戈谢病(Gauchersdisease，GD)是溶酶体贮积病(lysosomalstoragedisease，LSD)中最常见的一种，为常染色体隐性遗传。法国皮特医生PhillipeGaucher在1882年首先报道，50年后Aghion报道戈谢病是由于葡糖脑苷脂(glucocerebroside，G.C.)在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内蓄积所致。Brady等在1964年发现葡糖脑苷脂的贮积是由β-葡糖苷酶(β-glucosidase)-葡糖脑苷酯酶(glucerebrosidase，GBA)缺乏所致，为戈谢病的诊断和治疗提供了理论依据。其临床特点是肝脾肿大、骨痛，Ⅱ、Ⅲ型患儿有中枢神经系统受累的表现。戈谢细胞是本症的特征。

GD为常染色体隐性遗传性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。

本病征由于酶缺乏的程度不同，症状可有较大差异，但同一家族中发病的都有相同的类型。根据GD发病的急缓和内脏受累程度及有无神经系统症状将GD分三种类型：慢性型(非神经型、成人型、Ⅰ型)、急性型(Ⅱ型、神经型)和亚急性型(Ⅲ型、神经型)。同时根据亚急性型患者的临床表现又再分为Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc。 1.临床表现由于β-糖脑苷酯酶缺乏的程度不同，临床表现有较大差异。生长发育落后，甚至倒退。肝脾进行性肿大，尤以脾大更明显，肝功能异常，脾功能亢进，可有淋巴结肿大。骨和关节受累，可见病理性骨折。X线显示骨质疏松、局限性骨破坏，股骨远端膨大，似烧瓶样，是典型X线征象，有些合并股骨颈骨折或脊柱压缩性骨折。化骨核愈合较晚。门脉高压、肺动脉高压。肺受累有咳嗽、呼吸困难和发绀。X线胸片有肺浸润病变。眼部可见眼球运动失调、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔型斑块、基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。皮肤可见鱼鳞病，暴露部位皮肤可见棕黄色斑。中枢神经系统受侵犯可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作等，脑电图异常。 2.临床分型根据各器官受累的程度，发病的急缓，以及有无神经系统受累，分为3型。 (1)Ⅰ型：慢性型又称非神经型。最常见，尤其是犹太人种发病率高，儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状。发病越早，酶活力越低。通常Ⅰ型患者GBA的活力相当于正常人的12%～45%。按病情进展可分为3期： 初期：一般状况好，仅有脾肿大和轻度正色素性贫血，生长发育接近正常。 中期：肝脏逐渐增大，但脾脏肿大更明显，浅表淋巴结多不肿大，随着贫血的加重，面色逐渐苍白。由于脾功能亢进，白细胞和血小板亦多减少，网织红细胞轻度增高。在暴露部位和皮肤呈特殊的棕黄色。部分病人关节症状出现较早，可有骨和关节隐痛。 晚期：各种症状逐渐加重，贫血显著，白细胞与血小板明显减少，常合并感染和有皮肤黏膜出血倾向。淋巴结可轻度肿大。若肝脏浸润广泛，可出现肝功能损害，食管静脉曲张和凝血因子的减低，尤其是Ⅸ因子缺乏较常见。骨髓浸润时可致骨痛、关节肿痛，有时须与风湿性关节炎鉴别。两眼球结膜可出现对称性棕黄色楔形斑块，基底在角膜边缘，尖端指向眼眦，先见于鼻侧，后见于颞侧。 (2)Ⅱ型：急性型又称神经型。多在1岁以内发病，最早于生后1～4周出现症状，病情随起病早晚而不同，除Ⅰ型的症状、体征外，神经系统症状明显，多在2岁以前死亡。此型的GBA活力最低，几乎难以测出。 (3)Ⅲ型：亚急性型也称神经型。起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现。多数在10岁左右出现，此型智力障碍较轻，智商在70左右。根据患者神经系统受累程度，又将其分为： ①Ⅲa型：有2项或以上神经系统受累表现，轻度内脏受累。 ②Ⅲb型：仅有眼球运动失调，伴进行性内脏受累。 ③Ⅲc型：眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。 此型患者GBA活力相当于正常人的13%～20%。对于年龄偏小的病人，可能出现神经系统症状较晚，故应观察再定型。

1.主要并发症为脾梗死或脾破裂而危及生命。 2.合并病理性骨折，常见于股骨下端骨折，也可见股骨颈及脊柱骨折。

1.血常规可正常，脾功能亢进者可见三系减少，或仅血小板减少。 2.骨髓涂片在片尾可找到戈谢细胞，这种细胞体积大、直径约20～80μm，有丰富胞浆，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核(图1)；糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的苷脂包涵体。此外，在肝、脾、淋巴结中也可见到。 3.酶学检查GC是一种外周膜蛋白，在人类细胞中常与激活蛋白SaposinC聚集在一起。当测酶活性时，需加去污剂牛磺胆酸钠将其溶解。测患者的白细胞或皮肤成纤维细胞中GC活性可对GD做确诊。此法也用于产前诊断。通过测绒毛和羊水细胞中的酶活性，判断胎儿是否正常。 患儿父母为杂合子，其酶活性介于正常人与患儿之间。由于杂合子的酶活性与正常低限有重叠，因此不能用于杂合子的检查。 少数GD患者酶活性正常，则应考虑为激活蛋白SaposinC的缺陷。它能增强GC水解4MU/GLC的能力。 GD患者血浆中多种酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶体酶，如氨基己糖苷酶。这些将支持GD的诊断。 4.皮肤成纤维细胞GC与半乳糖脑苷脂的比值正常值为0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。 5.基因诊断优于酶学诊断，它是定性而酶学诊断是定量，而且标本稳定。通过突变型的分析可推测疾病的预后，如筛查L444P可确诊GD，由N370S基因型患者，既是纯合子，预后也好，一般无神经系统症状。患儿基因型确定后，其母再次妊娠时可做产前基因诊断，也可于杂合子检出。 基因诊断可用两步PCR法。基因型与临床表型之间没有确定的联系。 6.其他应做肝功能及凝血项检查等。

根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状、骨髓检查见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞GC活性测定。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞(pseudogaucher’scell)，它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤(plasmocytoidlymphoma)及慢性髓性白血病。它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构。鉴别诊断时可做GC酶活性测定。 脑电图检查可早发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与I型鉴别。通过脑电图检查可预言患者将来是否有可能出现神经系统症状。 产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。

以往对此病仅给予对症治疗，包括支持、营养、输血或输红细胞。对Ⅱ型病人还需止痛、解痉等等。 1.脾切除适用于巨脾，伴脾功能亢进，年龄在4～5岁以上，为了预防脾破裂、改善出血和感染对Ⅰ型和部分Ⅲ型GD患者建议脾切除术。 2.酶的替代疗法 (1)西利酶(ceredase)：1989年国外开始使用ceredase替代治疗GD，1991年正式推广应用于临床，至今全世界约有GD2万～3万人，其中已有2万人先后接受替代治疗，这对延长患者寿命、提高患者生存质量有显著效果。经近10年的经验总结，绝大多数病人症状得到改善，停止脏器继续受累。中国自1993年5月开始为1例9岁女童GDⅢa做替代治疗。1994年又为1例Ⅰ型GD男童进行治疗。开始用美国GENZYME生物治疗公司生产，名称为ceredase注射剂，剂量400U/瓶(80U/ml)，5ml/瓶，按60U/kg，2周推荐剂量，将药液加入生理盐水1～2h静滴，最初1月每周1次，继之每2周1次，剂量逐渐减少，半年后每4周1次。用药后最早的疗效反应为精神食欲改善，由骨痛严重不能下地到自由行走，治疗2个月肝功能恢复，第6个月身高体重增加6～8cm，肝脏回缩1/3，脑电图正常。1年后身高增加15cm，体重增加5kg，但骨骼X线改变不显著，酶活性略有提高，未发现脏器受累。第1例治疗2年后去美国继续用酶治疗，等待基因治疗，现已18岁，上中学。例2由于药品未到治疗中断，又出现骨痛不能下地。 1999年世界健康基金会援助中国儿童基地免费提供重组GBA，治疗基地，至今已有46人通过北京儿童医院提出申请，系统接受酶替代治疗。 (2)阿糖脑苷酶(alglucerase)注射剂：名称ceredase最早从人胎盘组织中提取的β-葡糖脑苷酶经过加工提取，使酶(糖蛋白)寡糖链上的非还原末端上富有甘露糖，这样一来酶能被特异巨噬细胞上的碳水化合物受体所识别，才能进入单核巨噬细胞系统的溶酶体中，分解葡糖脑苷脂，以达到治疗目的。时间证明此酶是安全有效的。 对Ⅱ型GD患者进行GBA替代疗法对内脏、血液病变有一定效果，但algluceras不能透过血脑屏障，而改善中枢神经系统的病变，故非酶替代疗法的适应证。 (3)伊米苷酶(imiglucerase)：以后又重组GBA制剂imiglucerase，400U/瓶、200U/瓶两种剂型，经临床应用效果与ceredase相同。imiglucerase主要用于GDⅠ型，对Ⅲ型患者神经系统表现的疗效尚未明了。有研究发现只有在大剂量时，才可在脑脊液中检测到微量GBA。但有证据表明，某些患者在接受治疗后脑脊液中戈谢细胞减少，由沿水平注视困难的症状缓解，但对肌强直表现无改善，故对Ⅲ期GD，尤其Ⅲc型非酶替代疗法的适应证。 β-葡糖脑苷酯酶的T1/2约30min，ceredase的降解速度更快。因此，酶活性虽有升高，但治疗过程中有活性下降的趋势，约5个月左右酶的活性趋于稳定，而骨的变化恢复相对较慢。反映了骨骼重建的速度，长期应用酶治疗将能促进骨骼破坏的恢复。 3.基因治疗国外近年开展对戈谢病基因治疗的基础与临床研究，取得可喜的成果。应用造血祖细胞，成肌细胞移植，将GBA基因导入体内，并通过其增殖特性在体内获得大量含有GBA基因的细胞，产生具有生物活性的GBA，起到持久治疗作用。

遗传性代谢性疾病产前诊断(antenataldiagnosisofhereditarymetabolicdisease)是防止遗传病发生的有效措施之一，是人类遗传学知识的实际应用，是优生的重要措施。本症确定患儿基因型后，其母再次妊娠可做产前基因诊断，也可予杂合子检查。 羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通过腹壁进行，羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞，经培养后可做酶活性测定或基因分析。此方法造成的胎儿丢失率为0.5%。至今仍然是产前诊断的一个重要手段。 绒毛来自胚胎滋养层，可于妊娠10～12周，通过腹壁吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优点是比羊膜腔穿刺提前了2个月，不必培养，可较早获得产前诊断结果。一旦胎儿患病，孕妇可及时选择人工流产，后续操作比较容易进行，而且可早日解除孕妇的心理负担。 产前诊断的先决条件是对先证者做出准确的诊断，母亲再次妊娠时才可能在产前诊断时有目的地查某种酶或某种基因检测。尤其产前基因诊断，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接检测出基因缺陷外，其他连锁分析方法都以临床诊断为前提。原因就是某些遗传病存在遗传异质性，同样的疾病表型可由多个基因座突变引起，例如肌营养不良症，较常见的是DMD/BMD，但还有其他基因突变可导致肌营养不良。如果临床诊断不准确，用A病的多态性位点进行B病的基因诊断，势必被引入歧途，导致诊断错误。其次还要避免样品污染，胎儿材料中母源DNA的污染不容忽视。血性羊水常是导致诊断错误的根源之一，严重的血性羊水一定要通过培养去除孕妇的白细胞。绒毛采集后，一定要在倒置显微镜下检查挑选，剔除子宫内膜组织。 在产前清楚判明胎儿是否患病，有的还可在孕早期做出产前诊断，在优生上具有“预防”的意义。因可在临床上根据明确的产前诊断结果阻止胎儿出生，它不仅是惟一可行的优生措施，而且能减轻家庭及社会的负担，提高人口素质。