脑膜炎球菌性脑膜炎是由脑膜炎球菌(Neisseriameningitis，Nm)引起的化脓性脑膜炎。致病菌由鼻咽部侵入血循环，最后局限于脑膜和脊髓膜，形成化脓性脑脊髓膜病变。主要临床表现为突起发热、头痛、呕吐、皮肤有瘀斑、瘀点及颈项强直等脑膜刺激征。脑脊液呈化脓性改变。此外，脑膜炎球菌可不侵犯脑膜而仅表现为败血症，其中重者可呈暴发型发作。感染亦可发生于上、下呼吸道，关节，心包及眼等部位。本病遍见于世界各国，呈散发或大、小流行，以儿童发病率为高。

脑膜炎球菌为奈瑟菌属之一。革兰阴性，肾形，直径约0.6～0.8μm，多成对排列，其邻近，面扁平，有时四个相连。新鲜分离菌株有多糖荚膜。在电镜下，本菌有外膜，厚约8nm。外膜与胞质膜之间为黏肽层，或称周质间隙，厚约6nm。该菌仅存在于人体，可从带菌者鼻咽部及患者的血液、脑脊液、皮肤瘀点中检出。在脑脊液涂片时病菌在中性粒细胞内外均可见到。该菌专性需氧，对培养基要求较高，通常用血液琼脂或巧克力琼脂作分离，在5%～10%二氧化碳，浓度下生长较好。最适宜温度为35～37℃，超过41℃或低于30℃均不能生长。18～24h后菌落呈无色半透明、光滑湿润、有光泽的露滴状圆形隆起。病菌能形成自溶酶，如不及时转种，可于数天内死亡。对寒冷及干燥亦极为敏感，在体外极易死亡，故采集标本后必须立即送检接种。对一般消毒剂极为敏感。糖发酵反应是鉴定奈瑟菌属种别的重要方法。脑膜炎球菌发酵葡萄糖、麦芽糖，但不发酵乳糖、果糖和蔗糖，可和奈瑟菌属中的淋球菌、乳糖发酵奈瑟菌等相鉴别。本菌的荚膜多糖是分群的依据。目前将本菌分为A，B，C，D，X，Y，Z，29E，W135，H，I，K，L，13个菌群。此外，尚有部分菌株不能被上述菌群抗血清所凝集，称之为未定群，在带菌者分离的脑膜炎球菌中占20%～50%，一般无致病力。B群和C群尚可按菌体外膜的蛋白质抗原分型，引起临床发病者多数为2型和15型。不论B群或C群，其型抗原在化学和血清学方面是相同的。近年来有联合采用七种胞质酶的多位点凝胶电泳(multilocuselectrophoresis，MLEE)和两种外膜蛋白质的聚丙烯凝胶电泳的方法分析A群脑膜炎球菌的克隆型。在此基础上发展的多位点测序分型(Multilocussequencetyping，MLST)方法具有分辨率高、重复性好、可在网站上比较全球不同实验室的数据(http：www.mlst.net)等优点，成为Nm分型的“黄金标准”。该方法特别适用于流行病学调查，研究不同流行株的遗传学衍变。Pierre用MLST研究发现1988～1999年在非洲流行的A群4型和P1-9亚型，实际上是ST-5和ST-7两个序列型。

流脑的病情复杂多变，轻重不一，一般可表现为三个临床类型，即普通型、暴发型和慢性败血症。此外，尚有非典型表现者。潜伏期1～7天，一般为2～3天。 1.普通型约占全部脑膜炎球菌感染后发病的90%。按本病发展过程，可分为上呼吸道感染期、败血症期和脑膜炎期三个阶段，但临床上难以划分。有时病情终止于败血症期而无脑膜炎发生，而脑膜炎期则同时有败血症存在。即使普通型的病情亦轻重不一。 (1)上呼吸道感染期：大多数患者并不产生任何症状，部分患者有咽喉疼痛、鼻咽部黏膜充血及分泌物增多，此时采取鼻咽拭子作培养可以发现脑膜炎球菌，但即使培养阳性，亦不能肯定上呼吸道症状系由脑膜炎球菌抑或由病毒所引起。 (2)败血症期：患者常无前驱症状，有寒战、高热、头痛、呕吐、全身乏力、肌肉酸痛、食欲缺乏及神志淡漠等毒血症症状。幼儿则有啼哭吵闹、烦躁不安、皮肤感觉过敏及惊厥等。脉搏相应增快，呼吸次数亦轻度增加。结膜可有充血。少数患者有关节痛。此期主要而显著的体征是皮疹，可见于70%左右的患者。皮疹在病后不久即出现，主要为瘀点和瘀斑，见于全身皮肤及黏膜，大小为1～2mm至1cm。在瘀点、瘀斑出现前偶可见到全身性玫瑰色斑丘疹。病情重者瘀点、瘀斑可迅速扩大，且因血栓形成而发生皮肤大片坏死。此外，疱疹、脓疱疹等亦偶可见到。约10%患者可出现唇周及其他部位单纯疱疹，后者常于发病后2天左右才出现，而在早期少见。少数患者脾脏亦可肿大。多数患者于1～2天内发展为脑膜炎。 (3)脑膜炎期：脑膜炎的症状可以和败血症同时出现，有时则出现稍晚，多数于发病后24h左右即较明显。患者高热及毒血症持续，全身仍有瘀点、瘀斑，但中枢神经系统症状加重。因颅内压增高而头痛欲裂，呕吐频繁，血压可增高而脉搏减慢，常有皮肤感觉过敏、怕光、狂躁及惊厥。脑膜的炎症表现为颈后疼痛、颈项强直、角弓反张、凯尔尼格(Kernig)征及布鲁津斯基(Brudzinski)征阳性。1～2天后患者可进入谵妄昏迷状态，此时病情已甚严重，可出现呼吸或循环衰竭或其他并发症。婴儿发作常不典型，除高热、拒食、吐奶、烦躁及啼哭不安外，惊厥、腹泻及咳嗽较成人为多见，而脑膜刺激征可能缺如，前囟未闭者大多突出，对诊断极为有助。有时因呕吐频繁、失水等原因而出现前囟下陷，造成诊断上的困难。 2.暴发型少数患者起病急骤，病势凶险，如不及时抢救，常于24h内甚至在6h内即可危及生命，称为暴发型。 (1)暴发休克型：本型比较多见于儿童，但成人亦非少见。以高热、头痛、呕吐开始，但中毒症状严重，精神极度萎靡，可有轻重不等的意识障碍，有时出现惊厥。常于短期内(12h内)出现遍及全身的广泛瘀点、瘀斑，且迅速扩大，融合成大片皮下出血，或继以坏死。休克是本型的重要表现之一，出现面色苍灰，唇及指端发绀，四肢厥冷，皮肤花斑，脉搏细速，血压明显下降，脉压缩小，不少患者血压可下降至零。脑膜刺激征大多缺如，脑脊液大多澄清，细胞计数正常或轻度增加。血培养多为阳性。大多数患者实验室检查有DIC的证据。血小板减少、白细胞总数在10×109/L以下者常提示预后不良。血沉大多正常，后者或系纤维蛋白原并不增加而相反下降所致。 (2)暴发脑膜脑炎型：此型亦多见于儿童。脑实质损害的临床症状明显，患者迅速陷入昏迷，频繁惊厥，有阳性锥体束征及两侧反射不等。眼底检查可见静脉迂曲甚或乳头水肿。血压持续升高。部分患者发展为脑疝。枕大孔疝(小脑扁桃体疝)时小脑的扁桃体疝入枕骨大孔内，压迫延髓，此时患者昏迷加深，瞳孔明显缩小或散大，或忽大忽小，瞳孔边缘亦不整齐，双侧肢体肌张力增高或强直，上肢多内旋，下肢呈伸展性强直，呼吸不规则，或快、慢、深、浅不等，或暂停，或为抽泣样、点头样呼吸，或为潮式呼吸，常提示呼吸将突然停止。有时患者无呼吸节律改变的先兆，亦可突然停止。天幕裂孔疝(颞叶疝)则因颞叶的钩回或海马回疝入天幕裂孔，压迫间脑和动眼神经，其临床表现和上述相似，仅于出现呼吸衰竭前常有同侧瞳孔因动眼神经受压而扩大，光反应消失，眼球固定或外展，对侧肢体轻瘫。 (3)混合型：此型兼有上述两种暴发型的临床表现，常同时或先后出现，是本病最严重的一型。 3.慢性脑膜炎球菌败血症此型罕见。较多见于成人。病程常迁延数月之久。患者常有间歇性发冷、寒战、发热发作，每次发热历时约12h后消退，相隔1～6天又有发作。体温曲线和疟疾颇类似，无热期一般情况良好，在发热后常成批出现皮疹，以红色斑丘疹最为常见，瘀点、皮下出血、脓疱疹亦可见到，有时可出现结节性红斑样皮疹，中心可有出血。皮疹多见于四肢，发热下降后皮疹亦消退。关节疼痛亦较常见，发热时加重，可为游走性，常累及多数关节，但关节腔渗液少见。少数患者有脾肿大。在慢性败血症病程中，小部分患者有时可因发生化脓性脑膜炎或心内膜炎而病情急剧恶化，有心内膜炎者大多死亡。其他化脓性并发症如附睾炎等亦可见到。发热期白细胞和中性粒细胞增高，血沉增快。诊断主要依据发热期的血培养，常需多次才获阳性。已有报道，先天性补体组分缺乏可以引起此型临床表现。 4.非典型型原发性脑膜炎球菌肺炎近年来屡有报道，以Y群引起为主。临床表现除发热外，主要为呼吸道症状和体征，如咳嗽、咳痰、啰音等。X线检查可见节段性或大叶性炎症阴影，部分患者有少量胸腔积液，皮肤常无瘀点，血培养亦常阴性。痰培养或经气管吸引的分泌物培养可得脑膜炎球菌。

1.并发症包括继发感染，在败血症期播散至其他脏器而造成的化脓性病变，脑膜炎本身对脑及其周围组织造成的损害，以及变态反应性疾病。 (1)继发感染：以肺炎最为常见，尤多见于老年和婴幼儿。其他有褥疮、角膜溃疡，因小便潴留而引起的尿路感染等。 (2)化脓性迁徙性病变：有化脓性关节炎(常为单关节性)、全眼炎、中耳炎、肺炎、脓胸、心包炎、心内膜炎、心肌炎、睾丸炎、附睾炎等。 (3)脑及周围组织因炎症或粘连而引起的损害：有动眼肌麻痹、视神经炎、听神经及面神经损害、肢体运动障碍、失语、大脑功能不全、癫痫、脑脓肿等。在慢性患者，尤其是婴幼儿，因脑室间孔或蛛网膜下腔粘连以及脑膜炎引起桥静脉发生栓塞性静脉炎，可分别发生脑积水或硬膜下积液，可借CT或MRI等检查以证实。 (4)变态反应疾病：在病程后期可出现血管炎、关节炎及心包炎等。关节炎分为早期与后期。早期(2～3天)变态反应性关节炎常见，为多关节性，关节有急性炎症，但关节腔渗液则较少或缺如，常随治疗而迅速好转。后期(4～10天)常表现为亚急性单关节炎，且有关节腔渗液，伴再起发热、胸膜心包炎。渗液为血清血液样。治疗包括抽液及抗炎症药物。 2.后遗症常见者有耳聋、失明、动眼肌麻痹、瘫痪、智力和性情改变、精神异常和脑积水。

1．血象白细胞总数明显增加，一般在20×109/L左右，高者可达40×109/L。或以上。中性粒细胞在80%～90%。 2.脑脊液检查脑脊液检查是诊断流脑的重要依据。但近年来认为由于腰椎穿刺后容易并发脑疝，故对流行期间诊断明确者，已趋向尽量不做腰椎穿刺。如有明显颅内压增高，或于短期内进入昏迷的患者，尤其疑为暴发脑膜脑炎型者，更需谨慎。对诊断尚不明确者，应于静脉推注甘露醇降低颅内压后再作腰椎穿刺，穿刺时不宜将针心全部拔出，而应缓慢放出少量脑脊液作检查之用即可。在腰椎穿刺时如压力明显增高，则于穿刺后重复甘露醇静脉推注。腰椎穿刺应在急诊时或入院后使用抗菌药物前施行，以免影响检查结果。作完腰椎穿刺后，患者应平卧6～8h，不要抬头起身，以免促使脑疝发生。当疾病初期，或为暴发休克型，脑脊液往往澄清，细胞数、蛋白质和糖量尚无变化时，压力往往增高，细胞分类时亦常可见到中性粒细胞。在典型的脑膜炎期，则压力常明显增高，外观呈混浊米汤样甚或脓样，白细胞数常明显增高，绝大多数为中性粒细胞。蛋白质显著增高，而含糖量常低于2mmol/L，有时可完全不能测出，已接受葡萄糖静脉输液和糖尿病患者的脑脊液糖量可能较高，但此时如同时作血糖测定，则血糖常高出脑脊液糖量1.5倍以上。流脑经抗菌药物不规则治疗后，脑脊液改变可以不典型。此时脑脊液的外观清亮或微浑浊，白细胞数常在1000×106/L以下，分类以中性粒细胞为主，或以单核细胞为主，此类改变与结核性脑膜炎或病毒性脑膜脑炎者颇难区别。 3.细菌学检查 (1)涂片检查：包括皮肤瘀点和脑脊液涂片检查。皮肤瘀点检查时，用针尖刺破瘀点上皮肤，尽可能不使出血，挤去少量组织液，涂于载玻片上，染色后镜检，阳性率可高达70%。脑脊液沉淀涂片亦较脑脊液培养的阳性率为高，达60%～70%，因此为诊断本病的不可缺少的检查步骤。脑脊液不宜搁置过久，否则病原菌易自溶。有时革兰染色时脱色过久，或病菌死亡，可将革兰阳性球菌误认为革兰阴性球菌。除皮肤瘀点和脑脊液外，有时在血沉棕黄层或周围血涂片的白细胞内亦可发现革兰阴性球菌。 (2)细菌培养： ①血培养：血培养在流脑时阳性率约为30%，在败血症期或暴发型为50%～75%。必须注意在应用抗菌药物前采血作细菌培养，并选用良好培养基。 ②脑脊液培养：脑脊液培养虽较脑脊液涂片阳性率为低，但仍属必要检查步骤。脑脊液应于无菌试管内离心后，取沉渣直接接种于巧克力琼脂，同时注入葡萄糖肉汤，在5%～10%二氧化碳浓度下培养。 无论血或脑脊液培养，如得阳性结果，应进一步作生化反应和血清凝集分群分型以鉴定菌株。A群脑膜炎球菌则可作多位点酶电泳法以分型。 ③细菌药物敏感度试验：培养阳性者应作药物敏感度试验以作治疗的参考。敏感度试验应在含有不同浓度的磺胺药物和抗生素的半固体培养基上操作，同时以不含上述药物的培养基作对照。以纸片法或试管法作敏感度试验，其结果常不够可靠。 4.免疫血清学检查 (1)测定抗原的免疫学检查：包括对流免疫电泳、反向间接血凝试验、酶联免疫吸附试验、金黄色葡萄球菌A蛋白协同凝集反应、放射免疫法等，用以检测血液、脑脊液或尿中的脑膜炎球菌抗原。一般在病程的3天以内易获阳性。国内报告普遍较细菌培养阳性率为高，认为有灵敏、特异、快速和简便等优点。 (2)测定抗体的免疫学检查：有间接血凝、杀菌抗体测定等。如恢复期血清效价大于急性期4倍以上，则有诊断价值。此外，抗体测定尚可用于检测人群的免疫水平，以及用以检测疫苗注射后的抗体反应。间接血凝试验较为灵敏。杀菌抗体的存在和对本病的保护密切有关，故亦有一定价值。 5.分子生物学诊断方法PCR技术以其灵敏、快速、特异的特点，作为诊断技术已得到较广泛的应用。此方法可以快速检测不同种标本中的极少量细菌，其灵敏度可达到10-12DNA/50μl体系，比血清学检查灵敏得多，而且抗生素的应用对它的检出影响不大，并且接到标本后三四个小时即可做出诊断，可以在疾病的早期辅助临床诊断，PCR扩增Nm特异基因，不但可将流脑与其他细菌性脑膜炎区分开来，还可将Nm分群、分型及进行耐药性研究。对特定地区的流行菌型进行PCR分析，亦可为疫苗研究提供资料。虽然PCR技术有着诸多远胜于传统诊断方法的优势，不过PCR的本身亦存在一些问题。这是因为PCR对抑制因子、污染、实验条件的影响比较灵敏。在临床标本中存在许多PCR抑制因子，如血红素可以结合到Tag聚合酶上抑制它的活性。扩增基因的选择和引物的设计直接决定着扩增的灵敏性与特异性。一个PCR实验的敏感性和特异性还受标本保存、DNA提取过程和PCR产物的检测方法的影响。 6.其他血液、尿素氮、肌酐、血气分析、血pH值、电解质、血及尿常规，以及休克时的中心静脉压和肺动脉楔压等监护对估计病情和指导治疗均有一定帮助，必要时选择有关项目进行测定。DIC时血小板、纤维蛋白原含量减少，凝血酶原时间延长，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ含量减少，部分凝血活酶时间延长，而纤维蛋白降解产物浓度增加则可证实DIC的诊断。脑脊液中的乳酸、乳酸脱氢酶等测定常有增高，对鉴别化脓性脑膜炎和病毒性或结核性脑膜炎有助，但不能鉴别是由哪一种化脓性致病菌引起。血和脑脊液鲎试验常为阳性，但其他革兰阴性细菌脑膜炎亦可阳性。

1.流行病学资料本病在冬春季流行，患者主要为儿童，但在大流行时成人亦不少见，应予注意。如本地区已有本病流行，尤应提高警惕。 2.临床资料突起高热、头痛、呕吐、皮肤黏膜瘀点、瘀斑(尤其在病程中迅速扩大者，其他病少见)、颈项强直及其他脑膜刺激征。 3.实验室资料白细胞总数明显升高，脑脊液呈化脓性改变，皮肤瘀点和脑脊液沉渣有革兰阴性双球菌发现，以及血液和脑脊液的细菌培养阳性，后者为确诊的主要依据。血液和脑脊液用免疫血清检测抗原阳性，以及PCR检测阳性，对早期诊断有助。由于本病病程发展迅速。尤其是暴发型，故在流行期间，患者有突起高热，中毒症状严重，伴有迅速出现皮肤黏膜瘀点、瘀斑者，不论有无脑膜刺激征，脑脊液是否有异常发现，均应于采集标本后立即按流脑积极进行治疗，对于有上述临床症状而伴有早期休克时，更应分秒必争，按暴发休克型抢救。

流行期间做好宣传工作，开展卫生运动，搞好室内卫生，注意个人及环境卫生，儿童避免到拥挤的公共场所。提倡少开会、少走亲访友。 1.早期发现和隔离患者做好本病的预测和预报工作，以防止疫情传播和扩大。对患者应进行呼吸道隔离。在某一局部地区有暴发流行时，可对该区及其周围地区人群作紧急菌苗预防注射。 2.流脑菌苗免疫注射A群多糖菌苗接种后保护率达90%左右，副作用极小，注射后2星期左右大多数受种者的体内即可测出杀菌抗体，且持续2年以上。剂量为30μg。最佳免疫方案是在预测流行到来之前，对易感人群进行一次普种，要求覆盖率达85%～90%以上，以后对6个月～2岁的婴幼儿每年基础免疫1针，共2针，间隔1年，可以降低低年龄组的发病率，提高人群的免疫反应性，起到延长流行间歇期的作用。国外已研制成C群单价、AC群和ACYW135群(CPS)的多糖菌苗。A群与C群菌苗对4岁以上儿童具有90%左右的免疫效果，免疫保护作用的时间约3年。但是它对幼儿免疫效果较差，保护时间较短。可能由于该菌苗在该年龄组只能引起特异。IgM抗体反应而不能引起特异IgG抗体反应。至今国内外尚未获得满意的B群Nm疫苗，以外膜蛋白(0MP)为基础的B群Nm疫苗在古巴、智利、挪威和巴西等国进行了现场观察。所试的B群OMP疫苗对5～21岁人群有70%左右的免疫保护效果，对1～4岁儿童无明显的保护效果，对2岁以下的儿童无预防作用。我国也筛选获得了一种B群Nm外膜蛋白复合物(OMPC)。现在已经将它与国产的A群脑膜炎球菌多糖疫苗偶联到一起，构建了一种ACPS-BOMPC的偶联物，初步试验证明了此偶联物既增强了A群脑膜炎球菌多糖的免疫原性，还具有B群NmOMPC的免疫原性，而且它的安全性和稳定性也比较好。 3.药物预防由于至今国内外尚未获得满意的B群Nm菌苗，A群菌苗对其又无预防作用，当监测发现由B群Nm引起的病例增多时，可以对患者的密切接触者进行药物预防。由于首发病例发病后4天内密切接触者即可发病，故必须及早进行药物预防。可应用利福平或米诺环素。利福平成人剂量为600mg，儿童为10mg/kg体重，2次/d，共服2天。米诺环素亦有效，但有眩晕等副作用。对磺胺药敏感的地区，仍可用磺胺嘧啶预防，成人4～6g/d，儿童100～200mg/(kg·d)，分2次口服，共服3天。在流行期间，不论是否接受药物预防，均应对密切接触者作医学观察，早期发现病例，积极治疗。