原发性骨髓纤维化(primarymyelofibrosis，PMF)是一种原因不明的造血干细胞异常引起的慢性骨髓增殖性疾病，骨髓纤维组织明显增生及髓外造血是PMF的病理基础。起病缓慢，脾显著肿大及幼粒、幼红细胞血症为其临床特征，病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化，晚期骨髓衰竭，少数可能转化为急性白血病。IMF属于克隆性造血干细胞疾病，骨髓成纤维细胞异常增生是一种继发性反应，巨核细胞及血小板产生的各种生长因子在IMF发病中具有重要意义。髓外造血可能由于异常造血细胞从骨髓逃逸，寄宿于其他脏器所致。IMF的骨髓病理，早期三系造血细胞增生，以巨核细胞最为主，进而纤维组织同时增生，后期则造血细胞明显减少，纤维组织占主导性地位。脾、肝病理显示各系造，血细胞及纤维组织增生。临床上PMF有下列几组表现：①髓外造血。脾明显肿大，1/2～1/3患者达脐水平以下。半数以上有轻至中度的肝大。少数出现特殊的纤维造血性髓外肿瘤以及门静脉高压症。②代谢亢进症候群。③骨髓衰竭。表现为血细胞减少及引起相应的征候。PMF的诊断，除上述几组临床表现可提供线索外，主要是根据骨髓活检病理显示网状及胶原纤维增生，同时还需排除继发性骨髓纤维化，包括其他几种骨髓增生性疾病、骨髓痨性贫血、骨髓增生异常综合征及急性骨髓纤维化。PMF至今尚无满意的治疗方法，各类药物仅能暂时改善病情，甚至不能显示疗效。脾切除术仅适于严格挑选的病人，否则弊多利少。

动物实验中MF可被某些化学物质、药物及病毒等诱发，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF动物模型。但人类PMF的原因未明，观察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或电离辐射。日本原子弹爆炸辐射区的人群，PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍。

PMF起病隐袭、进展缓慢，在确诊前往往有一段很长时间的无症状期，有的长达数年，甚至10余年。此期可占整个病程的2/3左右，惟一的临床表现是脾大。有人推算肿大的脾脏每1cm(肋下)约代表1年的病程。诊断时约20%的患者无任何症状，往往因常规查体或因其他病症检查时发现本病。PMF有下列几组病理生理改变所致的临床表现。 1.髓外造血绝大多数累及脾脏，常明显肿大，40%的病例以此为首发表现。1/3～1/2患者脾大不超过脐水平，另2/3～1/2患者脾大达脐下，并向盆腔延伸，向右常超过中线。脾质地坚硬，可清楚扪及切迹。脾大可致左上腹牵拉感，压迫胃时出现饱胀感及食纳下降。并发脾梗死或脾周围炎少见，表现为较剧烈的左上腹痛，甚至左肩痛，脾区压痛明显，可触及摩擦感和闻及摩擦音，并可伴左侧反应性胸膜炎。少数患者诊断时体检无脾大，但B型超声检查或CT检查时脾已肿大。 肝大占50%～80%，大多为轻至中度肿大，仅20%患者肝大＞肋下6cm。但脾切除术后有部分患者肝可进行性增大，超过脐平面，甚至进入盆腔。淋巴结肿大较少见，10%～20%的病例呈轻度肿大。 髓外造血有时出现较特殊的临床表现： (1)纤维造血性髓外肿瘤(fibrohemopoieticextramedullarytumors)：肿瘤由造血组织组成，可伴明显的纤维化。见于皮肤、黏膜、呼吸道、胃肠道、肾上腺、肾、纵隔和胸腺、乳腺及前列腺。少数可发生于中枢神经系统。包括颅内或脊髓硬膜外间隙，产生严重的神经系统并发征象，如头痛、呕吐、视盘水肿等颅内压增高的表现，也可发生谵妄、昏迷等意识障碍。此外,尚有肢体感觉及活动异常，甚至出现偏瘫、截瘫。肿瘤可经各种影像诊断检查，如CT、MRI、脊髓造影及正电子发射断层扫描(PET)等进行定位、定性判断。造血细胞也可植入浆膜，其中主要是巨核细胞，也可为幼稚粒细胞，偶尔为幼稚红细胞，分别造成胸腔、腹腔或心包积液。积液大多发生于脾切除术后，渗液中可找到上述幼稚造血细胞。髓外造血肿瘤可能为循环中造血祖细胞增加的结果，脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。 (2)门静脉高压症和腹水：见于6%～8%的晚期病例。巨脾造成门脉血流明显增加，局部血管容量扩大及血流淤滞，甚至血栓形成；肝内造血细胞浸润及纤维化使肝内血管的顺应降低。上述病理改变导致门脉高压，表现为腹水、食管及胃底静脉曲张破裂出血。以及门脉血栓形成。少数病例还可并发肝性脑病。 2.代谢亢进综合征主要见于病程早期及中期，此时骨髓造血细胞过度增殖，故代谢亢进。患者出现乏力、盗汗、消瘦，甚至低热等症状，但临床上仅少部分患者有上述表现。 3.骨髓衰竭大多见于PMF晚期，由于骨髓造血障碍所致。贫血最为常见，骨髓红系受抑及无效造血、红细胞寿命缩短、红细胞滞留于肿大的脾脏、血浆容量扩大以及伴发的出血或溶血均为贫血的原因。有一组报告，54%的患者红细胞存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症样缺陷。 异常克隆的巨核细胞致生成的血小板质量欠佳，晚期巨核细胞数量下降，以及脾内滞留均使血小板减少，引起出血。骨髓粒系受抑及脾功能亢进使白细胞，尤其是中性粒细胞减少,易并发感染。其他临床表现尚有： (1)骨痛：国外病例多见，国内病例少见。疼痛可能和骨小梁增生，伴发骨硬化或骨膜炎有关。较常见为下肢疼痛。罕见的病例由于并发骨粒细胞肉瘤(Granulocyticsarcoma),致溶骨性损害，也可产生骨痛。 (2)皮炎：为隆起的痛性斑丘疹，病理为中性粒细胞浸润，酷似Sweet综合征。皮损可进展为大疱或脓皮病及坏疽。国内病例皮损较少见，病理上既不同于白血病，也和感染及血管炎无关。 (3)痛风：国外病例发生率为6%，可伴肾绞痛，为尿酸结晶沉积于泌尿道所致。少数病例痛风为PMF的首发表现。

最常见的并发症为感染、发热、贫血，贫血性心脏病、心衰、门脉高压，腹水，肝功能衰竭，肝性脑病、脾梗死。

1.外周血 (1)慢性髓纤：1/2～1/3患者在初次就诊时已有轻度或中度正细胞正色素性贫血。早期少数患者有轻度红细胞数增高、髓纤病变严重时，患者可出现严重的顽固贫血。血片中成熟红细胞常呈现大小不一及畸形，有时见到泪滴状、椭圆形、靶形或多嗜性红细胞。外周血片出现泪滴状红细胞、幼红细胞、幼粒细胞及巨大的血小板是本病外周血实验室特征之一。上海50例中有36例的外周血片中，于每数100个白细胞的同时可见到有核细胞1～21个。在脾脏已切除的病例中，有核红细胞更显著增多。网织红细胞轻度增高至3%～5%。 白细胞总数高低不一，诊断时多在(4～10)×109/L，约有半数病例白细胞可增高到(10～20)×109/L，虽有个别的白细胞总数高达100×109/L，但一般极少超过(60～70)×109/L，部分病例15%～25%的患者在诊断时白细胞总数正常，少数白细胞总数减少。约70%病例外周血发现中幼及晚幼粒细胞，甚至1%～5%的原粒细胞，我们曾见到2例慢性髓纤，多年来外周血原粒细胞高达12%～24%，因此本病血象的原粒细胞增高，并不一定说明本病已转化为急性白血病，但如短期外周血及骨髓中原粒细胞迅速显著增多，则应警惕慢性髓纤已转为急性白血病。部分患者的血嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞增高，少数病例的白细胞出现Pelger-Huět核异常。 血小板计数高低不一，早期病例血小板数可增高，个别高达1000×109/L，但随病情发展而减少。血小板大而畸形，偶见到巨核细胞碎片，患者血小板的功能可能有缺陷。 (2)急性髓纤：急性型髓纤的外周血以全血细胞减少或白细胞数偏低伴显著贫血或血小板减少者占多，网织红细胞数多偏低，一般见不到泪滴状红细胞，可不出现幼红细胞，但也可出现较多的原始细胞、早幼粒细胞或幼红细胞酷似急性白血病。骨髓多呈增生减低或干抽。有报告骨髓活检或超微结构可见到原巨核细胞明显增多。 (3)儿童型髓纤：儿童型患者外周血白细胞偏高者占多，血小板数则大多偏低。 2.组织化学染色约2/3慢性病例的粒细胞碱性磷酸酶积分异常增高，少数正常，个别减低，因而有时可以此点和慢粒相鉴别，而急性型病例的积分大多正常。如慢性髓纤已合并或转化为白血病时，则其粒细胞可呈相应类型白血病的组织化学染色表现。如患者骨髓出现的原始细胞呈现血小板过氧化物染色阳性，抗血小板糖蛋Ⅱb/Ⅲa或Ⅰb的单克隆抗体阳性，则说明已转化为巨核细胞白血病的可能。 3.骨髓涂片检查抽吸骨髓液时出现干抽现象是本病典型表现之一。所谓干抽是指因患者骨质坚硬，虽多次改换部位穿刺，仍不易抽得骨髓液的现象。在病变早期，骨髓的造血细胞特别是巨核细胞仍见到增生，但随着髓纤病变加重，骨髓除巨核细胞有时仍可增生外．其他的造血细胞就趋向增生低下。当转为急性白血病时，骨髓的原始细胞就显著增多。 4.骨髓活检具有典型的骨髓病理变化，是诊断本病不可缺少的重要依据，似乎所有病例的骨髓网状纤维及胶原纤维均可见增多，严重的还可见骨质增生。但应注意在病变早期可能仅见到散在梭形纤维细胞而还没有见到明显的胶原纤维组织，有时连梭形细胞也难找到，如单用苏木精-伊红或吉姆萨染色，网状纤维就不易显色，但加用银染色才能显示网状纤维显著增多。在髓纤早期骨髓的有核细胞数、粒细胞及巨核细胞均增生，红系细胞则增生正常或减低，除巨核细胞可见到畸形外，粒细胞的核可能有过多或过少分叶、获得性Pelget-Huět异常、核浆发育不同步等现象。 5.染色体检查除个别的报道认为典型的髓纤曾出现过费城染色体外，大多数作者认为髓纤病例没有费城染色体或其他对诊断有肯定意义的特征性染色体异常，只有少数病例有三体型染色体异常。1994年Reilly报告慢性原发性髓纤63例中的29例(其中3例用过免疫抑制剂)有染色体异常的表现，最常见的为13号、20号染色体长臂的缺失[del(13q)，del(20q)]及1号部分三体型异常；在本病转为急性白血病时染色体核型的异常就显著增多，并认为如在诊断时就出现染色体异常，可提示预后不太好。 6.生化检查血清尿酸、血及尿溶菌酶含量可能增高，血清维生素B12、维生素B12结合蛋白值亦可见增高，基础代谢率增高，红细胞沉降率可轻度增快。

1.国内诊断标准 (1)脾大。 (2)贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞。 (3)骨髓穿刺多次失败或“干抽”，或涂片显示“增生减低”。 (4)肝、脾、淋巴结病理学检查显示造血灶。 (5)骨髓活检病理显示网状纤维和(或)胶原纤维明显增生。 上述第(5)项为必备条件，加上其他4项中任何2项，并能排除继发性骨髓纤维化，即可诊断为IMF。 2.美国真性红细胞增多症(PV)协作组于1983年制定IMF诊断标准 (1)脾大。 (2)外周血涂片有幼稚粒、红细胞。 (3)红细胞数正常，Ph染色体阴性。 (4)取材良好的骨髓活检病理切片中，纤维组织占1/3以上。 (5)除外其他全身性疾病。 国外诊断标准中强调要排除PV，故要求红细胞数正常，但实际上部分PMF患者在早期红细胞数可轻度升高，在晚期又可伴贫血。国内标准中提出髓外造血较有意义，但实际临床工作中往往难以执行。因此，仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据，其他各项均为参考条件，并在除外继发性者后才能最后诊断为PMF。

PMF是一种进展缓慢、病程漫长的疾病，许多患者不经任何治疗可长期稳定。只有出现下列情况时才需治疗：①巨脾且引起相应症状者；②单项或多项血细胞数明显上升或减少者；③骨骼疼痛者。针对患者具体病情，可选择下列治疗措施。 1.雄激素及蛋白同化激素适用于以贫血为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激骨髓造血祖细胞，使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗，红细胞可有不同程度的上升，或停止、减少输血，少数患者白细胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制剂为司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期监测肝功能。蛋白同化激素达那唑(darmzol)200mg，3次/d。 2.糖类皮质激素伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重不良反应的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。剂量为20～30mg/(kg·d)，连续3天静脉滴注，然后更换口服制剂逐渐减量。皮质激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。 3.细胞毒药物适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止造血细胞异常增生，其中通过抑制巨核细胞，使其产生的各种相关细胞因子减少，间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化。常用药物有白消安(busulfan，BUF)、羟基脲(hydroxyurea，HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine,)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。其中以羟基脲(HU)最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次1.0～2.0g。上述药物除降低血白细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用，尤其是烷化剂，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。另有报告羟基脲(HU)对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调，不少PMF患者对化疗甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至全血细胞减少，故宜谨慎使用。疗程中应定期追查血常规，及时调整剂量或停用。 4.抗纤维化药物此类药物通过不同环节抑制胶原合成，或促进胶原分解。骨化三醇(1,25-双羟维生素D3)具抑制CFU-Meg增殖，从而降低成纤维细胞活性因子水平，减少胶原合成；同时促进CFU-GM增殖，使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原及减少其沉积；不良反应为伴发高钙血症；使用剂量为0.5～2μg/d，分次口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂，而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶，故其具抑制胶原合成的作用；不良反应有恶心、味觉障碍、肝功损害，以及白细胞、血小板减低，故应慎用；剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙碱(colchicine)通过破坏细胞微小管，减少胶原前体的分泌，同时也增加胶原酶合成，加速胶原降解；其不良反应较多，包括恶心、纳差、腹胀、腹泻等胃肠道反应，以及周围神经炎祖血细胞减少；剂量为1mg/d，一次服用。 抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确有效，尚有争论。 5.干扰素α(IFNα)IFNα具抗细胞增殖作用，通过抑制巨核细胞增生发挥效应；IFNα同时有降低TGF-β活性的功效，从另一

减少或避免有害物质如电离辐射、苯、甲醛的接触。