毒性弥漫性甲状腺肿(toxicdiffusegoiter)是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症候群，弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病。由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病，亦有弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症、突眼性甲状腺肿、原发性甲状腺肿伴功能亢进症、Basedow病等之称。甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼，可以单独存在而不伴有高代谢症。

对于Graves病，虽然经过近几十年的不断探讨，包括临床及实验研究，但对其发生仍未能得到肯定的解释，但已有一些较清晰的解释。 1.遗传因素遗传因素是多数人承认的病因，说明Graves病与遗传基因有密切的关系的例子，是在一个家族中常可见到先后发病的病例，且多为女性。大约有15%的病人有明显的遗传因素。Graves病人的亲属约有一半血中存在甲状腺自身抗体。甲亢的发生与人白细胞抗原(HLAⅡ类抗原)显著相关，其检出率因人种的不同而不同。我国人与HLA-H46明显相关，除了HLA基因外，还有非HLA基因。 2.精神创伤各种原因导致的精神过度兴奋，或过度忧郁，均可导致甲状腺激素的过度分泌。机制可能是高度应激时，肾上腺皮质激素的分泌急剧升高，从而改变抑制性T淋巴细胞(Ts)或辅助性T淋巴细胞(Th)的功能，增强了免疫反应。 3.免疫系统异常T淋巴细胞对甲状腺内的抗原发生致敏反应，刺激B淋巴细胞，合成针对这些抗原的抗体。T细胞在甲亢中起重要作用，正常人周围血淋巴细胞中T细胞平均占63.6%，而未治疗过的Graves病人的T细胞为93.1%，Graves病者的T细胞较正常人显著增高。用抗甲状腺药物治疗使甲亢缓解后，T细胞的比例可恢复正常，未缓解者则仍与未治疗者相似。血中促甲状腺激素受体抗体(TRAb)是人类特有的抗体，仅在自身免疫性甲状腺疾病的病人中查出，被认为是引起Graves病的主要的和直接的原因。

本病起病缓慢。在表现典型时，高代谢症候群，甲状腺肿和眼征三方面的表现均较明显，但如病情较轻可与神经症相混淆。有的患者可以某种(些)特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现。老年和儿童患者的表现常不典型。近年，由于诊断水平逐步提高，轻症和不典型患者的发现已日见增多。典型病例常有下列表现。 1.神经系统患者易激动、精神过敏，舌和二手平举向前伸出时有细震颤，多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多猜疑等，有时出现幻觉，甚而亚躁狂症，但也有寡言、抑郁者，患者腱反射活跃，反射时间缩短。 2.高代谢综合征患者怕热多汗、皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。常有低热，发生危象时可出现高热，患者常有心动过速、心悸、胃纳明显亢进，但体重下降，疲乏无力。 3.甲状腺肿多数患者以甲状腺肿大为主诉。呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时上下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称、或肿大明显(图10)。由于甲状腺的血流量增多，故在上下叶外侧可闻及血管杂音和扪及震颤，尤以腺体上部较明显。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征，在诊断上有重要意义，但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。 4.眼征本病中有以下二种特殊的眼征。 (1)非浸润性突眼：又称良性突眼，占大多数。一般属对称性，有时一侧突眼先于另一侧。主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌(Miiller肌)张力增高所致，主要改变为眼睑及眼外部的表现，球后组织改变不大。眼征有以下几种：①眼裂增宽(Darymple征)。少瞬和凝视(Stellwag征)。②眼球内侧聚合不能或欠佳(Mǒbius征)。③眼向下看时，上眼睑因后缩而不能跟随眼球下落(VonGraefe征)。④眼向上看时，前额皮不能皱起(Joffroy征)。 (2)浸润性突眼：又称内分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼症或恶性突眼(图11)，较少见，病情较严重，可见于甲亢不明显或无高代谢症的患者中，主要由于眼外肌和球后组织体积增加、淋巴细胞浸润和水肿所致。 美国甲状腺协会将Graves病的突眼分为7级： 0级：无症状体征； Ⅰ级：为非浸润性突眼，无症状仅有体征，突眼不明显，眼征可随甲亢的控制而逐渐恢复； Ⅱ～Ⅳ级：为浸润性突眼，症状明显，呈进行性发展，性质严重，通过治疗可有所缓解，但一般不能恢复正常。 5.心血管系统诉心悸、气促、稍活动即明显加剧。重症者常有心律不齐，心脏扩大，心力衰竭等严重表现。 (1)心动过速：常系窦性，一般心率100～120次/min，静息或睡眠时心率仍快，为本病特征之一，在诊断和疗程中是一个重要参数。 (2)心律失常：以期前收缩最为常见，阵发性或持久性心房颤动和扑动以及房室传导阻滞等心律失常也可发生。 (3)心音和杂音：心搏动强大，心尖区第一音亢进，常闻及收缩期杂音，与二尖瓣关闭不全时的杂音相似，心尖区偶可闻及舒张期杂音。 (4)心脏肥大、扩大和充血性心力衰竭，多见于年长病的男性重病者。合并感染或应用β-受体阻滞药容易诱发心力衰竭。 (5)收缩期动脉血压增高，舒张压稍低或正常，脉压增大。此由于本病时甲状腺血流丰富，动脉吻合支增多，心搏出量和每分钟输出量增加所致。 6.消化系统食欲亢进，体重却明显下降，两者伴随常提示本病或糖尿病的可能。过多甲状腺素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多，有时因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲状腺激素对肝脏也可有直接毒性作用，致肝肿大和BSP潴留、GPT增高等。 7.血液和造血系统本病周围血液中白细胞总数偏低，淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命也较短，有时可出现紫癜症。由于消耗增加，营养不良和铁的利用障碍偶可引起贫血。 8.运动系统主要的表现为肌肉软弱无力，少数可表现为甲亢性肌病。 9.生殖系统女性患者常有月经减少，周期延长，甚至闭经，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳痿，偶见乳房发育。 10.皮肤及肢端表现小部分患者有典型对称性黏液性水肿，但并非甲状腺功能减退症，多见于小腿胫前下段，有时也可见于足背和膝部，面部、上肢，甚而头部。初起时呈暗紫红色皮损，皮肤粗厚、韧实，以后呈片状或结节状叠起，毛囊变粗，皮肤呈橘皮样改变。最后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着，甚至出现皮肤的片状白癜风表现。在少数患者中尚可见到指端软组织肿胀，呈杵状形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲变薄，形成凹形、匙形甲(Plummer甲)，指甲未端邻近游离边缘部分和甲床分离现象，称为指端粗厚。 11.内分泌系统甲状腺激素过多除可影响性腺功能外，肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃，而在重症(如危象)患者中，其功能呈相对减退，甚或不全；垂体分泌ACTH增多，血浆皮质醇的浓度正常，但其清除率加速，说明其运转和利用增快。

1.内分泌浸润性突眼症又称为恶性突眼性Graves病、浸润性眼病。无高代谢征表现者又称为甲状腺功能正常性Graves病。发病率占原发甲亢的6%～10%，男多于女，年龄多在40岁以上。 (1)病因与发病机制：至今仍未完全阐明。尽管它常伴发于Graves病，但也可发生于甲减或桥本甲状腺炎患者，甚至还可发生于无甲状腺疾病的患者。目前多认为与自身免疫因素有关，在与Graves病的关系方面有2种看法，一种认为浸润性突眼是一独立的自身免疫性疾病，它与Graves病无关，另一种认为眼病与Graves病是互相联系的，甲状腺刺激抗体(TsAb)与突眼的发生有关。近年的研究证明细胞免疫和体液免疫均与突眼的发生有关。利用白细胞移动抑制因素MIF试验，发现恶性突眼病人有针对眶后肌抗原的致敏T淋巴细胞；除TSAb外，致突眼抗体(EPAb)及垂体致突眼物质(EPS)等均参与突眼的发生过程。其中EPS可能是TSH的水解产物，动物实验发现它能与豚鼠眼球后组织细胞膜上的受体相结合。甲状腺球蛋白抗原抗体复合物可作用于眼外肌肌细胞膜，使其发生水肿及淋巴细胞浸润，引起突眼和眼外肌麻痹。此外，淋巴细胞、浆细胞等浸润球后脂肪组织以及黏多糖、玻璃酸的沉积也使球后组织增生、水肿、体积增加。 (2)临床表现：起病可急可缓，双侧眼球突出可对称也可不对称，少数可为单侧突眼，眼球突出度多在19～20mm以上。患者有眼睑水肿、眼球胀痛、畏光流泪、视力减退等症状。眼肌麻痹时可出现斜视和复视。由于睑肌收缩，眼球高度突出，眼睑不能闭合，可引起角膜干燥，甚至继发溃疡、穿孔。少数病人由于眶内压增高影响了视神经的血液供应，可引起一侧或双侧视盘水肿、视神经炎甚至视神经萎缩，视力丧失。大部分病人有甲状腺肿大及甲亢表现，突眼的程度与甲亢病情轻重无关。部分患者可伴有局限性黏液性水肿皮损，以胫前发病较多。本病病程一般为1～2年，也有延长至5年者，病情缓解后，眼部充血、肿胀现象逐渐减轻或消失，自觉症状减轻，但多数病人不能完全恢复正常，仍会遗留不同程度的眼睑收缩、眼球突出、眼外肌纤维化等。合并甲亢者若治疗不当，如抗甲状腺药物治疗剂量过大，控制症状过快，或者控制过度出现甲减情况等均有可能使突眼加重，因此在内科治疗时应注意。核素131I治疗或外科手术治疗后也有突眼加重者，这可能是因甲状腺受损，抗原释放增多所致。所以对合并恶性突眼的Graves病患者手术和131I治疗均宜慎重。 2.局限性黏液性水肿是Graves病的一种特殊皮肤损害，可单独出现，也可与浸润性突眼同时或先后发生。患者可伴有或不伴有甲状腺功能亢进。 (1)病因与发病机制：一般认为与浸润性突眼相似，患者血中TSI的检出率和浓度均较高。皮肤中酸性黏多糖的含量显著增加。 (2)临床表现：皮损多呈对称性，稍高出皮肤，呈暗红色或红棕色，表面稍发亮。皮肤薄而紧张，有时有脱屑，与正常皮肤分界清楚。一般无自觉症状，偶有瘙痒或微痛。好发于胫前，也可见于手足背，范围大小不等，有时很广泛，后期常相互融合，使两小腿增粗。皮肤被抓破或碰伤后容易合并感染。少数黏液水肿患者可合并杵状指及骨关节病变。 3.Graves病伴肌病 (1)急性甲亢性肌病：亦称甲亢伴急性延髓麻痹(acutethyrotoxicmyopathy)，临床罕见。起病急骤，常在数周内发展到严重状态，出现吞咽困难，发音不准，并可致呼吸肌麻痹，危及患者生命。 (2)慢性甲亢性肌病(chronicthyrotoxicmyopathy)：比较多见，病因不明。可能因过多的甲状腺激素作用于肌细胞的线粒体，使其发生肿胀变性，能量代谢障碍所致。研究发现人体的近端肌群主要由含线粒体丰富的红肌组成，因此在此病初期，近端肌群常最早受累，病变也最重，表现为进行性肌无力，肌肉萎缩。患者常诉上楼、蹲位起立及梳头困难，实验室检查尿中肌酸的排泄量常增加。应用新斯的明一般无效。 (3)甲亢伴周期性瘫痪(thyrotoxicosisassociated

实验室检查对明确诊断十分重要，尤其是临床表现不典型的病例。 1.基础代谢率(BMR)是过去常用的诊断手段之一，但由于影响因素过多，包括技术、环境、病人的精神状态以及一些慢性疾病的影响等等，目前不再作为诊断标准，但用于病人自测仍有一定参考价值，病人可自测血压、脉搏，再用公式计算后求出。 2.血清甲状腺激素 (1)总甲状腺素(TT4)：是血中结合T4及游离T4的总和，血清甲状腺激素结合蛋白(TBG)正常时，TT4大于正常参考值。 (2)总三碘甲状腺原氨酸(TT3)：是血中结合T3及游离T3的总和，血清TBG正常时，TT3结果若大于正常参考值高值，可诊为甲亢。 (3)T3摄取试验(T3U)：反映TBG的饱和程度，正常参考值为24%～35%，或0.8～1.2。血清TBG正常时，测量值大于35%，或1.3时支持甲亢的诊断。 (4)游离T4(FT4)：是血液中甲状腺激素不与TBG结合的部分，甲亢时升高，正常参考值：10.3～25.8mol/L或0.8～2.0ng/dl。 (5)游离T3(FT3)：为不与甲状腺激素结合的部分，甲亢时升高(成人正常参考值为2.2～6.8pmal/L或1.4～4.4pg/ml)。 3.血清TSH测定及TRH兴奋试验 (1)血清促甲状腺激素(TSH)：Graves病时，血清TSH下降。正常参考值：3.8～7.5mU/L(RIA法)或0.4～5.0mU/L(ICLA法)。 (2)TRH兴奋试验：正常情况下，下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)促进垂体TSH的分泌，TSH促进甲状腺激素分泌。Graves病时，病人注射TRH以后TSH无反应，少数病人反应减低。 4.131I摄取率及抑制试验 (1)131I摄取率：甲亢时升高，或有高峰前移。但有些因素，如含碘丰富的食物及药物等可影响131I摄取率的测定。 (2)抑制试验：比较服用甲状腺前后的131I摄取率，Graevs病时131I摄取率不受抑制，或＜50%。 5.血清生物化学检查 (1)血脂可减低。 (2)血糖及糖耐量：由于糖吸收增加，可出现糖尿病，表现为血糖升高，或糖耐量减低。 (3)血清磷、碱性磷酸酶及骨钙素：升高，血清甲状旁腺激素及1,25-双羟维生素D3下降，尿钙及羟脯氨酸排量增加。 6.核素扫描甲状腺呈现弥漫性放射性碘吸收亢进(图12)。

经过病史询问、体格检查和实验室检查，甲亢的诊断大多不困难。诊断过程中应注意以下情况。 1.小儿和老年病人的症状、体征不典型正常情况下儿童的T3较成人高，老年人的T4较青年和成人低，老年的男性T3稍低而女性略高，老年人的TSH亦较成年人高。老年病人的脉搏可能不快，甲状腺亦可不肿大。 2.淡漠型甲亢病人极度疲乏无力，表情淡漠，语言不多，眼光无神，反应迟钝，甲状腺肿大不明显，或较小，触诊时可触及结节。脉率不快，偶有四肢发凉、皮肤干燥，较少有眼征。病人年龄较大，可伴有心房纤颤，发生心衰，甚至发生甲状腺危象。其他表现包括，不明原因的肌病、腹泻、食欲下降或呕吐。这些较为严重的情况其实是甲亢导致的机体反应失常，应作全面多项甲状腺的功能测定，避免延误诊断。 3.T3和T4型甲亢有其独特的实验室检查结果，T3型甲亢的临床表现较轻，仅T3升高，血清T4及FT4正常或偏低。T3型甲亢病人血中T4、FT4增高，而T3正常或减低。 4.神经官能症虽有甲状腺肿大，但不是甲亢，而是神经紧张、焦虑，在绝经期妇女常见。病人手掌虽湿润，但发凉，因为周围组织的血循环并未增加。食欲无明显增加，肢端有震颤但较粗、且不规则，与甲亢的震颤不同。可进一步作甲状腺功能检查明确诊断。 5.单纯性甲状腺肿大甲状腺肿大，但没有甲亢的表现。131I吸收率呈缺碘曲线，吸131I率增高，但高峰不前移，测定T3、T4、TSH、或作抑制试验可帮助诊断。

控制甲亢症群的基本方法为：抗甲状腺药物治疗、放射性核素碘治疗、手术治疗和介入栓塞治疗。四者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全，应用最广。中医中药对轻症患者也有一定效果；碘剂仅用于危象和手术治疗前准备；β-受体阻滞药主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗本病。现将主要甲亢治疗方法分述于后： 1.抗甲状腺药物治疗本组药物有多种，以硫脲类为主，其中最常用者有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、甲巯咪唑(thiamazole，甲巯咪唑)和卡比马唑(carbimazole，卡比马唑)。其他如硫氰酸盐或过氯酸钾，因效果不及硫脲类，且可引起肾病和再生障碍性贫血，故不用于治疗。锂(1ithiun)化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用，但可导致肾性尿崩症，精神抑制等严重反应而不常使用。本章主要叙述硫脲类药物的应用，其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘，从而妨碍甲状腺激素的合成。丙硫氧嘧啶尚有阻滞T4转变为T3以及改善免疫监护功能，但对已合成的激素并无作用，故用药后需经数日方始见效。 (1)适应证：抗甲状腺药物适用于下列情况：①症状较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；②20岁以下青少年及儿童，老年患者；③妊娠妇女；④甲状腺次全切除后复发，又不适于放射性131I治疗者；⑤手术治疗前准备；⑥辅助放射性131I治疗。 抗甲状腺药物不宜于周围血白细胞持续低于3×109/L(3000/mm3)，或对该药物有过敏反应的患者。 (2)剂量及疗程：本病的疗程有明显的个体差异，近年来有人报道采用单剂短程治疗(平均仅3～5个月)而取得和长程治疗相似的效果。但长程疗法(2年或以上)的效果优于短程。长程疗法应用抗甲状腺药物可恢复抑制性T淋巴细胞功能，减少TSAb产生，而短程疗法复发率较高。用药期间大致可分三个阶段。 ①初治阶段：丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑每日用量相应为300～400mg或30～40mg，病情较重者用量更大，3次分服，1次/8h，口服，用药2～3周后，临床表现如无改善应增大剂量，但一般不超过60mg/d。初治阶段约需1～3个月，平均每日可降低BMR约1%。服药3个月如症状仍明显，应检查有无干扰因素，如不规则服药，服用碘剂，精神或感染等应激。 ②减药阶段：当症状显著减轻，体重增加，心率下降至80～90次/min，T4或T3接近正常时，可根据病情每2～3周递减药量一次，每次减少5mg，在减药过程中，应定期随访临床表现，基础心率、体重、白细胞以及T4和必要时测TSH。递减剂量不宜过快，尽量保持甲状腺功能正常和稳定性。逐步过渡至维持阶段，一般约需2～3个月。 ③维持阶段：每日用量为5～10mg，在停药前可再减至2.5～5.0mg，为期约1～1.5年，在不稳定而又不愿采用其他方案者，维持阶段可延至2～3年或更长。个别患者可长期服用。 在整个疗程中，务求避免间断服药。在任何阶段中，如有感染或精神因素等应激，宜随时酌增药量，待稳定后再进行递减。经过上述治疗，本病患者约有50%可获痊愈。一般而言，用药疗程愈长，停药后复发率愈低。如果患者经治后，甲状腺明显缩小，T3抑制试验或(和)TRH兴奋试验转正常反应，血内TSH受体抗体(TRAbs)消失，则停药后复发机会较少。 2.放射性131I治疗 (1)原理：甲状腺具有高度选择性聚131I能力，131碘衰变时放出β和γ射线(其中99%为β线，仅1%为γ线)。β射线在组织内的射程仅约2mm，故电离辐射仅限于甲状腺局部而不影响邻近组织(如甲状旁腺)。131I在甲状腺内停留的有效半衰期平均为3～4天，因而电离辐射可使大部分甲状腺滤泡上皮细胞遭到破坏，从而减少甲状腺激素的产生，达到治疗目的，其效果如同外科手术切除。 (2)适应证和禁忌证：关于131I治疗本症的适应证和禁忌证各家意见不一。我们倾向于放射性131I治疗应该合理选择，要认真考虑其适应证和禁忌证，特别是远期效应问题。 放射性131I治疗适用于下列情况：①年龄在25岁以上；②对抗甲状腺药物过敏而不可续用者，或长期治疗无效，或停药后复发者；③甲状腺次全切除术后复发者；④合并有心脏病、糖尿病、严重肝或肾病有手术切除禁忌证者；⑤甲亢伴有突眼者；⑥甲状腺内131I转换的有效半衰期不小于3天者。 不适用放射性131碘治疗的情况：①妊娠或哺乳妇女；②年龄小于25岁者(宜首选抗甲状腺药物治疗)；③有严重或活动性肝、肾疾病患者；④周围血液白细胞总数少于3×109/L者(但如分类中中性粒细胞在2×109/L以上或经治疗改善后仍可考虑)；⑤重度甲亢患者；⑥结节性肿伴功能亢进，结节扫描显示“冷区”者。 (3)治疗方法和剂量：治疗剂量对疗效和远期并发症有决定性影响。服131I剂量取决于甲状腺大小、甲状腺最高吸131I率、131I在甲状腺有效半衰期和甲状腺对电离辐射的敏感性。但后者难以估计，通常以甲状腺重量和对131I的最高吸收率作为决定剂量的参考。甲状腺重量的估计有三种方法：①触诊法。②X射线检查。③甲状腺显像。以触诊法加甲状腺显像估计重量而互相纠正较为可靠，但尚有一定误差。多数作者主张每克甲状腺组织一次投131I2.6～3.7MBq(70～100μCi)，整个甲状腺吸收的辐射剂量平均为50～70Gy(5000～7000rad)。其计算一般根据下列公式，并根据131I在甲状腺有效半衰期适当调整剂量。 131I剂量Mgq(μCi)=[2.6～3.7MBq(70～100μCi)×甲状腺重量(g)]/甲状腺最高吸131I百分率(注：最高吸131I率指百分率，如50%，则以0.5代入公式) 剂量确定后于空腹一次口服，这是目前国内大多数单位所采用的。也有人主张小量分次给药，认为可减轻治疗反应，观察个体敏感性，以便调整剂量。但此法疗程长，使病人的甲亢状态较长期不易控制，只有在病情严重或在一次总剂量过大(超过740MBq[20mCi]时)考虑用此法。先给总剂量2/3，观察1.5～2个月，再决定是否给予第二次治疗(余下1/3的量)。 &nbs

预防甲亢术后复发的关键是在手术中不要保留过多的甲状腺组织。