小儿膀胱-输尿管反流综合征
膀胱-输尿管反流综合征(vsipoueteralrefluxsyndrome,VUR)又名IonesWilliams综合征,系由许多原因引起的尿液由膀胱向输尿管甚至肾盂逆流,并造成上行性尿路感染的综合征。
造成反流的因素有先天性反流因素和后天性反流因素两大类,为原发性及继发性两种。原发性主要为膀胱三角肌先天性脆弱,以及输尿管解剖上的各种异常;继发性则为膀胱内梗阻、外伤、结核及非特异性炎症引起。炎症可导致VUR,但与膀胱三角肌发育不成熟有关。2岁以前有尿路感染者,45%有反流,而大女孩只有20%反流。反流可致肾、输尿管积水及发育停止。感染反复持久地存在,可引起肾瘢痕性萎缩,乃至肾功能不全、肾性高血压。现已证明在无细菌感染的VUR中,仅因尿液的反流压力,也可引起肾瘢痕性萎缩。5%~15%VUR患者可出现肾内反流(Intrarenalreflux)即尿液从肾盂经由肾乳头的肾直小管,沿集合管口上行散布,引起肾内炎症及肾损伤,亦称为“反流性肾病”。
小儿反流常无特殊症状,以年长儿的症状较明显,性别3岁以前男孩较女孩多,3岁以后则以女孩发病多见,可能与泌尿系感染机会增多有关。膀胱刺激症状仅在炎症急性期出现,发热、寒战、尿频、尿急、腰痛,常见于伴有肾盂肾炎者。单纯反流由于膀胱残余尿量增多,可见尿次增多,解小便后下次排尿时仍较多尿量,尿淋漓不尽,尿后湿裤,尿臭味,年长儿常见遗尿为首诊症状,21%患儿有遗尿史,膀胱胀满或排尿时感腰胀痛,但亦见重度反流而无明显症状者,单纯反流发生高血压者少见,蛋白尿是反映有肾实质损害,20%大量蛋白尿患儿在3~4年内可发生肾功能不全,蛋白尿性质主要为肾小球性蛋白尿,15%~30%患儿终发展肾功能衰竭,持续的反流可导致小儿生长发育障碍。
1.反流与泌尿系感染反流的持续存在常使泌尿系感染迁延和复发,泌尿系感染的迁延,炎症变化会使输尿管膀胱连接部的解剖结构改变,失去瓣膜作用而使反流加重和不易消除,复发性泌尿系感染伴反流常多于无复发者。肾盂肾炎伴反流更易发生肾内反流而导致肾脏损害,P-伞状大肠埃希杆菌(P-fimbriatedE.Coli)感染多引起肾盂肾炎,由于易与尿道上皮细胞结合而减弱输尿管的蠕动功能,更易发生反流,感染控制后,原发性反流可以逐渐消除,无泌尿系感染而输尿管开口发育正常者,65%患儿于5~6年内反流消除。
2.肾脏瘢痕肾脏瘢痕(renalscarring)是一种局灶或弥散性不可逆的肾实质损害,肾瘢痕的形成与肾乳头解剖形态特点有关,肾内反流常发生在肾上、下极的复合型乳头,乳头管开口较大,乳头较宽平当承受高的压力易发生反流,反流时的逆流压力显著增高,膀胱充盈期的平均压力3.07~3.60kPa,反流时膀胱收缩排尿期的压力可增高至10.7kPa以上,压迫肾组织形成瘢痕。新生儿及幼儿期肾组织发育未健全,轻度反流也可形成瘢痕,轻度反流肾瘢痕的发生率为20%~35%,重度反流可高达79%,肾脏瘢痕多在5岁以前发生,肾瘢痕亦可发生肾盂肾炎感染后而无反流存在,肾瘢痕持续至成人,其病理终发展至肾小球周纤维增生,肾小球硬化和肾萎缩。根据肾形态学改变肾瘢痕可分为4期:
Ⅰ期:在肾上或下极仅见1处瘢痕。
Ⅱ期:超过2个以上瘢痕。
Ⅲ期:瘢痕扩大,肾萎缩。
Ⅳ期:固肾、小肾。
分期有利于病情和预后的判断。
3.反流性肾病反流性肾病(refluxnephropathy)是由于反流至肾内导致肾实质损害,最终发展为慢性肾功能不全。反流性肾病成人发病率高达43%,小儿仅10%~24%,发生时间视反流的轻重,确诊后可5个月~28年,以继发性反流多见,肾盂肾炎伴肾内反流易发生肾脏损害,尿液反流的液压增高可造成肾小管破裂、肾纤维化、肾萎缩,细菌可随液体进入肾间质引起间质性炎症,高压无菌性肾内反流也可发生肾损害,尿中可见大量脱落肾小管上皮细胞,较多异形红细胞及细胞管型,提示严重的肾内反流已引起肾小管、肾小球的损害,病理改变为局灶节段性肾小球硬化,若反流延续至成年有5%~10%发展至终末期肾功能衰竭。肾损害的病因与肾远曲小管分泌、合成的Tamm-Horsfall蛋白有关,可自破坏的肾小管渗入肾间质,致免疫屏障破坏而产生抗体反应,在肾小管间质该蛋白沉积的周围可见单核巨噬细胞浸润,CD8淋巴细胞百分率增高,CD4/CD8淋巴细胞比率明显下降,可见免疫反应是导致反流性肾损害的一个重要因素。
反复尿路感染,晚期出现高血压及肾功能不全。反流可致肾、输尿管积水及发育停止。感染反复持久地存在,可引起肾瘢痕性萎缩,乃至肾功能不全、肾性高血压等。
1.尿化验检查尿常规检查可有蛋白、红细胞、脓尿、亦可出现血尿。尿常规光镜或电镜扫描检查若见小管上皮细胞及异形红细胞增多应考虑反流性肾病存在。蛋白尿可作为反流性肾病患者首发症状。尿微量蛋白测定(包括尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白、视黄醇结合蛋白,尿白蛋白)及尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶(NAG)定量排出增多,对早期反流性肾病,肾瘢痕形成诊断有很大帮助。尿Tamm-Horsfall蛋白量减少反映肾小管功能损害,慢性肾盂肾炎,慢性肾实质病变均见明显减少。
中段尿培养可发现致病菌,菌落计数亦异常。
2.肾小球滤过率严重肾损害见肾小球滤过率下降。
临床表现常为反复发作及难以控制的尿路感染,排尿异常如多尿,尿淋漓、遗尿,尿常规检查可有蛋白、红细胞、脓尿、亦可出现血尿,中段尿培养可发现致病菌,以上特点应考虑是否有本病的可能。
静脉肾盂造影(IVP)有异常者,根据其反流程度进行分型(见辅助检查)诊断,排尿时膀胱造影(VCG)检查一般在IVP检查1~2周后进行。
小儿VUR发生率虽高,但随年龄增长,很大一部分可以自愈,但已有肾瘢痕形成者不能消失。5岁以下出现肾内反流的患儿,预后多不佳。
1.防治尿路感染伴有VUR者尿路感染复发率更高,因一次有症状或无症状的尿路感染,都易引起肾损伤,近年来对小儿尿路感染的患者,已广泛采用磺胺甲噁唑(SMZ)长期预防疗法,长期服用无明显副作用可控制复发,促进VUR消失。预防量是一般治疗量的1/2~1/4。每天1次,睡前服。预防用药应在6个月以上,或服至VUR消失。停药后每年测肾功能、血压1次,每2~3年检查一次IVP。
2.外科手术
(1)手术指征:
①感染不能控制。
②肾有瘢痕形成。
③肾有回流现象。
④肾功能异常。
⑤VUR逐渐加重。
⑥VUR持续2年以上。
另外伴有生长发育障碍及14岁以上的患儿亦应进行手术。手术成功率为95%~97%,但重症VUR手术成功率仅占54%。
(2)手术禁忌证:以下两种情况为手术相对禁忌证:
①儿童期发生的原发性反流因可随膀胱肌层内输尿管成长、发育而自愈。
②高压性反流常为一过性,可望自愈。实质上属无须手术者。
有些患儿IVP仅有轻度VUR,但已有轻度肾功能低下,进行保守疗法时,患儿肾功能异常继续发展,对于这些病例均应考虑手术治疗。总之对于难以确定手术治疗的患儿,宜进行1年以上的内科保守疗法,观察病情的动态变化,以便及时掌握手术的时机。
3.尿道扩张和利尿注意并处理膀胱下梗阻,可做间歇性尿道扩张,大量饮水利尿疗法。
尿路感染在本病发病机制中起重要作用,因此重点应积极防治泌尿系感染,制止尿液逆流,防止肾损害的发生和进展。
抗逆流手术应用于临床已有30多年,由于PVUR可因年龄增长而逐渐消失或减轻,故手术适应证应严加限制。Willscher等认为仅适用于:①VUR持续存在,应用抗菌药物治疗仍反复感染者;②重度VUR伴有感染者。近年使用内镜下注射teflon治疗,取得较好效果。
Normand及Smellie认为输尿管植入术并不能改善其预后。Torres等观察手术组与非手术组病人的结果,认为从确诊到发生肾功能衰竭的时间并无差别。
近年来,多数学者主张严格控制感染,等待VUR自行消失或减轻。对儿童VUR严格控制感染,经10年观察很少发现肾内疤痕形成及进行性肾功能损害。