急性淋巴细胞性白血病(pediatricacutelymphoblasticleukemia)是最常见的儿童肿瘤性疾病，是指前体B、T或成熟B淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。白血病细胞起源于骨髓，确诊时骨髓中的正常造血成分通常被白血病细胞所代替，并经血行播散，累及骨髓外组织和器官(如肝脏、脾脏、淋巴结等)，引起相应的临床表现。 近40年来，特别是20世纪80年代以后，对儿童ALL的基础和临床研究取得了巨大的成就，儿童ALL已成为可以治愈的恶性肿瘤，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一，给其他儿童恶性肿瘤的治疗带来了信心和合理的临床研究模式。目前小儿ALL的完全缓解(CR)率可达95%以上，5年以上持续完全缓解(CCR)率可达65%～80%。

可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素，但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。 1.病因 (1)环境因素：接触电离辐射有利于白血病的发生，二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后，当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。长期接触苯等有毒化学物品与急性非淋巴细胞白血病有关。其他与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂，但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。 (2)感染因素：Smith等研究发现孕妇宫内胎儿感染可增加5岁以下儿童患ALL的危险。感染导致ALL危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加。资料证明EB病毒感染可能与L3型ALL相关，也有ALL发病与HIV感染相关的病例报告。甲型肝炎病毒感染与儿童ALL高发病率有关。改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及新生儿感染。对降低ALL的危险性将起到不可忽视的作用。 母乳喂养可降低婴儿感染性疾病的发生。喂养方式与儿童急性白血病(AL)的相关性报道不一，目前的观点倾向于母乳喂养可降低儿童白血病发生的危险。 与感染相关的其他因素包括免疫接种、动物接触史、药物应用史(如氯霉素)、季节变化等，它们与儿童白血病的确切相关性尚无定论。 (3)免疫缺陷：先天性免疫缺陷者淋巴系统恶性肿瘤的发病率增高。 (4)先天性基因(遗传)因素：早期文献报道对确诊时年龄2个月和14岁的同卵双胞胎通过分子生物学方法研究证明，来自宫内同一胎儿、同一细胞扩增或突变后的同卵双生的同胞ALL的发生是一致的。由于这种疾病在双胞胎没有临床的和生物学上的差异。有人猜测某些独生子的白血病可能起源于胎内。并且进一步推测附加因素或出生后环境因素导致在出生后的任何时间发生白血病。为验证这一假设，研究者用新生儿血印记检测现有的克隆或与患者相关的特殊白血病相关融合基因序列(TEL-AML1)，发现t(12；21)与TEL的非易位等位基因的缺失之间的相关性在B系ALL最常见。这些研究提示儿童急性淋巴细胞白血病为胎内起源。 有报告白血病患儿(包括ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高2～4倍。单卵双胎中一个发生白血病后，另一个发生白血病的机会高达25%；发病年龄越小，另一个发病的机会越高；当发病年龄＞7岁时，另一个发病的机会明显减少。说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与，但确切的基因因素尚未十分明了。 2.分型根据形态学、免疫学和遗传学分型(即MIC分型)，可分为几个亚型。治疗及预后与分型密切相关。 (1)形态学分型：目前国际通用FAB分型，即按照细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、胞浆嗜碱程度，将急淋分为L1～L3三型(表1)。 小儿ALL以L1型最多见，占70%左右，L2型为25%左右，L3型仅占0%～4%。 (2)免疫学分型：白血病发生学的成熟遏制学说认为，白血病是造血细胞的某一克隆被阻滞在某一分化阶段上并异常增殖的结果。因此白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志。国际上用“分化簇”(CD：clusterofdifferentiation)对单克隆抗体(McAb)统一命名。 目前将ALL主要分为T细胞系和B细胞系两大类。儿童ALL以B细胞系为主，占80%左右。B细胞系ALL又可分为若干亚类，目前尚无统一标准，各家不一，有的分为4型(表2)，有的分为6型。T细胞学ALL一般分为3型(表3)。 由于白血病细胞具有“异质性”和“非同步性”，其免疫表型的表达差异非常大。少数病人可以同时或先后表达两种或两种以上系列的特征，称为混合性白血病(mixedlineageleukemia，MAL)或杂合性白血病(hybridleukemia，HAL)。这类白血病可能起源于多能干细胞。一般分为3型： ①双表型：指同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征。 ②双系型(双克隆型)：指同时存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群。 ③转换型：指白血病细胞由一个系列向另一个系列转化。 (3)细胞遗传学分型：由于细胞遗传学的发展，特别是高分辨分带技术以及分子探针的应用，使白血病的分型又向前推进一步。目前发现90%以上的ALL具有克隆性染色体异常。 染色体异常包括数量异常和结构异常。ALL多数表现为46条染色体，其中以假二倍体为主，其次为超二倍体。 ①数量异常： A.超二倍体：约占ALL的1/4，以前B-ALL多见。虽然二倍体可累及任何一条染色体，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色体最常见。 B.假二倍体：即伴有结构异常的46条染色体，常表现为染色体易位。以L2型多见。 C.亚二倍体：较少见，约占3%～8%，以45条者居多，一般为20号染色体缺失。 ②结构异常：儿童ALL中，已发现近40种非随机的染色体结构异常，其中约50%为染色体易位，多数已明确其基因定位。对于儿童白血病而言，比较重要和常见的有： A.t(1；19)(q23；p13)：多见于儿童pre-BALL。位于19p13的E2A基因是一种看家基因，属于HOX基因家族。E2A/PBXI融合基因的pre-BALL预后和治疗效果较差。 B.t(12；21)(p13；q22)：这是近些年才被发现的一种较为常见的染色体易位。位于12p13的TEL基因具有螺旋-回转-螺旋结构，同样编码一种转录因子。具有这种易位的ALL预后较好，原因不清。 C.t(8；21)

各类型小儿急性白血病临床表现相似，其主要临床表现归结为贫血、出血、发热和白血病细胞对全身各脏器、组织浸润引起的症状。除T-ALL起病较急外，一般起病相对缓慢。通常表现为进行性苍白、乏力、食欲减退、盗汗、虚弱、低热和出血倾向。亦有最初表现为上呼吸道感染的症状，或出现皮疹，然后出现无力等症状。从起病到诊断可长达数月，也可以骤然起病，以不规则发热、急速的进行性苍白、明显的出血症状和骨关节疼痛等症为首发表现，起病数天至数周即得以诊断，但多数病人在起病后2～6周内明确诊断。 1.贫血常早期出现，轻重不等，表现为进行性苍白，以皮肤和口唇黏膜较明显，可出现活动后气促、心悸、颜面水肿、虚弱无力等症状。T-ALL由于发病较急，确诊时贫血反而不严重。贫血和出血程度常不成比例。 2.出血极大部分患儿均有不同程度的皮肤和黏膜出血，表现为皮肤紫癜、乌青和瘀斑，甚至发生皮下血肿。齿龈出血、鼻出血、口腔黏膜渗血，严重者可出现眼底视网膜出血，导致视力减退、颅内压增高。消化道和泌尿道出血，临床表现为便血、呕血和尿血。颅内出血时表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。 出血原因除血小板的质与量异常外，亦可由于白血病细胞对血管壁的浸润性损害，使渗透性增加。T-ALL偶可发生DIC，可能由于原始T-ALL细胞释放凝血酶、激酶等物质所致。 3.发热与感染半数以上患儿有发热、热型不定。发热的原因主要是继发感染。多数患儿起病时有不同程度发热，可为低热、不规则发热、持续高热或弛张热，暂时性热退时常大汗淋漓。发热的原因包括肿瘤性发热和感染性发热，前者用抗生素治疗无效，而用吲哚美辛(消炎痛)0.5mg/kg体重，每8小时口服，热可退净，以此鉴别肿瘤性发热和感染性发热。常见的感染部位有呼吸系统、败血症、齿龈、口腔溃疡、皮肤疖肿、肠道炎症，肛周炎也颇为常见。常见的病原菌为大肠埃希杆菌、铜绿假单胞菌、副大肠杆菌等革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌，其他还有粪链球菌、克雷白杆菌、阴沟杆菌、硝酸盐阴性杆菌、黏质沙雷菌、弗枸橼酸杆菌等条件致病菌和厌氧菌。此外可有巨细胞包涵体病毒(CMV)、疱疹病毒、EB病毒感染。真菌感染也较常见，有白色念珠菌引起鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染。上述各种感染可单独发生也可混合感染，临床常表现为不规则或弛张性发热。 4.白血病细胞在脏器浸润表现 (1)网状内皮系统浸润：ALL易有网状内皮系统的浸润，约2/3患儿有脾脏轻或中度肿大，肝脏多轻度肿大，质软。淋巴结肿大多较轻，局限于颈、颌下、腋下、腹股沟等处。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。 (2)骨关节浸润：约有1/4的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状。这是由于白血病细胞浸润骨膜或骨膜下出血所致。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛，行动受碍，多见于膝、胫骨、胸骨、踝、肩、腕、肘关节处，易被误诊为风湿关节炎或骨髓炎。 (3)中枢神经系统浸润：颅内压增高症状可出现在病程的任何时期，尤其在应用化疗而未采取有效的中枢神经系统白血病预防者。T-ALL在发病早期即出现中枢神经系统浸润，表现为颅内压增高，有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等。 (4)腮腺浸润：表现为两侧腮腺无痛性增大，质地较硬，无压痛或轻度压痛。 (5)睾丸浸润：睾丸浸润时有单侧或双侧睾丸无痛性肿大，质地坚硬，压痛不明显，透光试验呈阴性。随着病程的延长，若不采用有效预防措施，睾丸白血病的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为13个月，大多在骨髓处于完全缓解时发生。若不及时治疗，则可导致骨髓复发。 (6)肾浸润：ALL时肾浸润并不少见，可因水肿、尿量尿色改变而就诊，有时肾脏明显肿大可在两侧腹部触及，腹部B型超声或CT可见肾脏有多发性浸润灶。 (7)其他：如皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状。合并纵隔淋巴结肿大或胸腺浸润，可产生呼吸困难、咳嗽等症状。

1.贫血和出血贫血进行性加重，可出现心悸、耳鸣，溶血和不同程度的出血。可发生皮下血肿，眼底视网膜出血，导致视力减退。消化道和泌尿道出血。颅内出血时、颅内压增高，表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。消化道和颅内出血可致患儿死亡。 2.感染常并发感染，易扩散为败血症；常见的感染部位有呼吸系统、皮肤疖肿、肠道炎症，肛周炎等,可发生鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染等。 3.白血病细胞浸润可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润，肝脾、淋巴结肿大；上腔静脉综合征；关节肿痛，使行动受碍；中枢神经系统浸润时可并发中枢神经系统白血病，可表现为颅内压增高，有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等；两侧腮腺无痛性增大；睾丸白血病；肾脏明显肿大；皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状等。

1.外周血象白细胞的改变是本病的特点。白细胞总数可高于100×109/L，约30%在5×109/L以下。低增生性ALL时白细胞数可很低，外周血象类似再生障碍性贫血，三系均降低，也未见幼稚细胞。高增生性时可高至数十万，较多患儿外周血中可见到幼稚细胞。未成熟淋巴细胞在分类中的比例可因诊断早晚和分型而不同。多数超过20%，亦有高达90%以上者。少数病人在早期不存在未成熟淋巴细胞，此类白血病分类中以淋巴细胞为主。 外周血象红系、髓系和巨核系中常有≥2系的异常变化，多数患儿有贫血。贫血一般为正细胞正色素性。但严重者，其MCV可能增高，可能由于骨髓红细胞生成障碍所致。网织红细胞正常或低下。贫血程度轻重不一，发病急者，贫血程度较轻。血小板大多减少，约25%在正常范围。 少数患儿可因外周血变化不明显或基本正常而被忽略并延误诊断。外周血的异常变化不能作为白血病的诊断依据，当临床怀疑白血病时，需及时作骨髓穿刺涂片以明确诊断。 2.骨髓象(细胞形态学检查)骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。绝大多数白血病骨髓涂片表现为有核细胞增生活跃、明显活跃或极度活跃，5%～10%的急性白血病骨髓增生低下，称之为低增生性白血病。诊断ALL的主要依据是骨髓有核细胞中原始和幼稚淋巴细胞总和≥30%，多超过50%以上，甚至高达90%以上。有的骨髓几乎全部被白血病细胞所占据，此时正常的红系、巨核细胞系、粒系常明显受抑甚至消失。除了白血病细胞明显增生外，有时可伴有不同程度的骨髓纤维组织增生，此时抽取骨髓液较为困难，称之为“干抽”现象。ALL骨髓涂片组织化学染色的典型表现为糖原呈阳性或强阳性，过氧化物酶阴性，非特异性酯酶呈阴性。根据法国、美国和英国(FAB)形态学分类，ALL分为L1、L2、L3型，90%儿童ALL形态分型为L1，细胞形态较小；L3型肿瘤细胞的形态与Burkitt淋巴瘤细胞相似；L2细胞大小不均，介于L1和L3之间。仅依靠骨髓细胞形态学不能鉴别ALL还是非霍奇金淋巴瘤骨髓浸润。 3.免疫分型根据单克隆抗体(McAb)对白血病细胞表面分化抗原、胞浆免疫球蛋白链的反应，可将ALL分为T、B二大系列。 (1)T系淋巴细胞型(T-ALL)：约占儿童ALL10%～15%，常表达T淋巴细胞分化抗原标志，如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等。临床上可伴有纵隔增宽、外周血白细胞计数高。 (2)B系淋巴细胞型(B-ALL)：约占儿童ALL80%～90%，可大致分为未成熟型(以发育成熟过程依次包括B淋巴祖细胞性、早期前B淋巴细胞性和前B淋巴细胞型)和相对成熟型。胞浆免疫球蛋白(CyIg)从无到有，继之细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了B细胞向成熟方向发育的过程。SmIg阳性常提示为相对成熟型。B系淋巴细胞其他常用的分化抗原标记有TdT、HLA-DR、CD19、CD22、CD10、CD20以及CD24，其中CD20、CD10出现较晚，至前B淋巴细胞型才出现。成熟B淋巴细胞白血病和B细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞一样常表达smIg。 4.细胞遗传学检查 (1)染色体数量异常：染色体数＜46条时称为低二倍体，当染色体＜40条时预后较差。染色体＞46条时称为超二倍体，而＞50条的超二倍体者预后较好。 (2)染色体结构异常：常见的相对成熟B细胞型ALL染色体异常有t(8；14)、t(2；8)、t(8；22)，与B细胞性非霍奇金淋巴瘤相同。B系未成熟型ALL常见的染色体结构异常有t(11；v)、t(9；22)、t(1；19)、t(4；11)、t(12；21)等。常见的T-ALL染色体结构异常有t(11；14)、t(8；14)、t(10；14)、t(1；14)t(4；11)等。 现代白血病诊断应包含形态学(Morphology，M)、免疫学(Immunology，I)和细胞遗传学(Cytogenetics，C)即MIC综合诊断。ALL还应作出临床危险型诊断，以指导临床治疗方案的选择。 5.脑脊液检查ALL应常规作脑脊液检查，包括脑脊液常规细胞计数及分类、生化、离心甩片找肿瘤细胞。美国国立癌症研究所(NCI)儿童ALL中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断标准见表6。 6.临床危险程度分型小儿ALL有明显影响预后的危险因素，包括： (1)诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L。 (2)年龄1岁或＞12岁。 (3)诊断时有CNSL。 (4)染色体核型为t(9；22)或t(4；11)异常者。 (5)泼尼松诱导试验60mg/(m2·d)×7天，第8天外周血白血病细胞≥1×109/L(1000/μl)，或治疗15～19天时骨髓幼稚淋巴细胞比例仍大于25%。具备上述危险因素≥1项者为高危ALL(HR-ALL)，提示预后较差，需较强烈的治疗方案；不存在其中任何一项者为标危ALL(SR-ALL)，提示预后较好，在合理治疗下，长期无病生存率可达70%～85%。 7.其他检查出血时间延长可能由于血小板质与量异常所致。白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少，从而导致凝血酶原时间延长和出血。 肝功能检查SAST。轻度或中度升高。由于骨髓白血病细胞大量破坏，致使LDH增高。

临床上出现典型的症状、体征，外周血中查见白血病细胞，骨髓中原始加幼稚细胞≥30%。此时诊断急性白血病并不困难。若是发病初期，症状、体征不典型，外周血不见原幼细胞，此时诊断有一定难度。 1.感染性发热对不明原因的贫血、出血、发热和不能以感染完全解释的发热，以及多脏器浸润症状表现者应考虑本病诊断。 2.贫血、肝、脾、淋巴结肿大对体格检查中发现有与出血程度不相符的贫血、肝、脾、淋巴结肿大者，尤其有腮腺、睾丸和软组织浸润肿大者，以及伴有骨、关节痛明显者应考虑本病的诊断。 3.实验室检查外周血发现≥2个系列异常或见有幼稚细胞者应考虑到本病的可能，进一步做骨髓涂片检查。骨髓检查对于诊断十分重要，但应注意白血病细胞在体内分布不均匀现象，必要时行多部位穿刺方能确诊。

近20年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。 1.原则联合化疗是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。 ALL化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案，强调早期连续合理强烈化疗和坚持长期持续化疗，同时给予鞘内化疗预防CNSL的发生。化疗过程中应密切观察，进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗，包括瘤细胞性栓塞，肿瘤溶解综合征，水、电解质平衡，贫血，出血，DIC，各脏器特别是心、肝、肾正常功能的维持，各种感染及各种化疗药物毒性反应的防治。同种异体造血干细胞移植适用于难治性及复发性病例，宜在CR后进行移植。 2.ALL化疗包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗、CNSL预防性治疗、再诱导治疗、维持和定期强化治疗。 (1)白血病的缓解标准是： ①完全缓解(CR)： A.临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。 B血象：血红蛋白＞90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板＞100×109/L。 C.骨髓象：原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)＜5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。 ②部分缓解：临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20%。 ③未缓解：临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＞20%，其中包括无效者。 (2)缓解治疗：此阶段治疗目的是在白血病细胞还没产生耐药前，用化疗的方法迅速最大限度去杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能同时避免发生致命的化疗药物毒性反应及感染。通常用几种药物联合化疗能杀死99%的白血病细胞，恶性细胞从1012减少至108，使骨髓中原幼淋＜5%即达到CR。小儿ALL的诱导缓解治疗中应用2种药物VP使90%以上小儿获CR，加L-ASP，CR率仅稍有提高。在高危小儿ALL治疗中用四、五种药联合化疗，CR率虽然不增加，并且增加了药物毒性带来的风险，但主要的是减少复发，提高长期EFS率。此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键，需合理输注红细胞、血小板和非格司亭(G-CSF)。预防和治疗感染，使病人能安全度过骨髓抑制期。 ALL诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLP方案：即长春新碱(VCR)1.5mg/m2，每周1次×4次；柔红霉素(DNR)30mg/m2，每周1次，共2～3次(HR-ALL用3次，SR-ALL用2次)；门冬酰胺酶(L-Asparaginase，L-ASP)6000～10000U/m2。隔天1次，共6～8次(HR-ALL用8次，SR-ALL用6次)；泼尼松(Prednisone)每天60mg/m2。分3次口服，共28天，减停7天。95%病人在28～35天时能达完全缓解(CR)。 白血病达缓解后如没有进一步的治疗，剩下108白血病细胞将增殖，导致复发。在CR后进一步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗、维持治疗及中枢神经系统预防性治疗。 (3)缓解后巩固治疗：巩固治疗或后期强化疗指在CR后立即进行几个疗程的强烈化疗。早期强化疗在用哪些药物联合巩固、强度上各治疗组尚无统一的方案。 BFM治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLP。美国SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改进了高危型ALL的预后。 推荐用CAT方案，环磷酰胺(CTX)800～1000/m2第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2×7天，2次/d(每12个小时1次)，皮下注射，硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-MP)，每天75mg/m2，晚间顿服×7天；HR-ALL时可采用中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，1～2g/m2，每12个小时1次×(4～6)次，

1.避免接触有害因素避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。 2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。 3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。