急性髓样白血病(acutemyeloidleukemia，AML)在分子生物学改变及化疗反应方面，儿童AML与成人(＜50岁)相似。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。在过去20年AML的治愈率约40%，远不及儿童ALL。AML第1次缓解后同胞间异基因BMT结果稍好于化疗。 儿童AML可发生于任何年龄，各年龄组发病率基本一致，在青少年略高些。不像ALL在3～4岁为高峰。男女之间无差异。AML发病与某些遗传性疾病有关，如在21-三体、范可尼贫血等病中，AML发病率较高。一些恶性肿瘤治疗后发生继发性AML可能性约5%。AML发生与某些药物治疗(如环磷酰胺、鬼臼类药物)及放射治疗有关。

儿童白血病的病因尚不明了，可能的发病因素包括以下几方面。 1.遗传因素急性白血病并非遗传性疾病。但是，现已证明某些遗传性综合征，如21-三体综合征(Downsyndrome)及Fanconi贫血与白血病的易感性密切相关。英国及美国的研究表明2.3%～2.6%的儿童急性白血病与遗传因素有关。2117例ALL和650例AML的调查中发现，Down综合征、先天性心脏病、胃肠道畸形在ALL患儿中多见；Down综合征、智力发育迟缓、先天性心脏病在AML中多见。 对所有类型白血病患者的同胞、双亲及后代的调查未发现有肿瘤高发的现象。虽有同胞相继发生白血病的报告，但发生率极低。同卵双胞胎发生白血病的概率比异卵双生者大。祖父、双亲、同胞当中有遗传性缺陷者与多种类型ALL的发病有关，其中包括肌肉骨骼疾病、胃肠疾病、变态反应性疾病、遗传性心脏病及肺部疾病等。 由于近年已有足够多的长生存病例，有学者对长生存患者的后代进行了白血病相关危险性的调查，结果未发现该人群发生白血病的危险性增加。同时对健康生存的儿童白血病患儿进行了染色体稳定性的检查，无论在对照组还是博来霉素诱导畸变组均未发现染色体不稳定性的增加。与健康人群对照研究发现长生存ALL患儿的后代中先天性畸形者并无增加。 遗传与环境因素在儿童ALL的发生中具有相互作用。组织相容性白细胞抗原(HLA)被认为是白血病易感的遗传性危险因素之一。其相关性表现为在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLA-DRB1?04表达增强。并且在ALL患者中发现HLA-DRB1?04的纯合基因、编码HLA-DR53特异性明显增强。HLA-DRB1?04的纯合基因与ALL的相关性在男性患者表现尤为突出。HLA-DR53与H-2Ek之间的交叉反应通过一些致癌病毒广泛地模仿HLA-DR53免疫优势抗原决定簇，而且在邻近HLA-DRB4基因上额外数量的DNA证明HLA-DRB1?04可能是儿童ALL的遗传因素之一。在60例儿童ALL和78例新生儿DQA1和DQB1的等位基因对照研究中发现男性患者DQA1?0101/?0104和DQB1?0501比正常对照发生率高。这个结果提示在ALL患者中有男性相关的易感HLA系。 有人研究了谷胱甘肽S转移酶和细胞色素P-450基因在儿童肿瘤中的作用。这两种酶均参与致癌物代谢并构成成人多种癌症的高危因素，并通过NAT1和NAT2编码的N-乙酰转移酶参与香烟、环境及食物中的芳香胺的生物转化。这些快速和缓慢的乙酰化作用等位基因在多种成人实体肿瘤中起修饰作用。低叶酸盐摄取或作为亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR)多态性结果的叶酸盐代谢的改变均与神经管缺陷及一些癌症有关。MTHFR多态性的改变导致胸腺嘧啶核苷池增加和高质量DNA合成，为白血病的发生提供保护，尤其与发生染色体易位的白血病密切相关。 Wiemels等报告了MTHFR多态性与MLL基因重排的婴儿白血病及TEL-AML1阳性或超二倍体儿童白血病的相关性。这些研究结果为儿童白血病不同分子生物学亚型可能有不同的病因提供了证据，同时也提示叶酸盐在儿童白血病发生中所起的作用。Krajinovic等发现GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意义地预测ALL的发病危险。当NAT2缓慢乙酰化时，通常被认为与其他高危基因型如GSTML裸基因型、CYP1A?2A基因型共同作用，增加发生白血病的危险。Davies等研究发现GSTML裸基因型是对儿童AML(特别是FAB分型中的M3和M4)有预测意义的基因型。这些研究结果提示了基因与环境因素的相互作用在儿童白血病发病中的可能作用。 2.环境因素 (1)电离辐射：迄今为止,虽有大量有关环境因素与白血病发病相关性的研究，但确定的相关因素只有电离辐射。20世纪50年代有报道认为在孕妇子宫接受X线照射会增加儿童患白血病的危险，但现在对此观点尚存争议。目前也有研究认为双亲在怀孕前低水平的射线接触会增加婴儿白血病的危险。对日本广岛、长崎原子弹爆炸地区生存者的研究发现，原子弹爆炸5～15年后白血病的发病率增加，白血病的发生危险性与接受的放射剂量有关。而对三里岛和切尔诺贝利核事故的随访研究尚未发现与儿童白血病发病的相关性。 电磁场与白血病发病的相关性早在20世纪70年代已有报告。而此后的大系列研究未证实低强度电磁场与儿童白血病及其他儿童肿瘤发病有关的假设。近年来自美国、加拿大及英国的研究结果认为暴露于高强度磁场(＞0.4μT)下可能增加急性白血病的患病危险，而低强度磁场对机体的影响甚微。 (2)化学剂：多中心的研究表明母亲孕前、孕中及父亲职业接触杀虫剂、除莠剂、杀真菌剂等与儿童白血病的发病有关。 母亲孕前、孕中及产后接触苯会增加ALL的发生危险；孕前1年、孕中及分娩后接触氯化物溶剂可增加儿童急性白血病的危险；最近的研究还表明家用有机溶剂与儿童急性白血病的发生有关。 职业接触苯与成人急性白血病的发生密切相关。尽管儿童ALL不可能由职业接触所致，但环境中的苯浓度日益增加可能是儿童ALL的病因之一。有研究报道居住于交通要道或加油站附近(100m以内)的儿童，发生白血病的危险性增加，此结果基于生态学研究，确切的相关性有待进一步研究证实。我国对1000余名白血病患儿研究结果显示,有46%的家庭在患儿确诊前6个月内进行过室内装修。苯导致儿童白血病的可能机制与儿童的个体易感性强、儿童毒物代谢酶，如细胞色素p4502E1、髓过氧化物酶(MPO)、谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)等的基因多态性以及儿童体内存在固有的基因缺陷等有关。 3.生活方式饮食习惯与维生素的补充与成人的某些癌症发病有关。在儿童的研究主要集中于母亲孕期饮食、补充维生素与白血病发病相关性方面，结果无阳性发现。 婴儿白血病近80%伴有发生于11q23染色体上的遗传学异常，形成MLL融合基因。11q23也常见于应用拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的继发性白血病(AML)。因此Ross等学者推测婴儿白血病可能与暴露于自然状态下的拓扑异构酶抑制剂(包括咖啡因、变种的水果和蔬菜)有关，并进行了多中心的研究，结果未发现拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物与各种类型ALL发病的相关性。但拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物补充量增加与AML的发病具有明显的相关性。最近的体内研究证明，食物中天然存在的生物类黄酮与食品添加成分一样可引起在MLL基因断裂点区域的位点特异的DNA切割。这些结果提示母亲摄入生物类黄酮可诱发MLL基因断裂并可能在子宫内导致染色体易位，从而导致婴儿白血病的发生。吸烟、饮酒、服用某种特定的中药和导致DNA损伤的药物，接触杀虫剂可增加与MLL基因改变相关的急性白血病的发病危险。

儿童AML开始表现不同程度苍白、乏力、皮肤或黏膜出血或发热/感染(往往对抗生素治疗无效)。这些症状由于贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，而血象改变是继发于白血病细胞浸润骨髓，使正常血细胞减少。AML骨痛、关节痛不如ALL常见，淋巴结、肝、脾肿大也不如ALL明显。巨大肝、脾肿大仅见于小婴儿AML。M3型常合并严重的出血和DIC。M4型、M5型多发生小婴儿伴高白细胞、皮肤浸润及伴CNSL。M4型、M5型还多见于先天白血病。绿色瘤多见于ML、M2型。M6型胎儿血红蛋白(HbF)和血红蛋白H(HbH)多增高。M7可发生在3岁以下婴儿，特别是伴Down综合征。

1.贫血和出血贫血进行性加重，可出现心悸、耳鸣；可有溶血和不同程度的出血，M3型临床有更严重的出血倾向，在治疗前及刚开始治疗时易发生DIC；可发生皮下血肿，眼底视网膜出血，导致视力减退；颅内出血时颅内压增高，表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等；消化道和泌尿道出血；消化道和颅内出血可致患儿死亡。 2.感染常并发感染，易扩散为败血症；常见的感染部位有呼吸系统、皮肤疖肿、肠道炎症，肛周炎等,可发生鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染等。 3.白血病细胞浸润可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润，肝脾、淋巴结肿大；关节肿痛，使行动受碍；可并发中枢神经系统白血病、绿色瘤，表现为颅内压增高，有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等；腮腺白血病；睾丸白血病；肾脏明显肿大；皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状等。

1.血象可有不同程度的贫血，多为正细胞正色素性贫血；约半数以上患儿血小板＜50×109/L；外周血白细胞多数在(1～500)×109/L，约20%患儿诊断时白细胞＞100×109/L。多数病人中性粒细胞＜1×109/L。外周血中幼稚细胞比例不定，低白细胞者(10%患儿)外周血中可无幼稚细胞。贫血为正细胞正色素性。血红蛋白27～143g/L(中数70g/L)。多有血小板减少，50%AML＜50×109/L。出血往往是血小板＜20×109/L伴凝血障碍。另一种出血见于M3型伴DIC。 2.骨髓象骨髓增生程度多为活跃及明显活跃，原始及早幼粒细胞增多(原始及幼稚单核细胞增多)具体形态学特征见FAB分型标准(表5)。幼稚细胞占30%～90%不等。骨髓活检低增生性见于原有MDS、范可尼(Fanconi)贫血、阵发性睡眠性血红蛋白病(PNH)。 3.细胞组织化学染色AML的不同亚型其细胞化学染色特点不尽相同，因此AML的细胞化学染色对该病的诊断十分重要。各型急性髓系白血病细胞化学染色特点见表6。 4.染色体79%～85%的儿童AML伴有染色体异常。其中约半数AML病例只以单独核型异常出现，其余伴有附加异常。采用高分辨技术，核型异常发现率高达90%以上。AML的染色体异常以结构畸变为主，高达39种之多，某些特殊的结构异常，如t(8；21)(q22；q22)、t(15；17)(q22；q11-12)和inv(16)(p13；q22)或t(16；16)(p13；q11)，与良好预后相关。由于染色体核型异常在AML的诊断和预后意义判定上的价值远较免疫分型重要，2000年WHO提出髓系肿瘤的分型建议，表7为WHO关于髓系肿瘤AML的分型。AML常见的染色体异常见表8。 5.免疫分型FAB分型的主要依据为细胞形态学和组织化学，由于人为因素，诊断一致率有较大差别。免疫表型可以提示白血病细胞的分化系列及分化阶段，鉴别率高达98%。因此，对某些单纯以形态学难以分型的AML，如M0、ML、M7，急性未分化型白血病(acuteundifferentiatedleukemia，AUL)、急性杂合型白血病(acuteheterozygosisleukemia，AHL)等，免疫分型检查十分重要。但免疫分型对AML的预后价值不大。 (1)AML-M0和AML-M01：白血病细胞至少表达CDL3或CD33，同时伴有HLA-DR的表达及不成熟细胞标志CD34和CDL17的表达。通常不伴髓系成熟抗原，如CDL5、CDL1b或CDL4的表达，淋系抗原阴性。CD7和CD56阳性，特别是髓系细胞伴CD7，提示为白血病细胞。胞浆MPO对髓系诊断更为特异，M0、ML的白血病细胞胞浆MPO。 (2)AML-M2：HLA-DR，小白血病细胞常CD34、CDL17，很少表达CDL5等分化成熟抗原；大白血病细胞CD33表达强度减弱，出现CDL3、CDL5及CDL1b等的表达。 (3)t(8；21)AML：原始细胞CD34。80%以上患者的原始细胞表达CDL9。50%左右的患者白血病细胞TdT可阳性。 (4)t(15；17)APL：HLA-DR阴性，均一性CD33，CDL3强弱不一，CD34表达呈异质性。通常CDL4-、CDL5-，可以CD34-CDL5-/CD34-CDL5/CD34CDL5-。单一群体细胞CD34CDL5表达异质性，结合CDL3异质性表达，高度提示存在PML/RARa重排。 (5)AML-M4Eo：免疫表型类似AMI-M4，表达CD33、CDL3、CDL5、CD4、CDL1c、CDL4、CD64和HLA-DR，CD2及CD45强阳性(CD45bright)细胞增多高度提示该病。 (6)AML-M5：原始细胞常与正常单核细胞区域部分重叠交叉，与正常粒单细胞难于分辨，因此，鉴别M5常需多个单抗进行分辨。通常CD33强阳性(CD33bright)CDL3-CD34-表型或单核细胞相关抗原CD64、CDL4高表达时才能提示AML-M5。CDL1b与其他抗原(粒细胞HLA-DR-CD45bright，单核细胞HLA-DRCD45dim)同时表达也能提示M5。其他方法，如CD36、CD56和CD4用于鉴别单核细胞，但均不具特异性。 (7)AML-M6：免疫表型特征不典型。CD71及血型糖蛋白抗原高表达，原始细胞具有不成熟髓系细胞表型，此时易与MDS的RAEB和RAEB-t混淆。细胞对溶血过程敏感，因而FACS检测较为困难。 (8)AML-M7：本型的诊断需免疫表型和(或)电镜检查。原始巨核细胞常高表达CD41、CD61，需注意细胞黏附血小板造成的假阳性结果。CD412b为成熟巨核细胞标志，可在血小板表达，而不表达于CD61CD42-的原始巨核细胞，可用于排除假阳性。 6.AML的MIC分型由于AML的高度异质型，其分型与预后存在较大差异。为寻求AML的本质性特征，1988年FAB协作组讨论制定了AML的MIC分型标准(表14)。 7.其他生化检查部分可有LDH增高。M6型患儿可有胎儿血红蛋白(HbF)和血红蛋白H增高。高白细胞患儿及AML-M3型可并发DIC，出现凝血异常。

根据典型的临床表现及实验室检查AML的诊断并不困难。 1.AML的ML-M77个亚型诊断1986年天津白血病分类分型讨论会综合国内外关于白血病分型的新发展，对20世纪80年代的建议做了若干修改，将AML分为ML-M77个亚型： (1)急性粒细胞白血病未分化型(ML)：骨髓中原粒细胞(ⅠⅡ型)≥90%(非红系细胞)，早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。 (2)急性粒细胞白血病部分分化型(M2)：分以下两个亚型： ①M2a：骨髓中原粒细胞(ⅠⅡ型)＞30%～＜90%，单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%。 ②M2b：骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30%。 (3)急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3)：骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，＞30%，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分2个亚型： ①粗颗粒型(M3a)：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合。 ②细颗粒型(M3b)：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。 (4)急性粒-单核细胞白血病(M4)：依原粒和单核细胞系形态不同，可包括下列4种亚型： ①M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单和单核细胞＞20%。 ②M4b：原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%。 ③M4c：原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者＞30%。 ④M4ED：除上述特点外，有粗大而圆的，嗜酸颗粒着色较深的嗜酸粒细胞，占5%～30%。 (5)急性单核细胞白血病(M5)：分2个亚型： ①未分化型(M5a)：骨髓中原始单核细胞(ⅠⅡ型)Ⅰ＞80%。 ②部分分化型(M5b)：骨髓中原始和幼稚细胞＞30%；原单核细胞(ⅠⅡ型)＜80%。 (6)红白血病(M6)：骨髓中红细胞系＞50%，且常有形态学异常，骨髓非红细胞系原始粒细胞(或原始幼单核细胞)ⅠⅡ型＞30%；若血片中原粒(ⅠⅡ型)(或原单)细胞＞5%，骨髓非红系细胞中原粒细胞(或原始幼单核细胞)＞20%。 (7)巨核细胞白血病(M7)：外周血有原巨核(小巨核)细胞；骨髓中原巨核细胞≥30%。原巨核细胞有组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少，往往“干抽”，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。 2.FAB-M0型(未分化型)诊断标准近年来又确定了FAB-M0型(未分化型)，原始粒细胞在光镜下无法区别，其髓系特征需由电镜POX证实阳性颗粒或免疫学方法检测出髓系单克隆抗体才能诊断。1990年10月伦敦会议提出了M0型以下诊断标准： (1)形态学上呈原始细胞特征：胞浆大多透亮或中度嗜碱，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，类似急淋L2型。 (2)细胞化学：髓过氧化酶及苏丹黑B染色＜3%。 (3)免疫学：髓系标志CD33及(或)CD13可阳性；淋系抗原阴性，分别有CD7、TdT。 (4)电镜：髓过氧化酶阳性。 M0型不正常染色体表达：-5或del(5)，-7或del(7)。M0型在儿童很少见。 AML的组织化学染色特征见表9。

1.化疗近25年儿童AML5年以上的CCR由10%增至40%。这个进步由于许多有效诱导缓解方案的应用：较好的策略预防复发；支持治疗的改进提高强化疗及大剂量的安全性和可行性。 (1)诱导缓解治疗：化疗成功的前提是设计一个快速杀伤白血病细胞方案。 ①常用的药物：柔红霉素(DNR)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、阿柔比星(阿克拉霉素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼类(依托泊苷和替尼泊苷)、阿霉素(多柔比星)、高三尖杉脂碱、安吖定(AMSA，胺苯吖啶)、硫鸟嘌呤(6-TG)等。 ②诱导缓解方案： A.DA或DAE方案：柔红霉素(DNR)40mg/(m2·d)，静注，第1～3天，阿糖胞苷(Ara-C)100～150mg/(m2·d)。静脉注射或肌注，每12小时1次，第1～7天，这就是“DA”方案，若在疗程第3～5天加VP16150mg/(m2·d)静点。即为“DAE”。 B.HA方案：即高三尖杉脂碱4～6mg/(m2·d)，静注，第1～7天；阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。 C.DAT或HAT方案：硫鸟嘌呤(6-TG)75mg/(m2·d)，口服，第1～7天；其余同DA(或HA)方案。 D.IA方案：伊达比星(IDR，去甲氧柔红霉素)10～12mg/(m2·d)，静注，第1～3天，阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。 一般首选DA方案，多数病人用一个疗程即可获得缓解，DA方案被认为AML诱导缓解的经典方案。有研究表明是否加用硫鸟嘌呤(6-TG)或依托泊苷(VP-16)并不能提高无病存活率。1/3病人需2个疗程达到CR。M4、M5可首选DAE方案。化疗第10～14天骨髓穿刺。如原始早幼细胞≥20%，骨髓增生活跃，即可开始第2个疗程。两个疗程间隔2～3周。若应用两个疗程后原始早幼细胞仍＞20%，则应更换其他方案。 ③M3的诱导分化治疗：诱导分化治疗是指应用能够促进白血病细胞分化成熟或能够调节白血病细胞表型以增强其对药物敏感性的诱导分化剂。目前应用最有效的是用维A酸(全反式维甲酸)ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病(M3型)，用法为20～40mg/(m2·d)，口服，目前赞成在用ATRA诱导分化治疗第5天后加用DA。CR率可达到75%左右。M3早期易发生弥漫性血管内凝血(DIC)。用RATA的同时加用冰冻血浆、输血小板可预防出血。 进行以上诱导缓解治疗后，若有HLA相合的同胞兄妹供体，则作同种异基因造血干细胞移植。 若无HLA相合的供体，则接受下一阶段巩固治疗。 (2)巩固治疗：目前认为早期强化，采用大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，可减少后期复发。研究表明在诱导治疗后第10天即用大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)优于14～21天，能提高无病生存率。方法大剂量

1.避免接触有害因素避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。 2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。 3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。