遗传性共济失调
遗传性共济失调(hereditaryataxia)是一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病;世代相传的遗传背景、共济失调表现及小脑损害为主的病理改变是三大特征。
本组疾病除小脑及传导纤维受累外,常累及脊髓后柱、锥体束、脑桥核、基底核、脑神经核、脊神经节和自主神经系统等。共济失调步态最先出现且逐渐加重,最终使患者卧床,临床症状复杂、交错重叠,即使同一家族也可表现高度异质性。
遗传性共济失调的分类十分混乱,至今报道的已有60多种,但尚无统一和公认的分类方法。最早时仅分为Friedreich型共济失调和Marie型共济失调,即分为以脊髓症状表现为主的称为Friedreich型,而以小脑、脑干为主,亦有脊髓症状者称为Marie型共济失调。目前常见的分类有以下几种:
1.按解剖部位分类
(1)脊髓型:
①Friedreich型共济失调。
②遗传性痉挛性截瘫(Strumpell-Larrain病)。
③脊髓后索性共济失调(Biemond综合征)。
(2)脊髓小脑型:
①遗传性痉挛性共济失调(Marie遗传性小脑共济失调)。
②β脂蛋白缺乏病(Bassen-Kornzweig综合征)。
③共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征)。
④脊髓脑桥变性(spino-pontinedegeneration)。
(3)小脑型:
①橄榄-脑桥-小脑变性(Menzel病)。
②小脑-橄榄萎缩(Holmes病)。
③肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征)。
④Marinesco-Sjogren综合征。
⑤Joseph病。
⑥Hartnup综合征。
⑦前庭小脑性共济失调。
2.按遗传类型分类Rosenberg(1982)将本症分为以下各类。
(1)常染色体显性遗传:
①橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型(olivopontocerebellaratyophy,OPCA)。
②Machado-Joseph’sdisease(MJD)。
③小脑实质变性Ⅰ型和Ⅳ型(cerebellarparenchymatousdegeneration,CPD)。
④脊髓脑桥变性(spino-pontinedegeneration,SPD)。
⑤遗传性痉挛性截瘫(hereditaryspasticparaplegia,HPG)。
⑥发作性共济失调(episodicataxia,EA)。
⑦后索性共济失调(posteriorcolumnataxia,PCA)。
(2)常染色体隐性遗传:
①橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅱ、Ⅵ型(olivopontocerebellaratrophy,OPCAⅡ、Ⅵ)。
②小脑实质性变性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(cerebellarparenchymatousdegenerationtypeⅡ、Ⅲ、Ⅳ)。
③肌阵挛性小脑性共济失调,或称Ramsay-Hunt综合征。
④共济失调性毛细血管扩张症(
小脑性共济失调(cerebellarataxia,CA)为常染色体显性遗传,近年来部分亚型基因已被克隆和测序,显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变,拷贝数逐代增加为致病原因。
常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性,最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道,该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上;其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增,在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关,且发病年龄愈小,病情愈重。
Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致,正常GAA重复扩增42次以下,病人异常扩增(66~1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。
Friedreich型共济失调(Friedreich’sataxia)和脊髓小脑性共济失调(SCA)的主要临床表现如下。
1.Friedreich型共济失调Friedreich型共济失调(Friedreich’sataxia)是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病,由Friedreich(1863)首先报道。本病具有独特的临床特征,如儿童期发病,肢体进行性共济失调,伴锥体束征、发音困难、深感觉异常、脊柱侧突、弓形足和心脏损害等。
(1)通常4~15岁起病,偶见婴儿和50岁以后起病者,男女均可受累。首发症状为进展性步态共济失调,步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒;2年内出现双上肢共济失调,表现动作笨拙和意向性震颤;在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失,出现小脑性构音障碍或暴发性语言,双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存。双下肢关节位置觉和振动觉受损,轻触觉、痛温觉通常不受累。双下肢无力发生较晚,可为上或下运动神经元损害,或二者兼有。
(2)患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射,足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾,是常见的体征,也可以是未患病家族成员孤立的表现。进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病,心肌病有时只能由超声心动图检出,可导致充血性心力衰竭,是主要的死亡原因。其他异常包括视神经萎缩、眼球震颤(多为水平性)、感觉异常、震颤、听力丧失、眩晕、痉挛、下肢疼痛和糖尿病等。
(3)查体可见跟膝胫试验和闭目难立征阳性,75%有上胸段脊柱畸形,约25%患者有视神经萎缩,50%伴弓形足,85%伴心律失常或心脏杂音,10%~20%伴糖尿病。
(4)辅助检查:①X片可见脊柱和骨骼畸形;MRI可见脊髓变细;②心电图常见T波倒置、心律失常和传导阻滞,超声心动图示心室肥大,视觉诱发电位波幅下降;③DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。
2.脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia,SCA)是遗传性共济失调的主要类型,包括SCA1~21。成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征,并表现在连续数代中发病年龄提前和病情加重(遗传早现)。各亚型症状相似,交替重叠。遗传早现现象是SCA的典型表现,症状逐代加重。
(1)SCA共同症状体征:30~40岁隐袭起病,缓慢进展,也有儿童期及70岁起病者;下肢共济失调为首发症状,表现走路摇晃、突然跌倒和讲话含糊不清,以及双手笨拙、意向性震颤、眼球震颤、痴呆和远端肌萎缩等;检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理征、痉挛步态、音叉振动觉及本体觉丧失。通常起病后10~20年不能行走。
(2)除共同临床表现外,各亚型有各自的特点,如SCA1眼肌麻痹,上视不能较明显;SCA2上肢腱反射减弱或消失,眼球慢扫视运动较明显;SCA3肌萎缩、面肌及舌肌纤颤、眼睑退缩形成凸眼;SCA8常有发音困难;SCA5病情进展非常缓慢,症状较轻;SCA6早期大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕;SCA10纯小脑征和癫痫发作;SCA7视力减退或丧失,视网膜色素变性,心脏损害也较突出。
随病情发展,出现的症状体征复杂多样,可以是某类型遗传性共济失调表现,也可以看作该病并发症。
1.脊髓小脑性共济失调脑脊液检查正常。
2.确诊SCA及区分亚型可行PCR分析,用外周血白细胞检测相应基因CAG扩增,证明SCA的基因缺陷。
3.Friedreich型共济失调(FRDA)DNA分析,FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。
1.Friedreich型共济失调(FRDA)诊断根据儿童或少年期起病,自下肢向上肢发展的进行性共济失调,明显的深感觉障碍如下肢振动觉、位置觉消失,腱反射消失等,通常可以诊断,如有构音障碍、脊柱侧凸、弓形足、心肌病、MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可确诊。
2.SCA诊断根据共济失调、构音障碍、锥体束征等典型共同症状,以及伴眼肌麻痹、锥体外系症状及视网膜色素变性等表现,结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩,排除其他累及小脑和脑干变性病可临床确诊。
临床上仅根据各亚型特征性症状、体征确诊仍困难者(SCA7除外),可用PCR法准确判定亚型及CAG扩增次数,进行基因诊断。
1.Friedreich型共济失调目前无特效治疗,轻症病人可用支持疗法和功能训练,矫形手术如肌腱切断术可纠正足部畸形。抗感染治疗的进展使感染已不常见。
2.脊髓小脑性共济失调亦无特异性治疗,对症治疗可缓解症状。
(1)左旋多巴可缓解强直等锥体外系症状,毒扁豆碱或胞磷胆碱(胞二磷胆碱)促进乙酰胆碱合成;巴氯芬(氯苯胺丁酸)可减轻痉挛,金刚烷胺可改善共济失调,共济失调伴肌阵挛首选氯硝西泮;三磷腺苷(ATP)、辅酶A、肌苷和维生素B族等神经营养药可以试用。
(2)手术治疗:可行视丘毁损术。
(3)康复训练、物理治疗及辅助行走器械可能有所裨益。
进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生。