病是由于雌激素降低肝脏对有机离子的转运，从而损伤肝细胞的功能导致肝小叶中央区毛细胆管内胆汁淤积而发病。因胎盘组织也有胆汁淤积，其中的胆汁酸刺激子宫及其蜕膜释放前列腺素导致宫缩引起早产。另外，因胆汁淤积于胎盘绒毛间隙，引起母儿间营养交换障碍，可导致胎儿窘迫，严重时须立即终止妊娠，如发生在37周前即为早产。
2.妊娠合并症妊娠合并慢性肾炎、心脏病、肝炎、系统性红斑狼疮等均可危及母胎生命，因此均有及时终止妊娠的可能，故也为早产的原因。
据Meis等(1998)报道，大约28%早产是由于先兆子痫(43%)、胎儿窘迫(27%)、胎儿生长受限(10%)、胎盘早剥(7%)和胎死宫内(7%)引起。其余72%是由于伴或不伴胎膜破裂的自然早产。这个分析中没有包括前置胎盘和双胎病例。
1.测定肿瘤坏死因子(TNF)TNF是一种巨噬细胞受刺激后产生的细胞活素，能刺激羊膜和蜕膜产生前列腺素，所以认为测定羊水中TNF远比革兰染色对诊断微生物的侵入更为敏感，一旦羊水中微生物侵入，刺激了细胞活素TNF分泌入羊水，则分娩不可避免。因此可以通过测羊水中有无TNF存在来预测早产。
2.测定胎儿纤维结合蛋白胎儿纤维结合蛋白(fetalfibrinectin，FFN)是胎盘绒毛蜕膜组织合成的一种蛋白质。采用灵敏免疫测定(单克隆抗体FDC-6)妊娠后期宫颈或阴道分泌物、羊水、孕妇血浆中FF＞50mg/L，即代表有早产可能。表示在宫缩作用下或是由于胎膜破裂，绒毛膜与蜕膜分离，释放完整的或退化绒毛成分，进入宫颈及阴道分泌物。
3.测定胰岛素样生长因子结合蛋白-1胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)是人子宫内膜基底细胞蜕膜化培育的分泌蛋白。已发现蜕膜细胞和人的肝脏分泌大量磷酸化的IGFBP-1，而羊水、胎儿血清和母体血浆中含有丰富的非磷酸化IGFBP-1。当临近分娩时胎膜开始从蜕膜壁上分离，蜕膜和黏附其上的绒毛膜被相互分解成小碎片，少量磷酸化的IGFBP-1漏到宫颈分泌物中，宫颈阴道分泌物中磷酸化IGFBP-1的含量≥50μg/L，可作为早产预测。
4.测定催乳素催乳素(prolactin，PRL)在妊娠期由蜕膜、母体垂体、胎儿垂体合成，经蜕膜进行羊膜腔内，促进前列腺合成和胎肺成熟。在孕妇宫颈-阴道分泌物中发现PRL，表明蜕膜-羊膜分离，PRL漏出，或某种因素造成羊膜亚临床损害或破裂使羊膜腔中PRL流出。理论上可作为预测早产的手段。
1.早产的临床表现如同正常分娩者，有子宫收缩、少许阴道流血，往往伴有胎膜早破，宫颈管先逐渐消退、后扩张等。以往有流产、早产史或本次妊娠期有阴道流血史的孕妇容易发生早产。
2.诊断正确估计预产期及胎儿大小，伴有下列情况即可诊断：①子宫收缩较规则，间隔5～6min，持续30s以上；②宫颈管消退≥75%或宫口扩张2cm以上。
3.子宫颈图根据不同孕周测得宫颈长度及宫口扩张大小预测早产。方法有两种：
(1)指检法：包括肛查及阴道检查，国外以阴道检查为多。在25～31孕周，指检发现宫颈管长度≤1cm；宫颈内口开张能容纳指尖(1cm)时，往往数周后发生早产。
(2)B超检查：如B超发现：①宫颈退缩，内口到外口颈管长＜3cm者；②宫颈管扩张＞1cm者；③胎膜向颈管内膨出(即前羊膜囊突出)者；④子宫下段变薄＜0.6cm者。有上述3项或4项者，60%发生早产。
凡具备以下条件应予继续妊娠：胎儿存活，无窘迫表现，估计出生后其生活能力低于正常；胎膜未破，宫口扩张＜4cm；如伴有内、外科合并症或产科并发症并不加重母亲病情亦不影响胎儿生存。
根据Copper等(1993)的多中心研究，在关键性孕25周发生先兆早产如经积极处理延长2天妊娠期，新生儿存活率的可能性将增加10%。因此对于先兆早产，积极处理十分重要，特别是孕周小的早产。早产处理的首要任务是抑制宫缩，延长孕期。
治疗原则：若胎儿存活，无胎儿窘迫，胎膜未破，应设法抑制宫缩，尽可能使妊娠继续维持；若胎膜已破，早产已不可避免时，尽力设法提高早产儿的存活率(图2)。
1.先兆早产的治疗
(1)左侧卧位：至少2h以上，可提高子宫胎盘血液灌流量，增加胎儿的氧供和营养，使40%～70%的患者宫缩消失。但不主张卧床休息。1994年Golderberg等对卧床休息治疗各种妊娠并发症的文献进行综合报道，没有发现卧床休息有助于预防早产的确切依据。2000年Kovacevich等报道，强制卧床休息3天或以上使血栓栓塞性疾病的发生率升高，不卧床休息者发生率为1/1000，而因先兆早产卧床休息者发生率为6/1000。
(2)水化(hydration)：给予平衡液500～1000ml，中心静脉持续泵入，可将滴数调至100ml/h，改善子宫胎盘血液灌注量。但应记住过量的补液是孕妇肺水肿的高危因素，若随后应用β受体兴奋剂更易引起肺水肿。因此一定要严格掌握适应证，有严重水肿、妊高征、多胎、羊水过多、心脏病、肺病、贫血等高危因素存在时，不宜应用。
(3)肛查或阴道检查：了解宫颈的扩张及容受情况，观察宫缩30～60min后，可复查一次，如进展至真正早产，则按早产处理。如经左侧卧位及水化治疗，宫缩被抑制，则不需给予药物抑制宫缩，且应避免再次阴道检查或肛查，以减少由于刺激宫颈引起前列腺素及缩宫素的分泌。
2.早产的治疗包括应用药物抑制宫缩，延长胎龄，以争取时间促胎肺成熟及孕妇转院，必要时辅以抗生素，以及早产不可避免时的分娩时处理和新生儿处理。
(1)宫缩抑制剂：
①应用药物抑制宫缩的条件：A.早产诊断明确即规律宫缩伴宫颈扩张或容受；B.估计胎儿体重＜1500～2000g，孕龄20～36周，胎肺尚未成熟者；C.胎儿能继续健康成长，无继续妊娠禁忌证存在，见表1；D.宫口扩张≤3cm，产程尚在潜伏期内，应尽可能争取至少延长24～72h，为促胎肺成熟的治疗创造条件；E.如胎膜已破，仍可在应用抗生素的基础上采用宫缩抑制剂，使用皮质激素促胎肺成熟，以降低新生儿呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome，RDS)的发生。
②应用宫缩抑制剂的反指征：A.胎儿有宫内缺氧；B.宫口开大＞3cm；C.胎肺已成熟者；D.有羊膜腔感染可能者。
③宫缩抑制剂的种类：有多种药物如硫酸镁、肾上腺素能β2受体兴奋剂、前列腺素合成抑制剂、钙通道拮抗药及缩宫素拮抗剂等。目前趋向于联合用药或几种药物交替使用，可增加疗效，减少副作用。
A.硫酸镁(magnesiumsulfate)：作用机制：子宫肌的收缩是受平滑肌细胞中钙离子的摄取、结合和分布调节的。高浓度的镁能在细胞膜上竞争钙离子位点；另外硫酸镁可激活细胞膜的腺苷酸环化酶，使环腺苷酸(cAMP)增加，从而降低肌浆球蛋白轻链激酶的活性，使细胞内钙离子浓度降低，使肌肉的收缩蛋白不能起作用而抑制宫缩。血清内镁离子浓度达到2～4mmol/L(4～8mEq/L)能降低子宫疗效：自1959年Hall等发现硫酸镁有抑制宫缩的作用。1983年Elliot回顾性分析发现，对胎膜完整者硫酸镁防止早产的有效率是24h内为78%(214/274)、48h内为76%(208/274)、72h内为70%(191/274)、＞7天为51%(140/274)。对宫口扩张较小者硫酸镁更有效。使妊娠至少延长48h，宫口扩张＜2cm者占87%(150/173)、宫口扩张3～5cm者占62%(53/85)、宫口扩张＞6cm者占31%(5/16)。胎膜早破后发动分娩者硫酸镁疗效欠佳，48h未分娩者占64%(25/38)。多胎妊娠48h未分娩者占69%(24/35)。1987年Hollander等进行随机对照实验发现硫酸镁与利托君疗效相似。有学者报道硫酸镁对低出生体重儿脑瘫有潜在的保护作用。
用药剂量及方法：用25%
预防早产是降低围生儿死亡率的重要措施之一。①定期产前检查，指导孕期卫生，对可能引起早产的因素应充分重视；②切实加强对高危妊娠的管理，积极治疗妊娠合并症，预防胎膜早破，预防亚临床感染；③宫颈内口松弛者应于妊娠14～16周行宫颈内口环扎术。
阻断早产的发生在于3个方面：①消除病因，使其根本不发生；②预测早产的发生，对高危人群重点监测；③及时诊治已经发生的早产，使之不再继续发展。
1.定期产前检查以指导孕期卫生、孕期营养及孕期保健。如保持心情愉快，防止精神创伤；戒烟；妊娠晚期减少性生活等。同时发现内科合并症或产科并发症，及时治疗。胎位异常时及时予纠正。确定为宫颈内口关闭不全者，应于孕14～16周做宫颈缝合术。把可能引起早产的因素降到最低程度。有无产前检查与早产发生率直接相关，未按时产前检查者早产率为17.8%，而严格按规定做产前检查者早产率仅为5.9%(表2)。
2.预防胎膜早破也是预防早产的一个重要措施。除了孕期做好各种宣教工作外，一定要避免性生活而导致外伤、感染，最终发生胎膜早破；注意孕期均衡营养，避免维生素、铜、锌等缺乏。
3.早期处理阴道感染在某些人群中至少40%的早产与阴道感染有关，如滴虫阴道炎、解脲支原体及各类细菌阴道炎都可能启动各类细胞因子的产生以致发生早产。因此及早治疗阴道炎症是十分重要的，这也是早期妊娠检查及教育的重要内容。
4.早产预测即尽早识别早产高危孕妇，预防早产。
(1)早产的危险因素：见表3，但仅凭这些危险因素来预测早产，敏感性差(40%～60%)，几乎50%的早产孕妇没有可发现的临床危险因素。所以临床危险因素的评估必须与可获得的物理和生化指标相结合。
(2)物理指标——宫颈评价：早产发生前2～3周即可出现宫颈的缩短和扩张，宫颈的改变是即将分娩的标志。因此宫颈的评价有重要的临床意义。1996年Iams等对2915例孕妇于孕24周和孕28周应用阴道超声测定其宫颈长度，发现孕24周平均宫颈长度初产妇为(34.0±7.8)mm、经产妇为(36.1±8.4)mm；28周平均宫颈长度初产妇为(32.6±8.1)mm、经产妇为(34.5±8.7)mm孕24周宫颈长度≤30mm的孕妇，孕35周前分娩的相对危险性(RR)＝6.19，(95%CT＝3.84～9.97)；以此预测孕35周前分娩的敏感性为37.3%，特异性为92.2%，阳性预测值为17.8%，阴性预测值为97%；孕28周宫颈长度≤3cm，预测35周前分娩的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为69.9%、68.5%、7.0%和98.5%。另外作者发现宫颈内口处漏斗形成是早产的一个独立预测因子。24周和28周时漏斗形成预测35周前分娩的敏感性为25.4%和32.5%，特异性94.5%和91.6%，阳性预测值17.3%和11.6%，阴性预测值96.6%和97.6%。1997年Berghella等发现漏斗形成占宫颈长度的百分比与早产率相关，＜25%的宫颈形成漏斗，早产率为17%，50%以上的宫颈形成漏斗，早产率为75%。概括而言，孕24周宫颈长度≤25mm或漏斗的形成占宫颈长度的50%，预示早产危险增加，但并不能完全预测35周前的早产。有人认为即使预测一个人有早产危险存在，也没有一个确切的预防方法。目前，似乎阴性预测值更有价值。一个有早产宫缩的病例。
如果宫颈内口没有漏斗形成和宫颈长度≥30mm，提示此病例没有早产危险，这样就能防止不必要的应用宫缩抑制剂和干预。
(3)生化指标：
①胎儿纤维结合蛋白(fetalfibronectin，FFN)：FFN是由胎盘滋养层细胞合成的一种糖蛋白，分布于蜕膜和绒毛膜之间，可能对着床及胎盘附着于子宫起作用。当绒毛膜与蜕膜发生分离时，FFN就渗入宫颈阴道分泌物中。1991年Lockwood等最早研究发现孕早中期宫颈阴道分泌物中常可发现FFN，但当绒毛膜与蜕膜融合完毕(约20周)后FFN很少测到或在50ng/ml以下，近足月时升高。若孕20～37周宫颈阴道分泌物FFN≥50ng/ml，则早产可能性较大，以后的诸多研究也证实了该结论。FFN阴性者短期内(7～14天)分娩的可能性很小，因此可将FFN应用于临床，排除假性早产，避免不必要的处理。该方法的缺陷在于取样时混入羊水或孕母血液，可致假阳性，混入润滑剂，可致假阴性。该试剂目前在国内无销售，尚不能在临床上应用。
②唾液雌三醇(estriolE3)：E3在早产预测方面越来越受到人们的重视。分娩发动前3～4周E3浓度即出现升高，促进子宫收缩物质合成增加。唾液中E3与血浆中游离未结合的E3水平保持平衡，并密切代表了整个E3水平。血浆中E3半衰期极短(5～20min)，渗入唾液中迅速分解，因此唾液E3是监测早产及分娩时间的及时可靠的指标。大多数作者认为唾液E3≥2.1ng/ml是预测早产的合适指标。唾液E3易受饮食、吸烟及取样时间的影响，因此检查应在日间进行，事前应清洁口腔并注意饮食后30min取样效果最佳。
