遗传性球形红细胞增多症(hereditaryspherocytosis，HS)是一种家族遗传性溶血性疾病，其临床特点为程度不一的溶血性贫血、间歇性黄疸、脾肿大和脾切除能显著改善症状。血液学特征为外周血中可见到许多小球形红细胞和红细胞渗透脆性显著提高。 HS首先于100多年前由比利时的2位医师，Vanlair和Masius报道。随后的研究认为溶血是该病的基本特征，红细胞的破坏与脾脏有关。进一步的研究证实脾脏是红细胞破坏的主要场所，红细胞易被脾脏破坏的原因是红细胞膜存在异常。目前已经明确HS是一种红细胞膜蛋白基因异常的遗传性疾病。主要的病理基础是由于合成几种细胞膜蛋白包括锚蛋白、区带3蛋白、收缩蛋白α链和β链及4.2蛋白等先天性基因异常而导致相应膜蛋白合成和功能缺陷，引起红细胞表面积丧失，使红细胞呈小球形和变形性降低。脾脏是小球形红细胞破坏的主要场所。HS的主要临床表现是慢性血管外溶血及其相应并发症如胆石症、下肢溃疡。HS的发病年龄不一，可从婴儿期发病，少数也有年长者发病，与膜蛋白缺陷的严重性有关。诊断HS要结合家族史、病史、临床表现和实验室检查，进行综合分析。外周血中小球形红细胞数大于10%以上和红细胞渗透性试验阳性高度提示HS，直接测定红细胞膜蛋白含量和在基因水平检测膜蛋白缺陷基因可明确诊断HS。HS的主要治疗方法是脾切除，大多数患者在脾切除后贫血获得改善，婴幼儿患者慎选脾切除。HS预后一般良好，少数可死于再障危象或脾切除后并发症。

在大多数患者家族中HS呈常染色体显性遗传。最近的研究显示，HS患者可有第8号染色体短臂缺失。多数HS患者具有家族史，约1/4的HS患者则缺乏明显的家族史，可能与基因突变有关，在这些新发病患者的后代中，约50%将患HS。常染色体隐性遗传的HS患者往往是合并新的突变才发病，临床表现一般较明显。

贫血、黄疸和脾大是HS患者最常见的临床表现，三者可同时存在，也可单一发生(表1)。HS在任何年龄均可发病，临床表现轻重不一，从无症状至危及生命的贫血。25%的HS症状轻微，虽然有溶血，但由于骨髓红系代偿性增生，一般无贫血，无或轻度黄疸，无或轻度脾大，这类患者仅在进行家族调查或由于某种诱因加重红细胞破坏时才被发现。最常见的诱因为感染，持久的重体力活动也可加重溶血，原因为运动增加脾脏血流量。大约2/3的HS具有轻或中度贫血、中度脾肿大和间歇性黄疸。极少数的HS患者可发生危及生命的溶血，需要定期输血，生长发育和骨骼发育也可受影响。若贫血轻微，一般不引起症状，但如其他慢性溶血性疾病，在疾病的任何阶段均可发生各种造血危象如造血停止等。 黄疸在新生儿期是最常见的临床表现。成人HS中30%～50%可追溯出在出生后第1周内曾有黄疸病史。新生儿期以后，黄疸大多很轻，且呈间歇性发作，劳累、情绪波动、妊娠等可加重或诱发黄疸。 脾脏一般中度肿大。75%～92%的HS患者在体检时可触及脾脏。脾肿大的大小与疾病的严重性无关。肝脏一般无肿大。 根据HS患者不同的临床表现，可分为4型：典型HS、轻型HS、无症状携带者和重型HS。

1.造血危象大多数HS在其疾病过程中可发生各种造血危象，加重贫血。 (1)溶血危象：最常见，症状轻微，常无显著临床意义，病程呈自限性，一般继发于各种感染所致的单核巨噬细胞系统功能一过性增强。 (2)再障危象：少见，症状重，可危及生命，常需要输血。临床特征为骨髓红系增生低下，网织红细胞计数降低。该危象一般由微小病毒B19感染所致。微小病毒B19可侵入红系祖细胞而抑制其增生分化。微小病毒B19感染的征象为流感样综合征和脸颊潮红综合征(表现为脸部、躯干和四肢出现红色斑丘疹)。微小病毒B19具有传染性，且对胎儿有危害，因此，发生再障危象者应隔离，尤其要避免接触孕妇。微小病毒B19感染后可获得持续免疫。 (3)巨细胞贫血危象：当饮食中叶酸供给不足或机体对叶酸需求增加，如反复溶血、妊娠等而没有及时补充时，可出现巨幼细胞贫血。 2.胆囊结石超过一半的HS患有胆红素性胆囊结石症，10～30岁发病率最高(55%～75%)，30岁以后的发病率与普通人群相同,10岁以下的儿童发病率低于5%，最年轻的患者仅3岁。 3.其他少见的并发症为下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎和痛风，脾切除后可痊愈。下肢溃疡的形成可能与红细胞变形性降低、血流淤滞有关，而痛风的发生可能由于细胞转换加快。少数老年轻型HS可发生髓外造血性肿块，尤其喉部肿块多见，脾切除后肿块可发生脂肪变性(fattymetamorphosis)，但很少消退。个别患者可合并脊髓脱髓鞘病、智力迟钝和家族性心肌病。HS合并神经系统疾病者主要见于锚蛋白缺乏者。

1.外周血血红蛋白和红细胞正常或轻度降低，白细胞和血小板正常。网织红细胞计数增高，最高可达92%，最低为2%，一般为5%～20%。当发生再障危象时，外周血三系均减少，网织红细胞计数降低。50%以上的HS患者MCHC增高，原因为红细胞处于轻度脱水状态，切脾不能改变。MCV可增高、正常或降低，MCH的变化与MCV一致。红细胞形态HS典型的细胞形态为红细胞体积小，失去正常的双凹呈球形，细胞中央浓密而缺乏苍白区，细胞直径变短(6.2～7.0μm)但厚度增加(2.2～3.4μm)，球形细胞形态与大小比较均匀一致。球形细胞仅见于成熟红细胞，有核红细胞和网织红细胞形态正常。整个血片中红细胞形态大小不均。20%～25%的HS缺乏典型的球形细胞。在重型HS，除大量球形细胞外，血涂片还可见许多棘形红细胞。蘑菇形红细胞主要见于区带3蛋白缺乏的HS。 2.渗透脆性试验渗透脆性增高。正常红细胞开始溶血的生理盐水浓度为0.42%～0.72%，完全溶血为0.28%～0.32%，HS的红细胞开始溶血的浓度多为0.52%～0.72%，少数为0.87%。红细胞渗透脆性试验是比较敏感的方法，但20%～25%患者缺乏典型的球形红细胞，渗透脆性试验正常或轻度增加，但孵育渗透脆性试验几乎都增高。另外，渗透脆性曲线形态正常但曲线左移或曲线出现拖尾现象。 3.红细胞膜蛋白定性分析采用SDS-PAGE分析膜蛋白，80%以上的HS可发现异常(膜蛋白缺失)，结合免疫印迹法(Westernblot)，检出率更高。 4.红细胞膜蛋白定量测定绝大多数HS有1种或多种膜蛋白缺乏，直接测定红细胞膜蛋白是一种最可靠的方法。SDS-PAGE常用于测定膜蛋白，但结果不够精确，尤其用于测定锚蛋白。目前多采用放射免疫法或ELISA直接测定每个红细胞的膜蛋白含量。膜收缩蛋白分析也可采用胰蛋白酶水解法。

HS不具有特有的临床表现或实验室检查所见。因此，诊断HS要结合病史、临床表现和实验室检查，进行综合分析。大多数HS根据其慢性溶血的症状和体征、血象中网织红细胞和MCHC增高、外周血中多量的小球形红细胞、红细胞渗透脆性，尤其是孵育渗透脆性增高及阳性家族史，可作出明确诊断。少数HS需要详细的家族调查或切脾后有效才能确定诊断。极少数HS的诊断依靠对红细胞膜蛋白的分析或测定。青少年原因不明的脾肿大和胆石症，在感染尤为微小病毒B19感染、传染性单核细胞增多症及妊娠过程中出现不明原因的溶血性贫血时，应怀疑有HS存在，需要做进一步检查。

1.脾切除HS主要的治疗方法是脾切除，它能减轻绝大多数HS的贫血，使网织红细胞接近正常(降至1%～3%)。对于多数重型HS，虽然不能完全缓解，但能显著改善症状。一般切脾后数天黄疸消退，血红蛋白增高；红细胞寿命延长，但不能完全恢复正常；外周血小球形红细胞形态和数量无变化，MCV可降低，MCHC仍然增高；白细胞和血小板增多。 HS患者脾切除后虽能取得显著疗效，但脾切除也可产生许多并发症，部分患者则死于脾切除后感染、肠系膜或门静脉闭塞。最重要的并发症是感染,尤其婴幼儿患者。Singer等于1973年报道850例(其中786例为儿童,且多数在5岁以下手术)脾切除治疗HS，30例(3.52%)发生败血症，其中19例(3.5%)死亡，死亡率比普通人群高200倍。患者大多为1岁以内进行脾切除者，但较年长的儿童和成人也非罕见。Schwartz和Green分别统计了成人脾切除后感染的发生率：暴发性败血症的年发生率为0.2%～0.5%，其中年死亡率为0.1%；其他细菌感染如肺炎、脑膜炎、腹膜炎、菌血症等的年发生率为4.5%，显著高于普通人群。感染一般多发生于手术后2年内。脾切除后的另一并发症是缺血性心脏病发生率显著增高(比普通人群高1.86倍)，其原因不清。可能与手术后血小板增高有关。 注意应严格掌握脾切指征，尤其是对婴幼儿患者。国外所提倡的HS脾切指征为：①Hb≤80g/L，网织红细胞≥10%的重型HS。②Hb如为80～110g/L，网织红细胞为8%～10%，具有以下一种情况者应考虑切脾：A.贫血影响生活质量或体能活动；B.贫血影响重要脏器的功能；C.发生髓外造血性肿块。③年龄限制：主张10岁以后手术。对于重型HS，手术时机也尽可能延迟至5岁以上，尽量避免在2～3岁以下手术；对于反复发生再障危象或依赖输血维持而必须进行切脾者，应给予肺炎球菌疫苗和预防性抗生素治疗。 脾切除失败的原因为：①存在副脾；②因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔形成再生脾脏。一般是切脾后取得疗效，数年(甚至10余年)后再出现溶血；③特殊的重型HS；④诊断错误或同时合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏症。 对于所有脾切除患者，都应给予肺炎球菌三联疫苗，最好应在手术前数周给予。尤其是青少年患者。但是对于2岁以下的婴儿，疫苗预防感染的作用不肯定。一般推荐对于脾切除患者进行预防性抗生素治疗，重点预防肺炎球菌性败血症，可应用口服青霉素(7岁以下儿童，剂量为125mg，2次/d，口服；7岁以上儿童和成人，剂量为250mg，2次/d，口服)，术后应持续使用2～5年。然而，鉴于抗生素的毒副作用、细菌耐药及经济问题等,故对预防性抗生素治疗仍有争议，应视具体情况而选定最佳方案。 2.补充叶酸1mg/d，口服。溶血严重者应给予输血。

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