Rh血型抗原是受第1对染色体上3对紧密连锁的等位基因决定的。共有6种抗原，即C与c；D与d；E与e。其中D抗原最早被发现且抗原性最强，故凡具D抗原时称为Rh阳性。迄今尚未定出抗d，故难以证实d抗原的存在，现仅以d表示D的缺乏。DD和dD均是Rh阳性，dd则表示Rh阴性。Rh阴性的频率在种族中有差别：在白种人群中约占15%，美国黑人中占5%。我国汉族人群中则低于0.5%，而我国有些少数民族如乌孜别克族、塔塔尔族等，Rh阴性占人群比例5%以上。 Rh血型系统有6种抗原，即C、c、D、d、E、e，其中d抗原目前尚无抗血清，故能测出的只有5种。6种抗原中以D抗原最强，致病率也最高，占Rh因子中的80%以上，故临床上常以抗D血清来定Rh血型。

1.Rh血型不合同时伴有ABO血型不合由于进入母体的胎儿红细胞受到ABO抗体的作用后，很快被中和而来不及产生Rh抗体，故不易发生Rh溶血病，即使发病病情也较轻。Douohoe等(1964)发现，母儿AO不合(母O、子A)的中和力比母儿BO(母O、子B)强，前者能保护90%的妇女不致敏，后者只能保护55%的妇女不致敏。 2.红细胞的抗原量这决定于进入母体的胎儿红细胞量及Rh阳性红细胞抗原簇量。Rh阳性杂合子红细胞比Rh阳性纯合子红细胞的抗原簇少一半，但这点对Rh溶血病的发病并不重要，因为患Rh溶血病的新生儿都是Rh阳性杂合子(因其母是Rh阴性纯合子)。同为Rh阳性杂合子，但抗原簇量不同，例如CDe/cde红细胞与CDE/cde红细胞，前者比后者的抗原簇多1/3，故CDe/cde新生儿易于发病，其病情也比CDE/cde者为重。由于存在着各种影响Rh溶血病发病的因素，故Rh阴性妇女，虽然孕育着Rh阳性胎儿，其发生溶血者亦仅占1/10左右。

不同Rh抗原引起的新生儿溶血病的临床表现及严重程度大致相仿。最严重的是死胎和水肿胎儿。主要症状是黄疸，几乎发生在每个患儿。贫血可发生在出生后1～2天内，但大部分在出生后5天才逐渐苍白。其他症状有精神萎靡，表现为嗜睡、少吃、少哭。有的因贫血而发生心力衰竭，表现为气促、呻吟及发绀。黄疸严重的婴儿可能发生胆红素脑病(核黄疸)，而出现抽搐、凝视或震颤，最后死亡。 本病的临床症状是由溶血引起，症状的轻重程度和母亲抗体的量，胎儿红细胞被致敏程度和胎儿代偿能力等因素有关。 1.胎儿水肿多见于病情重者，患儿全身水肿，苍白，皮肤瘀斑，胸腔积液，腹水，心音低，心率快，呼吸困难，肝脾大。活产的水肿儿中多数为早产。如不及时治疗常于生后不久即死亡。不少胎儿水肿者为死胎。水肿的发生与低血浆蛋白有关，因髓外造血与缺氧影响肝功能，部分患儿尚发生心力衰竭亦加剧水肿。这类患儿胎盘水肿重量与新生儿体重之比可达1∶(3～4)(正常为1∶7)。 2.黄疸胎儿由溶血而产生的胆红素都由母肝代为处理，故新生儿脐血一般无黄疸，重者可以有0.3mg胆红素，出生后处理胆红素责任全在于胎儿自己，再加之肝功能也还不够健全，出生后4～5h即见黄疸，并迅速加深，于出生后3、4天达到峰值,超过340μmol/L(20mg/dl)者不少见。出现早，上升快，是Rh溶血症患儿黄疸的特点，胆红素以未结合胆红素为主，但有少许患儿在病程恢复期结合胆红素明显升高，出现胆汁淤积综合征，是因为肝内有广泛髓外造血灶，巨细胞形成，胆管增殖，淤积胆汁肝区纤维化，胆小管中心坏死等。还有部分严重贫血的胎儿水肿，髓外造血造成毛细管阻塞，亦可有阻塞性黄疸。 黄疸开始时出现在脸部(血清胆红素为68～102μmol/L)，如胆红素值上升则四肢和躯干也出现黄疸，最后波及手心及足底。胆红素＞256.5～307.8μmol/L(15～18mg/dl)时，面部躯干均呈橙黄但手足心仍为淡黄，但如胆红素＞324μmol/L(20mg/dl)手足底也转为橙黄。10天新生儿高胆红素在231μmol/L时肝功能均无损害，血糖降低43.5%应注意肝功能。 Rh与ABO溶血症比较，Rh有较多病例在24h内出现黄疸，而ABO多在出生后2、3天。重庆报告全部Rh溶血病的黄疸在24h内出现，12h内出现15例。 3.贫血程度不一，轻度溶血者脐带的血红蛋白＞140g/L；中度溶血者脐带血＜140g/L，重者则可低于80g/L，且常伴有胎儿水肿。出生后溶血继续进行，贫血较刚出生时明显。部分Rh溶血病患儿在出生后2～6周发生明显贫血(Hb＜80g/L)，称为晚期贫血，这是由于部分患儿早期症状并不严重，勿需换血治疗，但Rh血型抗体却在体内持久(超过1～2个月)存在，继续溶血而导致晚期贫血，即使早期症状较重而作了交换输血的患儿中仍有部分小儿发生晚期贫血，因为交换输血只能换出部分血型抗体。此外换入的成人红细胞氧离曲线较新生儿的右移，较易释氧，能减轻组织缺氧，但红细胞生成却减少。

核黄疸是本病的主要并发症，早在1904年，Schmorl对1例因重症黄疸而死亡的新生儿进行尸解就发现其脑基底核被黄染，并首次命名为核黄疸(kernicterus)。此种黄染物质经分析确定为未结合胆红素。它能导致神经细胞的中毒性病变，故又称胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)。 胆红素脑病最明显处是脑基底核，呈鲜亮黄色或深黄色；其他部位如海马沟、视丘、视丘下核、苍白球、壳核、顶核、尾状核、脑室核、小脑小叶和脊髓前角等均呈淡黄色；小脑、延脑、大脑半球的白质和灰质也可受影响，但更轻淡些。 基底核神经细胞在新生儿期在生理及生化代谢方面最活跃。耗氧量及能量均需要最大。故基底核最易受损。胆红素进入脑细胞后可能使脑细胞的线粒体氧化的偶联作用脱节，因此脑细胞的能量产生受到抑制，使脑细胞损害。 1.新生儿胆红素脑病与血-脑屏障的成熟度完整的血-脑屏障具有栅栏作用，可限制某些物质(如胆红素等)进入中枢神经系统，所以对脑组织有保护作用。但当缺氧、感染、低血糖及酸中毒等的影响，其通透性有所改变，屏障作用就受到破坏，即所谓血-脑屏障开放。此时不仅游离胆红素可进入脑组织，而且与白蛋白联结的未结合胆红素也可进入。某些药物可影响血-脑屏障，尤当新生儿期血-脑屏障不够成熟，胎龄不足的早产儿更是如此。生后头几天新生儿血-脑屏障的通透性较大，胆红素易于透过，因此可认为新生儿血-脑屏障未成熟而易于发生核黄疸。 2.游离胆红素梯度未结合胆红素(UCB)系脂溶性，它与富有脑磷脂的神经细胞有亲和力。当UCB与白蛋白联结成为复合物后，因分子量大，一般情况下不能通过血-脑屏障。但不与白蛋白联结的UCB可通过，进入中枢神经细胞引起胆红素脑病。凡能使血清游离胆红素浓度增高的因素，如：①UCB浓度过高；②白蛋白含量过低；③存在竞争夺取白蛋白上联结点的物质均可导致胆红素脑病。血与脑游离胆红素梯度愈高，则其进入脑的量愈多，胆红素脑病的发生率也愈高。 3.胆红素浓度足月新生儿当无其他并发症时，其总胆红素浓度在307.8～342.0μmol/L(18～20mg/dl)以下时很少会发生胆红素脑病。当总胆红素＞342.0μmol/L(20mg/dl)时就有可能导致部分新生儿发生胆红素脑病。未成熟儿的总胆红素浓度为256.5μmol/L(15mg/dl)或更低时就可能发生胆红素脑病。 4.胆红素脑病与其他因素某些高危因素可能直接或间接地促成胆红素脑病。如早产儿脑底神经核需氧多，代谢率高，当胆红素通过血-脑屏障后就易受影响。早产儿血清白蛋白含量偏低，致使胆红素与白蛋白的联结点减少；又如窒息缺氧、感染性脑膜炎、酸中毒及低蛋白血症等可减少胆红素与白蛋白的联结量；药物、饥饿及低血糖等可夺取联结点而降低血-脑屏障的保护作用。在处理新生儿高胆红素血症时，应及时考虑这些因素对血-脑屏障功能的影响。 5.临床分期有人将进行性出现的神经症状分为4期，第1～3期出现在新生儿期，第4期在新生儿期以后出现。 第1期——警告期：足月儿常在出生后2～5天出现，早产儿7天出现骨骼肌张力减退，嗜睡及吸吮反射减弱、呼吸暂停、精神萎靡、呕吐、四肢舞动、低热、拥抱反射消失等非特异性症状。北京儿童医院报道病例中大都有黄疸突然明显加深，但肌张力减退不易发现。 第2期——痉挛期：主要特点为痉挛、角弓反张和发热，尖叫，呼吸困难，心动过缓。北京儿童医院以痉挛的出现作为进入第2期的特征。轻者仅有眼直、凝视、为时很短；较重者两手握拳，双臂伸直，外展强直；重者头向后仰、角弓反张，抽搐后肢体出现弛缓。痉挛程度轻或重，时限长或短，对诊断同样有意义。发热常出现于第2期初，与痉挛并存者占80%。 第3期——恢复期：大都始于出生后第1周末，首先是吸吮力和对外界反应渐恢复，继而呼吸好转，痉挛渐减或消失。 以上各期持续的时限，第1期12～24h，第2期12～24h，最长48h，若病情好转，则进入第3期，约需2周之久。各期时限可随病情轻重而变，轻者可停止于第1期，数天后渐好转，重者在第1期内就可死亡。 第4期——后遗症期：凡未予治疗或病情发展及症状出现缓慢的患儿，日后仍可出现后遗症，但某些后遗症状经2～3个月以后似可逐渐恢复，其预后尚难肯定。经长期观察发现在第1年中可有角弓反张、肌张力增加及不规则抽搐或惊厥等渐趋向恢复；第2年间发现角弓反张可继续减轻，部分患儿仍有不规则、不自主的抽搐，肌张力增加或减低(软瘫)；第3年可能上述所有神经症状虽仍存在，包括肢体不自主舞蹈样手足徐动、语言发音困难、高频率失听性听觉障碍，眼球上转困难或斜视，锥体束症状有肌张力减低和共济失调等均可逐渐好转，部分患儿仅有轻度或中度的神经肌肉功能不协调、耳聋或轻微脑功能障碍，可单独或同时存在，直到患儿上学时才消失，智能发育和运动障碍可能平行出现(表1)。 上海市835例分析一文中，有胆红素脑病后遗症者48例，除表现有四联症外，尚有智力落后，抽搐或阵挛、抬头乏力及流涎等症状(表2)。

1.血抗体测定Rh阴性的孕妇应检查其丈夫的Rh血型，若不合，测产妇抗体。第1次测定一般在妊娠第16周进行，这可作为抗体的基础水平。然后于28～30周再次测定，以后隔2～4周重复1次，抗体效价上升者提示小儿很可能受累，当抗体滴度达1∶16时宜作羊水检查。血浆内抗体多是IgG抗体，有人测定证实，有IgG1及IgG3抗体的比只有IgG1重，胎儿水肿出现在20周，而只有IgG1的出现在27周。只有IgG1抗体的4/5得病，而同时有IgG1及IgG3的都发病，IgG2及IgG4不能免疫。还有测血中红细胞吞噬作用证明50%阳性则为重症，20%阳性则为轻症。 2.聚合酶反应(PCR)检测胎儿RhD型。1991～1996年文献中PCR检测结果被胎儿或新生儿血清学所证实者共500例。其敏感性和特异性分别为98.7%和100%。阳性、阴性预测值分别为100%和96.9%。与脐带穿刺和血清学比较，羊膜穿刺PCR技术鉴定胎儿RhD可降低4倍围生病死率。2001年经验又证实PCR不仅能探测RhD有无，而且对通过父母周边血、羊水和脐带血全面检查可鉴定出8/14杂合子父亲传D基因给婴儿而26/26纯合子父亲传D基因给婴儿。此法能对抗D型患儿做全面鉴定以便对妊娠作出正确的处理。 3.羊水检查正常的羊水透明无色，重症溶血病羊水呈黄色。胎儿溶血程度愈重羊水胆红素就愈高，羊水也愈黄，故羊水检查结果对进一步处理方法的决定有参考价值。450nm处的光密度与羊水中胆红素含量有关。该处光密度增加可出现胆红素膨出部(bilirubinbulge)。此膨出部的高度与胎儿疾病的严重程度有一定关系。但羊水在450～460nm处光密度膨出部的光密度读数在妊娠不同阶段并不是一致的，故同一450nm处光密度膨出部的读数在妊娠不同阶段有不同意义，凡膨出部值在Ⅰ区者提示胎儿未发病或病情为轻度，在Ⅱ区病情属中等度，在Ⅲ区则表明病情严重。用分光度计测450nm，仪器设备要求较高，亦用测定胆红素法，羊水胆红素＜8.55μmol/L者，估计胎儿红细胞破坏不严重，可视为孕妇健康，考虑等待自然分娩，大于此值，如L/S值≥2.0应考虑终止妊娠，如＞17.1μmol/L者L/S≥2.0即应终止妊娠。 红细胞及血红蛋白下降，网织红细胞增高(出生后第1天网织红细胞可超过0.06)，有核红细胞增高(出生后1～2天周围血可以找到超过核红细胞2～10个/100个白细胞)等仅提示患儿可能存在溶血，不能凭此而确诊。出生后诊断的主要依据是血清特异性免疫抗体的检查。 (1)检查母、婴的Rh血型是否不合。 (2)检查婴儿红细胞是否被致敏，抗人球蛋白试验直接法阳性说明婴儿红细胞被血型抗体致敏。并可作释放试验以了解是哪种Rh血型抗体。 (3)检查婴儿血清中有无血型抗体存在及其类型，将婴儿血清与各标准细胞(CCDee、ccDEE、ccDee、Ccdee、ecdEe、ccdee)做抗人球蛋白间接试验。 (4)检查母体血清中有无血型抗体存在，做间接抗人球蛋白试验可以证实。由于Rh血型抗体只能由人类红细胞引起，故存在母体内存在Rh血型抗体对新生儿Rh溶血病的诊断有一定参考意义，但要确诊，上述第(2)点检查应阳性，只有婴儿红细胞被致敏才发病。

产前及产后主要根据病史、临床表现、实验室检查、B超检查即可诊断。

除极少数重症患者在宫内已开始接受治疗以减轻病情、防止死胎，绝大多数Rh溶血病患儿的治疗在生后进行。 1.胎儿治疗对已致敏的孕妇北京协和医院用益母草500g，当归250g，川芎250g，白芍300g，广木香12g。共研成细末，炼蜜成丸，每丸重9g，孕期中每天服1～3次，每次1丸，直至分娩。中国福利会国际和平妇幼保健院和协和医院给Rh或ABO不合的孕妇口服黄疸茵陈冲剂(包括茵陈、制大黄、黄芩、甘草等)，对防止流产、死胎、早产及减轻新生儿症状有一定疗效。 在妊娠早、中、晚期各进行10天的西药综合治疗(维生素K2mg，1次/d，维生素C500mg加25%葡萄糖40ml每天静脉注射1次，氧气吸入2次/d，每次20min。维生素E30mg，3次/d，须在整个孕期服用)也可减少死胎、流产、早产和减轻新生儿症状。 由于妊娠越近足月，抗体产生越多，影响胎儿越大，死亡机会越多。若过去史有过死胎或本胎Rh抗体效价由低升高到1∶(32～64)或由高突然转低；胎心音出现杂音，孕末期腹围、体重过度增大，或自觉全身乏力、胃纳不佳，羊水胆红素升高，影像诊断有水肿、腹水、肝脾大等都得考虑提早终止妊娠。一般在35～38周时引产，新生儿存活机会较多，娩出前可促胎肺成熟，力争L/S比值≥2，口服苯巴比妥1周(10～30mg,3次/d)可减少RDS和增加胎儿肝细胞酶的活力，减轻生后黄疸。ABO不合者较轻，很少需要提早终止妊娠。 若羊水光密度检查提示有胎儿死亡可能的重症病例，可考虑在孕21周起进行宫内输血，隔周再输，以后每3～4周1次，将血注入胎儿腹腔以纠正贫血，使获得存活机会。输血量按胎龄减20乘10计算，进血量过多、腹压超过脐静脉压力可致循环停止，胎儿死亡。但此法本身有引起感染、出血、早产可能，刺激胎盘可导致更多胎儿血液流入母体，加重病情。 2.产前治疗其目的为纠正贫血，减轻病情。 (1)免疫球蛋白(IVIG)疗法：用大剂量滴注免疫球蛋白，静脉注射可治疗新生儿溶血病，减少换血的需要。认为：①大剂量IVIG可反馈抑制母体产生IgG；②IgG通过胎盘需经过胎盘滋养层细胞表面的Fc受体介导，大剂量IVIG可竞争此Fc受体，故可阻止母抗体经胎盘进入胎儿；③大剂量IVIG进入胎儿体内后，可与胎儿单核、巨噬细胞上的Fc受体结合起到封闭作用，阻止胎儿红细胞破坏。 有人曾治疗56例(其中ABO型不合，44例，Rh血型不合12例)，30例用光疗和IVIG，26例单用光疗，结果治疗组血清总胆红素升高水平明显低于对照组，治疗组30例只有2例需要换血，而对照组26例中有5例换血，差异非常显著(P＜0.01)，IVIG用法，IVIG静脉注射人血丙种球蛋白800mg/kg滴注约0.75ml/min，连用3天。 由于有这种比较简单而且用血少的方法减少了传染乙型肝炎的可能性，也不用大量换血又减少了技术操作的限制，疗效还好，用血浆置换术及宫内输血的可能性逐渐减少了。 (2)血浆置换术(plasmapheresis)：上海第一妇婴保健院与上海中心血站合作，于1981年起应用国产血液成分分离机对反复死胎和新生儿全身水肿的重症Rh病例进行孕期置换血浆治疗取得满意效果。目的是换出抗体、降低效价、减少溶血、提高胎儿存活率。一般在胎龄20周后每周换血1次或视病情而定，每次换血1000ml左右。 换血浆过程中有出现皮肤瘙痒或荨麻疹、血压下降和畏寒呕吐等异体血浆蛋白过敏可能，经对症处理后即可恢复正常。分娩过Rh溶血病(重症)的产妇，再次怀孕后要监测抗体效价，若抗人球蛋白法测定抗体效价高于1∶64，直接菠萝蛋白酶法高于1∶32，又有胎儿腹水积液肝脾大等症，应考虑做血浆置换术(用血液成分分离机，对孕妇的血液做间断流动离心分离，用ACD～A抗凝液每次采出1～1.5L血浆，每周1、2次。孕妇的浓缩血细胞以生理盐水悬浮后当即输回，用新鲜冷冻血浆或白蛋白作置换剂)。一般在妊娠20周后开始，为保持抗体低于治疗前效价常须做多次

溶血病的发病，需要母体先后两次接触抗原，才能产生足够量的抗体使胎儿受累发病。首先了解孕妇是怎样致敏的，当母亲是Rh阴性时，胎儿的Rh阳性红细胞主要是在分娩过程中，由于胎盘的损伤孕期胎儿红细胞通过胎盘渗漏进入母体，不过机会少，数量小，进入母体的Rh阳性红细胞逐渐聚集在脾脏中，被该处的吞噬细胞所吞噬，但需要相当长时间才能释放足够的Rh抗原，刺激免疫活性细胞产生抗体。开始产生的抗体是IgM，不能通过胎盘，但不久即产生IgG抗体，可以通过胎盘至胎儿。第1次产生抗体的速度慢，数量少，且经过一段时间后即停止增长。但在产生抗体的同时出现免疫记忆细胞，且永久存在，整个过程至少需要8～9周或6个月，此时该妇女已致敏。一旦致敏，就不能再恢复到未致敏状态，至该妇女第2次再怀孕Rh阳性胎儿时，抗原再次进入母体后则引起强烈反应，此时产生抗体速度快，数量多，这种情况多发生在第2次怀孕分娩过程中，即母亲需二次接触抗原才会使新生儿发生溶血病。因此，预防Rh阴性妇女发生致敏，必须在第1次分娩Rh阳性新生儿后立即进行。故在第1次接触Rh阳性时即应注射抗D球蛋白。于第1次分娩Rh阳性新生儿后72h内肌内注射抗Rh(D)IgG300μg，输血时抗Rh(D)IgG剂量可按20μg/ml血计算。产前预防剂量一般主张300μg，若为流产，孕龄不满12周注射50μg，＞12周注100μg，28周200μg，然后按照每毫升胎儿血液完全被中和需注射抗D抗体10～25μg计算，以求合适的剂量。对未致敏的Rh阴性妇女，在孕28周时可加注Rhogam300μg，分娩Rh阳性新生儿后72h再加注300μg。对有ABO溶血病史的孕妇，用活血化瘀中药可取得一些预防效果。 通过给Rh阴性孕妇注射Rh(D)IgG来预防Rh(抗D)溶血病已取得满意的效果。溶血病发病率可降至80%，而胎儿宫内输血儿的成活率可达49%。 溶血病的发病需母体先后两次接触抗原才产生足够量的抗体使胎儿受累发病。故在第1次接触Rh阳性时即应注射抗D球蛋白。适用于下列几种情况：①第1次分娩Rh阳性婴儿后，于72h内应用；②若第1次预防成功，孕妇未产生抗体，则在下一次分娩Rh阳性婴儿时应再次预防；③流产后(不论为自然或人工流产)；④在羊膜腔穿刺后；⑤产前出血、宫外孕、妊娠期高血压疾病；⑥由于胎儿经胎盘失血至母体亦可发生在妊娠早、中、晚期，故有人主张产前预防；⑦输入Rh阳性血。 剂量：一般预防剂量可肌内注射抗Rh(D)IgG300μg，但当时进入母体的胎儿血量＞25ml时剂量可加倍。输血时抗Rh(D)IgG剂量可按20μg/ml血计算或35μg/ml红细胞；输血小板，中性白细胞或血浆则注射300μg。产前预防剂量一般亦主张300μg，若为流产，孕龄不满12周注50μg，＞12周注射100μg。Pollack等推算不同孕周注射抗Rh(D)IgG的剂量：25孕周500μg，26周400μg，27周300μg，29周200μg，32周100μg，这样在临产时孕妇体内抗Rh(D)IgG至少仍有20μg。