胃泌素瘤
胃泌素瘤(gastrinoma)是一种具有分泌胃泌素功能的肿瘤,其临床表现为胃液、胃酸分泌过多,高胃泌素血症,慢性难治性消化性溃疡和腹泻的综合征群。上述综合征群由Zollinger-Ellison于1955年首先报道,故命名为Zollinger-Ellison综合征。此症可由分泌胃泌素的肿瘤(胃泌素瘤)或胃窦G细胞增生所引起。由前者引起的现称之为Zollinger-Ellison综合征Ⅱ型,而由后者引起的则称为Ⅰ型。约20%的胃泌素瘤患者可表现为多发性内分泌综合征(multipleendocrineneoplasiatypeⅠ,MENⅠ)。
1964年Gregory等从肿瘤中分离出一种促成溃疡形成的物质即胃泌素。1968年McGuigan等成功的应用放射免疫法测定出血清和组织液中的胃泌素。临床及试验证明,胃泌素是引起Zollinger-Ellison综合征的主要原因。胃泌素是一种多肽类激素,是极强的胃酸分泌刺激剂,能最大限度地促进壁细胞分泌盐酸。大量胃泌素的持续性刺激导致胃酸-白蛋白酶高度分泌,致使在十二指肠和空肠上段不能被碱性肠液中和,结果胃蛋白酶在该处仍处于活性状态,造成黏膜的消化而产生溃疡。十二指肠和空肠上段有大量胃酸时也引起炎症反应。同时,胃泌素还可促进胰腺分泌水份和重碳酸盐,增加胆汁,及十二指肠与小肠水份的分泌,抑制小肠对水盐的吸收。
因此,高胃泌素血症患者有大量胃酸进入上消化道引起炎症,影响其吸收功能及大量水盐进入上消化道超过了小肠的吸收能力时,临床上又可导致严重的水泻。胃液胃酸大量进入十二指肠和空肠,抑制了胰液消化酶类的活性,并使胆盐沉淀,影响了胆盐微胶粒的形成。同时,小肠内大量液体还促使肠蠕动增加,缩短经肠时间,引起脂肪消化吸收不良,产生脂肪泻和吸收不良综合征的临床表现。
临床症状主要与大量胃液胃酸分泌有关。大部分患者在确诊前常有一年以上的病史。胃泌素瘤虽多为恶性,但因瘤体小,发展缓慢,所以肿瘤本身很少引起明显的症状,到疾病的晚期,方出现恶性肿瘤浸润的症状。
1.消化性溃疡90%~95%的患者在病程中可发生消化性溃疡。这是由于胃泌素大量而持续的分泌,刺激胃黏膜,使胃液、胃酸、胃蛋白酶大量分泌,从而产生消化性溃疡。胃肠道黏膜充血、水肿、炎症和糜烂较严重,食管可有明显炎症并有反流性食管炎改变。约75%的溃疡分布于十二指肠球部,14%发生于降部和水平部,11%发生于空肠,此外尚可见于食管和结肠溃疡。溃疡大多为单发和中小溃疡,直径一般<1cm,少数可>2cm,但多发溃疡和巨大溃疡远比普通溃疡病多见。常见症状为上腹疼痛、反酸、烧心、恶心、呕吐、呕血和(或)黑便等,通常较为持续或呈进行性,症状不易被常规治疗所控制。40%~50%患者可产生消化性溃疡的并发症,如出血、穿孔、幽门梗阻和胃-空肠-结肠瘘等。患者在胃大部切除术后,溃疡极易迅速复发,常发生于吻合口或吻合口远端的复发性溃疡。与普通消化性溃疡比较,本病溃疡的特点是:顽固、多发、非典型部位,并发症的发生率高,胃大部切除术后溃疡迅速复发。
2.腹泻1/4~1/3的患者伴有腹泻。部分病例腹泻可发生于溃疡产生时,可为本病的初发症状或惟一症状。5%~10%患者仅有腹泻而无溃疡存在。腹泻常呈大量,水样和脂肪泻。每天可10~30次,其量可达2500~10000ml。常为间歇性并随溃疡症状的起伏而变化,夜间腹泻多见,严重时可产生水及电解质紊乱,而出现脱水,低钾血症和代谢性酸中毒等症状。产生腹泻的原因是:
(1)由于大量胃液进入肠腔,容量增加刺激了肠蠕动。此外,胃泌素又减少肠黏膜对水和电解质的吸收,导致渗透性腹泻。大多数患者可由鼻胃管抽取胃液后,腹泻症状得到缓解。
(2)大量胃酸进入肠腔,使小肠黏膜上皮细胞受损,使脂肪及其他营养物质经过肠黏膜转移的过程减少,导致吸收障碍。
(3)大量胃酸进入肠腔,使胰脂酶在酸性环境中灭活,使甘油三酯分解减少,造成脂肪吸收障碍。
(4)大量胃酸进入肠腔,使十二指肠和上端空肠的结合胆酸减少,使微胶粒形成减少,导致脂肪吸收障碍。
3.MENⅠ约10%~40%患者中可并发其他内分泌肿瘤。累及内分泌腺的分布依次为甲状旁腺、胰腺、垂体、肾上腺、甲状腺。出现相应的与内分泌腺功能亢进有关的临床表现,依次为甲状旁腺功能亢进、消化性溃疡、低血糖、嫌色细胞瘤、肢端肥大症、腹泻、脂肪泻、库欣综合征和甲状腺功能亢进。
1.消化性溃疡40%~50%患者可产生消化性溃疡的并发症,如出血、穿孔、幽门梗阻和胃-空肠-结肠瘘等。
2.腹泻严重时可产生水及电解质紊乱,而出现脱水,低钾血症和代谢性酸中毒等症状。
3.多发性内分泌综合征约10%~40%患者中可并发其他内分泌肿瘤。如:甲状旁腺、胰腺、垂体、肾上腺、甲状腺。
1.胃液分析绝大多数患者有胃酸分泌量增多,其特点为:
(1)基础胃酸分泌量(BAO)>15mmol/h,胃大部切除后BAO>5mmol/h。
(2)BAO/MAO>0.6。
(3)夜间12h胃液总量>1000ml,胃酸pH<1。
2.血清胃泌素测定?是诊断胃泌素瘤最重要和最有效的指标之一。正常人和一般消化性溃疡患者空腹血清胃泌素为50~150pg/ml,胃泌素瘤者常>500pg/ml,甚至高达1000pg/ml。当空腹血清胃泌素>1000pg/ml且伴有相应的临床症状者即可确诊为本病。
3.激发试验适用于怀疑本病而空腹血清胃泌素处于临界值或轻度增加者。
(1)促胰液素试验:是判断胃泌素瘤最有价值的试验。以2U/kg的剂量静脉注射促胰液素,分别在注射后的0、2、5、10、15和20min抽血检测胃泌素值,血清胃泌素值增加>200pg/ml可诊断为胃泌素瘤。
(2)钙激发试验:当病人促胰液素试验阴性而胃酸分泌高,临床高度怀疑胃泌素瘤时应用此试验。持续静脉滴注葡萄糖酸钙(10mmol/kg·h)3h,滴注开始后每隔30min分别取血测血清胃泌素浓度,血清胃泌素值增加>400pg/ml为阳性。高钙血症者忌做此试验。
(3)标准餐试验:胃泌素瘤患者血液中的胃泌素主要来自胰腺肿瘤,与胃窦部分泌的胃泌素不同,不受进餐的影响,因此本病患者进食标准餐(包括蛋白质30g、脂肪20g、碳水化合物25g、即面包一片、牛奶200ml、奶酪50g和一个鸡蛋,于15min内摄入并自摄入开始每30min取血一次测血清胃泌素值,共2h)后血清胃泌素增加不明显,一般增加值<空腹血清胃泌素值的50%,而胃窦部G细胞增生者血清胃泌素可增加2倍以上,十二指溃疡患者呈中度增加。
1.严重的消化性溃疡或无法解释的腹泻。
2.基础血清胃泌素>500pg/ml,或明显增高的BAO(>15mmol/h,已行胃大部切除术或迷走神经切除者>5mmol/h),或BAO∶MAO>0.6。
3.促胰液素刺激试验阳性(静脉注射促胰液素2U/kg后血清胃泌素增加>200pg/ml)。
4.组织学检查证实是神经内分泌肿瘤。具备其中的2项标准,诊断即可成立。
胃泌素瘤的治疗目标有2个:一是控制高胃酸分泌,减少并发症;二是对肿瘤本身的根治或姑息治疗。
1.药物治疗适用于不能根治性切除肿瘤的患者;剖腹探查未发现肿瘤的病例;等待手术的患者。
(1)H2受体拮抗药:直到H2受体拮抗药的问世,才使胃泌素瘤患者获得有效的药物治疗,目前常用的H2受体拮抗剂有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁,均可明显控制胃酸分泌,促进溃疡愈合,但应用药量通常较治疗单纯消化性溃疡大得多,通常需要4~8h给药一次,长期或终身服药。每天用量:西咪替丁1.2~12.6g,平均3.6g;雷尼替丁0.45~6.0g,平均1.2g;法莫替丁50~800mg,平均250mg。判断疗效的指标是患者在下次服药前1h内胃酸分泌维持在10mmol/h以下,否则难以避免消化道黏膜损伤。
(2)质子泵抑制剂:质子泵抑制剂的应用使胃泌素瘤的内科治疗有了显著进展,其抑制胃酸分泌作用超过H2受体拮抗药,且持续时间长,服用方便,大大减少了手术治疗比率。质子泵抑制剂的用量因人而异:奥美拉唑为20~120mg/d,平均60mg/d;兰索拉唑为30~165mg/d;潘托拉唑为80~240mg/d。判断疗效的指标同H2受体拮抗药。此外,治疗期间不可随意停药,除非手术完全切除肿瘤,一般应不间断地持续用药。
(3)奥曲肽:是一种人工合成的生长抑素类似物,其半衰期较长,能直接抑制胃泌素的释放,从而有效地控制胃泌素瘤患者的高胃酸分泌。常用量剂为100~200μg,皮下注射,2~3次/d,能显著降低血清胃泌素水平和减少胃酸分泌达16~18h。此外,该药具有抑制肿瘤生长的生物学作用。最近有学者报道,奥曲肽可使约50%的恶性胃泌素瘤患者症状改善,病情稳定,疗效维持达25.0±6.1月(5.5~54.1月),可作为标准方案替代化疗。但该研究的样本数较小,需要进行大样本研究以进一步证实其治疗效果。奥曲肽的不足为价格昂贵,且长期应用可能发生胆结石、脂肪泻、腹部不适等副作用。
(4)化疗药物:对肿瘤不能切除或已有转移者,可用化疗。链脲霉素对胃泌素瘤有效,一般主张链脲霉素与5-氟尿嘧啶或阿霉素联合应用以提高化疗反应率,延长病人生存期。对发生肝转移的患者可选用肝动脉栓塞治疗,能达到缩小肿块和缓解症状的作用,但其远期效果尚不明确,且有10%~14%患者死于并发症。
2.手术治疗
(1)全胃切除:由于强效抑酸药质子泵抑制剂的应用,使得控制胃酸分泌的手术治疗已变得不重要。目前全胃切除仅限于术前检查和手术探查找不到肿瘤,又不能采用药物治疗或药物治疗效果不佳的年轻患者及术后效果不佳随访又困难的患者。
(2)迷走神经切除术:高选择性胃迷走神经切除术可明显减少胃酸分泌,增强H2受体拮抗药作用,减少用药剂量,但有时可造成严重的溃疡性食管炎,这是由于食管周围解剖的因素。自从质子泵抑制剂应用于临床以来,施行该手术的机会明显减少。
(3)肿瘤切除:彻底手术切除肿瘤是治疗胃泌素瘤的最好方法,既可有效地缓解高胃酸分泌状态,又能防止肿瘤进展。随着术前定位诊断方法的不断改进,提高了肿瘤定位诊断率,使约20%~45%的患者获得成功地切除原发肿瘤达到终生治愈的效果。目前认为根治性外科手术应尽早实施,尽一切努力明确肿瘤定位,争取瘤体全部切除。手术方式取决于肿瘤位置:对于十二指肠肿瘤,可仅行肿瘤切除术;胰头部单发肿瘤可行摘除术;胰体尾部肿瘤可行体尾部切除术。无论术中所见如何,均应常规切除胰十二指肠周围淋巴结,以清除隐匿性病灶。一般认为,下述情况应行胰十二指肠切除术(Whipple手术):
①胰头十二指肠区多发肿瘤。
②无法摘除的胰头部巨大肿瘤。
③术前定位诊断提示肿瘤位于胰头十二指肠区,而术中未能发现肿瘤者。
④胰头十二指肠周围多发淋巴结转移。
对于局限的肝转移灶,可行肝叶切除术。近年来,尽管胃泌素瘤的根治切除率有了很大提高,但仍有50%左右的患者术前定位不明确,需要进行仔细的腹腔探查。首先要探查胃泌素瘤的多发区域“胃泌素瘤三角”,如未发现肿瘤应再系统地探查大、小网膜、胰体、胰尾、脾门、腹腔动脉干、肠系膜根部、十二指肠曲、肝脏及后腹膜等处,女性患者还应探查双侧卵巢,同时选择适当的术中定位手段,如术中超声、术中内镜十二指肠透照、十二指肠切开、术中SRS、术中SASI等对肿瘤进行术中定位。
(4)胃泌素瘤伴MEN-Ⅰ的治疗:目前对胃泌素瘤伴MEN-Ⅰ的治疗尚无统一看法。研究发现,甲状旁腺切除术后血钙正常的患者中,大部分病人的BAO、MAO及空腔血清胃泌素均下降,1/3患者促胰液素刺激试验阴性。如果单纯切除胃泌素瘤而不纠正甲旁亢,并不能使胃酸分泌减少。因此对这类患者首先应行甲状旁腺切除术(切除3.5个或全部甲状旁腺,切除后再种植于前臂)。但对胃泌素瘤本身是否手术一直未达成共识,因为过去认为这类胃泌素瘤很少是恶性的,肿瘤常多发且小,难以彻底清除,因此一直不主张手术。但是近
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