小儿醛固酮过多症
醛固酮过多可有原发性与继发性两种,继发性是继发于肾素-血管紧张素增多症,此处主要说明原发性醛固酮增多症。原发性醛固酮增多症(primaryhyperaldosteronism)是由于肾上腺皮质球状带产生的醛固酮增多,造成钠潴留,血容量增加和血浆肾素活性受抑制,临床出现高血压及低钾血症等症状。可因肾上腺球状带细胞增生或肿瘤引起,儿童以增生为多见,常为双侧性,肿瘤多为腺瘤,以左侧为多见。肾上腺未见异常者称为特发性醛固酮过多症(idiopathichyperaldosteronism)。
最常见的病因为肾上腺皮质腺瘤或增生性腺瘤,腺瘤多为单发。多数小儿病例为双侧肾上腺皮质增生引起分泌醛固酮增多,其原因尚不明,称为先天性醛固酮增多症(congenitalhyperaldosteronism)。
1.临床表现原发性醛固酮增多症(以下简称原醛)为一慢性发展的疾病,病程中最早出现的症状为高血压。高血压是由于醛固酮分泌增多、血钠潴留、高血钠、低血钾使血管壁对升压物质的敏感性增强,更促使血压上升。血压随病程的发展逐渐增高,以后逐渐出现乏力、头晕、感觉异常。高血压多为中等度,血压长期增高后引起左心肥大和心衰。眼底多有小动脉痉挛,偶有小量出血,而高血压视网膜病者极少见。此点可能与肾素-血管紧张素被抑制有关。
低血钾伴碱中毒由于肾小管排钾增多,血钾降低。有的病人在早期发现高血压后可能诊断为原发性高血压,治疗中服用利尿药而诱发低血钾性肌麻痹;或用低盐饮食而使低血钾得到改善,经久不出现症状。
对于高血压、低血钾、碱中毒,伴多饮多尿、夜尿增多,尿钾增多,应疑为原醛症,需进一步检查。
2.临床类型
(1)产生醛固酮的腺瘤(aldosterone-producingadenoma,APA):腺瘤大多为单发,直径一般<2cm,故一般定位检查常为阴性,多具有典型的临床和实验室表现;癌肿一般>3cm,故定位诊断多为阳性,但其尚可分泌其他激素,故临床表现多严重而复杂,生化紊乱如低血钾、碱中毒等较明显,易发生早期转移。
(2)原发性肾上腺增生(primaryadrenalhyperplasia,PAH):双侧肾上腺呈弥漫性增生,具有典型的临床表现及生化异常,其发病机制现认为与ACTH无关。
(3)特发性醛固酮增多症(idiopathichyperaldosteronism):生化紊乱较APA及PAH为轻,肾素及AT-Ⅱ活性受抑制不明显。有人认为IHA的发生可能是肾上腺皮质在功能与形态上对正常或低浓度的AT-Ⅱ呈超常反应,而导致皮质增生及分泌过量醛固酮。也有人认为IHA可能是低肾素型原发性高血压的变异型,因为手术治疗不能使IHA治愈,即使双侧肾上腺全切除也不能消除其高血压,而仍需继续使用降压药物控制。
(4)糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症:系常染色体显性遗传性疾病。对立位及AT-Ⅱ刺激无明显分泌升高反应,有时反呈下降,但对ACTH反应明显超过正常人,地塞米松抑制试验及治疗可使血压下降、醛固酮分泌减少、血钾恢复正常。
可发生高血钠、低血钾,血压随病程的发展逐渐增高,血压长期增高后引起左心肥大和心衰,眼底多有小动脉痉挛,偶有小量出血;低血钾伴碱中毒,低血钾性肌麻痹;可出现夜尿增多等。
1.血生化低血钾,多数低于3.5mmoL/L,有的为间歇性低血钾。血钠一般略高于正常,在140mmol/L以上,但很少>148mmol/L,血pH偏碱性,CO2张力(或CO2结合力)正常或增高。肾功能、肾脏浓缩功能受损伤,病情严重时可有氮质血症,肌酐清除率、尿素清除率有不同程度的减低。醛固酮亦促进镁的排出,使血镁降低,出现手足搐搦症,可有佛斯特征(Chvoster)和陶瑟(Trousseau)征阳性。
2.尿液检查尿量增多,特别夜尿量增多,比重偏低≤1.010,1天期间尿比重变化小。尿浓缩试验阴性,尿量和比重不受抗利尿激素的影响,部分病人还可有蛋白尿和(或)尿白细胞增多。尿排钾增多。
3.醛固酮测定
(1)24h尿醛固酮:在摄取普通饮食(钠入量100mmol/d)时,正常成人尿排醛固酮11.08~27.7nmol/24h(4~10μg/24h),患原醛症时排量增高,达55.4nmol/24h(20μg/24h)以上。
(2)血浆醛固酮:用放射免疫法测血浆醛固酮含量。普通食钠量,卧位时,上午8∶00血浆醛固酮正常成人为(23.2±1.4)pmol/L[(8.4±0.5)ng/dl](范围8.3~44.2pmol/L)(3~16ng/dl),改立位2h,于10∶00采血,醛固酮浓度为(37.5±3.58)pmol/L[(13.6±1.3)ng/dl]。食中钠入量高于150mmol/d时或给DOCA后,血浆醛固酮浓度降低,钠入量低时增高。
4.血浆肾素-血管紧张素活性测定低于正常。
根据特有的临床症状,不难诊断。诊断标准中重要的是血中肾素和血管紧张素值低,而醛固酮呈高值,血中皮质醇正常或尿中17-KS、17-OHCS正常。高血压并发周期性瘫痪及手足抽搐症时,或血清钾3mmol/L以下和尿排钾20mmol/d以上,就应疑为本病。
1.呋塞米、直立位刺激试验早晨空腹安静卧床静脉注射呋塞米1mg/kg,以后保持2h直立位,测定注射呋塞米前后的血浆肾素活性和醛固酮。原发性醛固酮增多症时,2种值一般无改变,但有时醛固酮值上升,原因为应激性ACTH增加,刺激醛固酮分泌。
2.限制食盐试验(limitingsalttest)每天食盐限制2g以下,共5~7天,测定限制食盐前后早晨安静时的血浆肾素及醛固酮含量。正常人肾素活性升高,醛固酮分泌增加。原发性醛固酮增多症者无明显变化。
3.ACTH刺激试验(ACTHstimulatingtest)正常人用ACTH6h后,血浆醛固酮含量比刺激前增加2倍以上。原发性醛固酮增多症增加较显著,用地塞米松抑制内源性ACTH,对外源性ACTH刺激使醛固酮升高较明显,特发性醛固酮增多症比原发性醛固酮增多症增加更显著。
4.DOCA刺激试验(DOCAstimulatingtest)健康人用DOCA(醋酸脱氧皮质酮)后钠潴留,循环血浆量增加,肾素和醛固酮分泌受抑制比试验前降低50%以下。但原发性和特发性醛固酮增多症血浆肾素无变化,醛固酮有轻度升高的倾向。也可用9α-氟氢可的松口服代替DOCA。
1.手术原发性醛固酮增多症确诊后需手术治疗。发现腺瘤时应切除。如为两侧增生,或一侧腺瘤伴两侧增生,可做一侧肾上腺全切,另一侧切除一半,必要时再辅以拮抗剂治疗。手术次全切除后仍有高血压复发者,用螺内酯抑制醛固酮分泌和低盐饮食治疗效果较好。
术前准备包括限制钠盐,补充钾盐和给予醛固酮拮抗剂——螺内酯(安体舒通)来纠正电解质及降低血压。螺内酯(安体舒通)及其衍生物是常用的抗醛固酮药物,与肾小管盐皮质激素受体竞争性结合,起排钠保钾作用。此外,螺内酯(安体舒通)可直接影响醛固酮合成,因其化学结构与内源性皮质类固醇相似,且在体内羟基化。螺内酯(安体舒通)代谢产物的羟化对合成醛固酮必需的11β和18α-羟化酶起竞争性抑制作用。通常,螺内酯(安体舒通)的用量为每天20~40mg,术前用药时间为2周,血浆及红细胞内的钾含量可正常化。可采用口服钾盐或胃肠外补钾来促进血钾正常。
2.药物治疗由肾上腺两侧增生引起者,一般不采用手术而以药物治疗为主要手段。目前常用的药物有以下几类。
(1)螺内酯(安体舒通):为最常用的药物之一,属于类固醇类化合物,主要作用是在远曲小管与醛固酮竞争结合性受体,而达到拮抗醛固酮效用。此外,尚有轻度的类固醇合成酶抑制作用。常用剂量2mg/kg,分3次口服,用药1~3周后可见血压下降、血钾回升、尿醛固酮排量减少。主要副作用为高血钾、低血钠、消化道反应、男性乳房发育等。
(2)血管紧张素转化酶抑制药:主要用于治疗特发性醛固酮增多症,常用卡托普利(甲巯丙脯酸)及依那普利(enalapril)。后者副作用小可用于长期治疗,每天用量为10~80mg,4周后可见血压下降、血钾回升,尿醛固酮减少。
(3)钠转运抑制剂:可抑制远曲小管对钠的回吸收、阻抑小管排钾、引起钠利尿、尿钾排出减少,因而纠正水钠潴留、高血压及低血钾。常用制剂有2种:氨苯蝶啶,常用量为每天100~300mg;阿米洛利(amiloride),常用量为每天10~40mg,其作用较氨苯蝶啶强8~10倍。此2种药物均较安全,副作用远比螺内酯(安体舒通)小。最主要的副作用是高血钾,偶见眩晕、过敏反应,长期使用氨苯蝶啶偶可导致肾结石。
(4)钙通道阻滞药:临床常用
本病原因尚不明,目前尚无确切预防措施。