胰岛素瘤(insulinoma)又称胰岛β-细胞瘤，是一种以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征的疾病，为器质性低血糖症中较常见的病因。 本病约90%以上为胰岛B细胞的良性肿瘤，且约90%为单个，也可多发。90%左右的肿瘤位于胰腺内，在胰腺头、体、尾各部位发生的几率相同。此外，肿瘤也可发生在胰腺外脏器，如网膜、脾门、胃壁、肝胃韧带、十二指肠、胆囊、肠系膜、空肠、回肠、美克尔憩室等。腺瘤一般较小，直径在0.5～5.0cm之间，最大者可达15cm，血管丰富，包膜完整。此外，有微腺瘤、腺癌(罕见)以及弥漫性胰岛细胞增生或胰岛B细胞增殖症。 约4%的胰岛素瘤与其他内分泌腺瘤如肾上腺瘤、甲状旁腺瘤、垂体瘤同时存在，与甲状旁腺瘤和垂体瘤组成Ⅰ型多发性内分泌腺瘤病。

通常在饥饿、饮酒、感染、活动过度等应激而发病。多数由偶发至频发，逐渐加重，甚至每天发作数次。发作时间可短至数分钟，长至持续数天，甚至长达1周以上，可伴发热等其他并发症。若及时进食或静脉注射葡萄糖，则数分钟即可缓解。初发病者或糖尿病病人伴本病的，血糖水平未降至3.33mmol/L(60mg/dl)以下，即可出现低血糖症状。但是，临床症状和血糖水平并不成正比，甚至有的从不早餐前发病；发作后血糖并不一定很低，发作时不予补充葡萄糖也可自行缓解；若病情严重或发作时间延长，有时在进食数小时后症状才消失。这些不典型的临床表现，可能与肿瘤间歇性分泌胰岛素有关，也与血糖的下降程度、速度、持续时间、病程长短以及个体差异对低血糖的敏感性不同等有关系。这种复杂的临床表现给诊断带来一定困难。常被误诊为癫痫、癔病、精神病、一过性脑供血不足，但也有长期应用镇静剂和抗痉药，造成脑组织损害等而出现的神经症状。主要原因未充分认识本病不同情况下的临床特点。

常表现为软弱、无力、出汗、震颤、心悸、饥饿感、面色苍白、恶心、呕吐等伴有精神失常、意识朦胧、抽搐、颜面抽动、角弓反张、口吐白沫、牙关紧闭、大小便失禁、反应迟钝、定向力障碍、视物模糊、复视或呆视、一过性偏瘫、锥体束征阳性、反射消失、昏迷等。轻者可表现为两眼发直、痴呆不语、反应迟钝等；重者可有狂躁不安、胡言乱语、性格变态、甚至幻听、幻视及妄想等精神异常表现。部分病例伴卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征，约有10%病人伴有消化性溃疡。但必须指出，任何一种低血糖症都可出现多种多样症状。不少病人为防止低血糖发作而多进饮食，终因摄取过多热量而致肥胖。癌肿病人，病程进展快，肝脏肿大、质硬、消瘦、腹痛、腹泻等严重低血糖症状。

当患者有多发内分泌腺瘤(胰岛素依赖型)，可并存垂体瘤、甲状腺瘤、肾上腺瘤和甲状旁腺功能亢进症。在临床上除低血糖症状外，尚有头痛、骨痛、多尿等症状。

定性诊断： 1.Whipple三联症①空腹时具有低血糖症状和体征；②血糖浓度在2.78mmol/L(50mg/dl)以下；③静脉注射葡萄糖后症状立即缓解。 2.国内总结出五联症①饥饿或劳累后突然发生低血糖；②空腹或发作时血糖＜2.78mmol/L(50mg/dl)以下；③不能耐受禁食；④在良好的健康状况下发病；⑤口服或注射葡萄糖后症状迅速消失。这些传统的诊断方法和不具有特殊检查的基层医疗单位，目前还在应用，而且仍具有提示诊断的实用价值。 3.饥饿试验临床症状不典型，空腹血糖＞2.8mmol/L(50mg/dl)者方可做此试验。每4～6h测定1次血糖、胰岛素和C-肽水平。如低血糖发作严重时，当血糖≤2.5mmol/L(45mg/dl)应即刻终止试验，并静脉注射50%葡萄糖60～80ml。尤其伴有肝病和垂体-肾上腺功能减退者亦可诱发严重低血糖，必须警惕。一般在禁食12～18h后可诱发低血糖发作；禁食24h阳性率为85%；禁食48h阳性率为95%以上。禁食72小时为98%，增加运动诱发低血糖，尤其是血糖水平下降，而血浆胰岛素水平不下降，具有诊断意义。如经72小时禁食而仍未诱发低血糖者，可除外本病。此试验必须在严密观察下进行，并备好抢救措施，防止发生意外。 4.口服葡萄糖耐量试验(OGTT)多次测定空腹血糖，而且＜2.8mmol/L(50mg/dl)，则对胰岛素瘤有重要诊断价值。一般认为在服糖后1小时呈早期低血糖症，或2～3h出现低血糖并一直呈低平曲线时，这是因为胰岛素分泌增多，使血糖迅速被转化和利用。胰岛素瘤或胰岛组织增生时，具有自主性分泌，可能时而多，时而少，甚至暂停止分泌时，使受抑制的正常B细胞功能尚未恢复，此时可能出现糖尿病曲线，必要时静脉内留置针头，30min取血标本1次，连续5小时。 5.胰岛素和胰岛素原测定除空腹及发作时血糖低于2.2mmol/L(40mg/dl)外，可采用下列试验： (1)空腹发作时血浆胰岛素测定：正常人空腹静脉血浆胰岛素浓度，一般在5～20mU/L范畴内，很少超过30mU/L。但本病常有自主性分泌的高胰岛素血症，当病人于清晨空腹12～14h后约80%者可出现低血糖症并伴相对较高的血浆高胰岛素水平。对既有低血糖症又有高胰岛素血症的病人，血浆C肽测定有助于区分外源性胰岛素引起的人为的医源性低血糖症。胰岛素瘤95%患者C肽水平≥300pmol/L。然而低血糖症由于磺脲类药物引起者，不能用C肽测定排除。尿中这些药物的检测是必须的。但肥胖症、肢端肥大症、皮质醇增多症、妊娠后期、口服避孕药等可致高胰岛素血症。胰岛B细胞瘤性低血糖时，大多数胰岛素原水平升高，尤其是低血糖病人在测定胰岛素和C肽数据出现不一致时，测定胰岛素原是非常必要的，对鉴别内源性胰岛素和外源性胰岛素所致低血糖症是有诊断价值的。但不能仅仅胰岛素原升高，而做出低血糖症的诊断。 (2)胰岛素释放试验：以判断胰岛B细胞功能状态，可采用口服75g葡萄糖后做糖耐量试验，在每次测血糖水平同时取血测胰岛素水平。本病糖耐量曲线大都属低平，但胰岛素曲线相对较高，如各时点中其中1点高峰超过150mU/L则有助于本病的诊断。也可采用25g葡萄糖静脉注射法葡萄糖耐量试验，如曲线示胰岛素水平在各时点中其中1点高峰超过150mU/L，亦支持此病诊断。由于胰岛素瘤分泌胰岛素可以是间歇性的，可疑病人需要定期重新检查。各种疾病患者的糖耐量曲线可显著不同(图1)。

1.空腹及发作时低血糖低血糖的典型表现为Whipple三联症： (1)空腹和运动可诱发低血糖的发生。 (2)发作时血糖低于2.8mmol/L(50mg/dl)。 (3)供糖后低血糖反应很快减轻或消失。 2.胰岛素和C肽不适当分泌过多正常人空腹胰岛素在172pmol/L(24μU/ml)以下，胰岛素瘤患者超过正常。一般采用胰岛素释放指数作为诊断指标。 (1)胰岛素释放指数=[血浆胰岛素(μU/ml)]/[血浆葡萄糖(mg/dl)]，正常人＜0.3，胰岛素瘤患者＞0.4，可在1.0以上。 (2)胰岛素释放修正指数=[血浆胰岛素(μU/ml)×100]/[血浆葡萄糖-30(mg/dl)]，正常人＜50μU/mg，＞85μU/mg提示本病。 (3)C肽测定：血糖、胰岛素测定可同步进行(有条件或必要时检查)。 3.饥饿试验(禁食试验)必要时进行。胰岛B细胞瘤患者禁食12～18小时后，约有2/3的病例血糖可降至3.3mmol/L以下，24～36h后绝大部分患者发生低血糖症(血糖＜2.8mmol/L，而胰岛素水平不下降)。如禁食72小时不发生低血糖症者，可排除本病。 此试验应在医生监护下进行，一旦出现低血糖症状应立即取血分别测血糖和胰岛素，同时给患者进食或注射葡萄糖并终止试验。 4.刺激试验 (1)葡萄糖刺激胰岛素释放试验(行4小时OGTT，同时测定血糖和胰岛素)，如胰岛素高峰超过150μU/ml为阳性。 (2)甲苯磺丁脲(D860)刺激试验，胰高糖素试验，可刺激胰岛素大量分泌而诱发低血糖，对病人比较危险，应严格掌握适应证，并在医生监护下进行。 (3)C肽抑制试验：要时进行(略)。 5.定位检查 (1)影像检查：超声和CT、MRI有助于肿瘤的定位诊断；但大部分肿瘤的瘤体较小(直径5.5～10mm)，可采用选择性腹腔动脉血管造影来进行术前定位。有条件可经皮肝穿刺插管做胰腺分段取血，测定胰岛素和C肽等。 (2)对疑有多发性内分泌腺瘤病患者，应做相应部位的定位检查及相关的实验室生化检查和激素测定。 6.除外其他原因引起的低血糖根据病史、症状、体征、实验室检查，与功能性低血糖、严重肝脏病变、其他部位癌肿及药物引起的低血糖鉴别。

1.一般治疗早期应用药物和饮食相结合的方法，对减轻一些病人的症状是有效的。尤其在晚间不应限制糖类吸收较慢的食物，如面包、土豆、大米较好。当低血糖发作时，用快速吸收的糖类，例如水果汁或蔗糖等。病情严重的，难治性低血糖病人，可持续静脉输入葡萄糖的治疗方法。 2.胰岛细胞瘤的外科治疗Mayo临床组对154个病人做了手术，使85%病人手术成功，病死率为5.4%，在一些未发现明确肿瘤的病人，进行胰体尾盲切成功率明显下降，仅50%的患者病情缓解，还有部分病人未发现有原发灶或转移灶，或因为肿瘤太小而暂不手术切除也有。在成功手术的病例中可以观察到在手术过程中血浆葡萄糖水平升高。尽管对手术的反应多种多样，其他因素也可改变葡萄糖水平。 3.胰岛细胞瘤的非手术治疗临床最多用的口服药为二氮嗪(diazoxide)是胰岛素分泌的抑制剂，能改善高胰岛素血症的症状。剂量范围100～200mg/次，1～2次/d，口服，维持期用量较开始治疗量逐渐减少。二氮嗪可引起水钠潴留，导致水肿，所以有心脑功能不全的病人应慎用，必要时可与利尿药合用。偶发副作用包括：厌食、心律失常、多毛。总的来说，此药比较安全，常用于特定及待手术前病人的治疗方法。也用于不适于手术及恶性肿瘤转移的病人 4.辅助治疗药物包括肾上腺皮质类固醇、钙离子拮抗药，包括维拉帕米(异搏定)和硫氮革酮等。生长抑素是胰岛素分泌较强的抑制剂，但半衰期短，不能成为临床有效的药物。最近证明，用长效生长抑素类似物8肽，对某些产生激素的肿瘤的应用，已成为胰岛素瘤药物治疗的有效替代物。由于8肽有90～120min的半衰期，1天几次皮下注射，对其引起激素的分泌有稳定的作用。但是，惟一长期应用此药抑制胰岛素分泌是困难的。它同二氮嗪合用可起到协同治疗作用，或用做因大剂量二氮嗪产生不可缓解副作用的二线药物。 5.恶性胰岛细胞瘤治疗对高龄、体弱者不能手术的恶性胰岛细胞瘤病人，可采用链佐星素，对B细胞有溶解特性。此药可以减少低血糖症发作的频率，使肿瘤变小及病人存活时间延长。然而这种药有显著的毒性，当全身给药时，会产生短暂的恶心、呕吐、肾小球损伤和肝毒性病变。其次对恶性胰岛细胞瘤的治疗，可试用氟尿嘧啶、普卡霉素、多柔比星、干扰素α等，均不十分理想。

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