慢性粒细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia；CML)是一种好发于中年的获得性造血干细胞恶性克隆性疾病。主要涉及髓系，表现为持续性进行性外周血白细胞数增高，脾脏肿大；90%以上病人血细胞中有特征性的Ph染色体或bcr/abl融合基因，中位生存期3～4年。病程较缓慢，大多数以急性变而死亡。 1.Ph(－)的病例在成人慢粒中占4%～15%，与Ph(＋)的成人慢粒比较，具有下列特点：年龄较大，通常＞60岁；在诊断时有轻度贫血，外周血细胞计数相对较低，常在(50～70)×109/L或小于此数值；脾肿大不如Ph(＋)患者显著；骨髓纤维化较少。对化疗反应差，化疗后完全缓解率较低，中位生存期较短，Ph(＋)者为40～45个月，而Ph(－)者仅为8～18个月，较早发生急性变。细胞遗传学检查发现20%～30%Ph(－)的慢粒患者存在其他细胞遗传学异常，包括染色体缺失或多倍体，以＋8最为多见。 2.慢性嗜酸和嗜碱细胞白血病：在慢粒的血象中，除了出现较多的幼稚和成熟的中性粒细胞外，还出现较多的嗜酸或嗜碱的幼稚和成熟的粒细胞，Ph染色体通常阴性。慢性期的病程短，易急性变。大多数作者认为它们可能是慢粒的“变型”或亚型。

病因不甚清楚，可能与放射有关。

大多数病人的病情进展隐匿，症状与白细胞数成正比。外周血白细胞数在(30～50)×109/L(3～5万/mm3)以下时多无症状，往往因其他疾病检查或健康检查时发现白细胞数高于正常或脾大而被确诊。白细胞数＞(50～100)×109/L多有乏力，体重减轻，上腹饱胀，部分病人有溃疡病症多由嗜碱细胞细胞增多所致，或自感左上腹有肿物。 约90%病人脾肿大，肋下可及至巨脾及骨盆，程度不一，质硬常有明显切迹。50%病人有轻度～中度肝脏肿大。少数病人有轻度全身浅表淋巴结肿大及皮肤浸润。 胸骨压痛较常见，多在胸骨体部，但压痛区范围较小，这是本病的重要特征；其疼痛程度与白血病细胞的浸润成正比。 慢性期很少发热。白细胞过高时(如＞200×109/L)易发生白细胞滞留症，可出现呼吸困难、头晕、血栓形成、神经精神症状、阴茎异常勃起等。脾区剧痛是脾梗死征象。急变时多有高热、剧烈骨关节疼痛或髓外浸润。 日本学者Kamada和Uchino以广岛原子弹受害幸存者发生CML为例，推测CML在白细胞数＞10×109/L前有相当长的基因不稳定期，而后形成Ph染色体，这段时间至少4～5年，甚至可长达20～30年。即Ph染色体出现在先，随后白细胞数增高。白细胞数达到100×109/L后症状多明显，确诊后按传统方法治疗者的平均寿命3～4年。 临床分期：慢粒白血病的整个病程常可分为3期，慢性期(稳定期)、加速期(增殖期)和急性变期。慢性期可持续1～3年，进入加速期后患者常有发热、虚弱、体重下降、脾迅速肿大、胸骨和骨骼疼痛、逐渐出现贫血和出血。对原来有效的药物变得失效。实验室检查可有以下改变：①血或骨髓原始细胞＞10%；②外周血嗜碱性粒细胞＞20%；③不明原因的血小板进行性减少或增高；④除Ph染色体外又出现其他染色体异常；⑤粒-单系祖细胞(CFU-GM)培养，集簇增加而集落减少。加速期可维持几个月到数年。急性变期为慢粒白血病的终末期，临床表现与急性白血病类似。实验室可有下列表现：①骨髓中原始细胞或原淋＋幼单≥20%，一般为30%～80%；②外周血原粒＋早幼粒细胞＞30%；③骨髓中原粒＋早幼粒细胞＞50%；④出现髓外原始细胞浸润。多数病倒的急性变向急粒变发展，20%～30%为急淋变，偶有单核细胞、巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。

主要出血、脾梗死、呼吸窘迫综合征、全身衰竭等。

1.血象外周血白细胞数显著增多，慢性期外周血白细胞可达(20～300)×109/L。分类中有不同成熟阶段的粒细胞，原粒加早幼粒细胞＜10%，以中、晚幼粒细胞占多数，嗜酸及嗜碱细胞百分比增高，多数病人红细胞数及血红蛋白增高，约1/3病人血红蛋白低于110g/L，血小板数增高多见，贫血及血小板数下降是病情恶化的征象。 2.骨髓增生旺盛或极度增生。粒∶红比值可达15∶1～20∶1，粒系中各阶段比例均增多。慢性期时原粒加早幼粒细胞≤10%，嗜碱细胞与嗜酸细胞增多，巨核细胞可达几百个/片，随病情恶化，原粒加早幼粒细胞百分比渐增。在疾病晚期或急变时红系明显受抑，巨核细胞减小，血小板也相应减少。偶见戈谢细胞及Pelger-Hüet异常。少数患者合并有Alder-Reilly异常，提示预后不良。CML常继发不同程度的骨髓纤维化，造成骨髓干抽现象，对CML病人应作骨髓活检以确定骨髓纤维化程度。血或骨髓细胞碱性磷酸酶减少或消失是CML的特征之一。 3.细胞化学及生物化学 (1)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)的活性在90%的患者明显减低，积分减少或染色阴性。但老年人NAP活性可升高。 (2)患者血浆叶酸的活力显著降低，血清维生素B12水平增高，运氰钴胺蛋白Ⅰ与Ⅱ的比例改变；外周血血清溶菌酶活性增高，并有溶菌酶尿，出现后者的患者一般预后较差。外周血嗜碱粒细胞增多，血组织胺增高。血清中尿酸可中度升高，并可发生痛风，但尿酸性肾病较少发生。血清白蛋白正常，γ球蛋白中度升高，但很少见到单克隆免疫球蛋白峰。 (3)慢粒慢性期、加速期及急性变期，血清乳酸脱氢酶(LDH)均升高，尤其是LDH-3同工酶的升高，阳性率高达75%～100%，而缓解期阳性率仅13%。本实验可作为CML患者疾病活动与否和肿瘤负荷的一个观察指标。 4.染色体检查85%～94%的慢粒患者有Ph染色体。Nowell和Hungerford首先描述了这种异常，并命名为Ph染色体。Ph染色体是第22号染色体的长臂发生易位，90%是易位到第9号染色体的长臂上[t(9q＋；22q－)]，余下的10%患者则可易位到其他任何号染色体上，较多的是第2，10，13，17，19和第21号染色体。 由此可见，Ph染色体的关键是第22号染色体长臂的丢失或缩短。Ph染色体不见于体细胞，只见于分裂中的骨髓细胞，这一现象说明CML是从多能造血干细胞变异后演化而来。慢粒白血病急变过程中，尚可有其他异常，例如8号染色体三体性(＋8)，额外的Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色体等。 5.bcr/abl融合基因检测Ph染色体阳性患者可检测出bcr/abl融合基因。Ph染色体的本质是正常定位于第9号染色体上的C-abl原癌基因在其第2外显子的5＇端发生断裂，并易位到第22号染色体上的一个功能未明基因bcr(断裂点集簇区域)第2或第3外显子的3＇端(M-bcr)内。在断裂处，C-abl和M-bcr拼接成一个新的嵌合原因，即bcr/abl基因。共编码的蛋白为P210。P210比C-abl编码的P145具有更强的酪氨酸激酶(PTK)活性，能在体外转化造血细胞，诱发CML。故bcr/abl嵌合基因的形成是慢粒发病的关键环节。 少数患者Ph染色体阴性，也存在bcr/abl融合基因。一般认为，CML患者无论是否存在Ph染色体，只要存在bcr/abl融合基因，就可以归入Ph(＋)CML范畴。

根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可作出诊断。对于临床上符合慢粒白血病条件而Ph染色体阴性者，应进一步作bcr/abl融合基因检测。

慢粒的治疗可分为化疗、干扰素治疗和骨髓移植。化学治疗目的是使疾病缓解而非治愈。通过化学治疗使白细胞总数保持在10×109/L，并继续长期无症状。慢粒的各种治疗方法中，骨髓移植治疗有可能疾病痊愈，干扰素可使部分患者达生物学缓解，其他各种治疗方法一般不能改变慢粒的自然病程。 1.化学治疗 (1)羟基脲(hydroxyurea，Hu)：羟基脲已成为治疗慢粒的首选药物，它是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，间接抑制DNA合成，是S期特异性药物。该药作用迅速，用量为1～4g/d，分2～3次服用，数天内即可使白细胞迅速下降。待白细胞降至20×109/L时，剂量减半。当白细胞降至10×109/L时，改用小剂量(0.5～1g/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。副作用较少，包括消化系统症状或皮肤潮红、皮疹等。该药被排出体外迅速，无蓄积作用，亦无后继严重副作用。缩脾作用亦快，白细胞降至正常的时间短于白消安(马利兰)，维持慢性期时间略长于白消安(马利兰)，口服方便。是治疗慢粒慢性期(CML-CP)的一线药物，对加速期亦有效。Hu对慢粒慢性期的血液学缓解率为70%～80%，但不能消减Ph染色体及防止急变。 (2)白消安(busulfan，Bu，马利兰)：用药2～3周后外周血白细胞才开始减少，停药后白细胞减少可持续2～4周。故应掌握剂量。初始剂量为4～6mg/d，口服。当白细胞降至20×109/L时宜暂停药，待稳定后改小剂量(1～3天，每次2mg)，使白细胞保持在(7～10)×109/L。个别患者即使剂量不大也可出现骨髓抑制，应提高警惕。长期用药可出现皮肤色素沉着，类似慢性肾上腺皮质功能减退的表现，精液缺乏及停经，此外还有促使急性变的可能。 (3)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)[15～30mg/(m2·d)，静滴]，不仅可控制病情发展，且可使Ph染色体阳性细胞减少甚或转阴。 (4)高三尖杉酯碱(homoharringtonin，HHT)：为我国独创的抗白血病药物。可减少Ph(＋)恶性克隆。对骨髓还有显著抑制作用。剂量为2mg/(m2·d)，2周为1个疗程，间歇1～2周可重复给药。 (5)靛玉红(indirubin)亦是我国独创的中药中提取的药品。剂量为75～150mg/d，分次口服。用药20～40天白细胞下降，约2个月降至正常水平。血液学缓解率为80.6%，亦不能达遗传学缓解或防止急变，对急变期无效。副作用有腹痛、腹泻、骨关节疼痛等。 (6)其他药物：巯嘌呤(6MP)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环磷酰胺及其他联合化疗亦有效。但只有在上述药物无效时才考虑。 (7)慢粒慢性期的强化治疗：慢粒患者经过2～4年的慢性期后，多数病例进入加速期及急变期，由此就提出了在慢性期应用强力联合化疗以改善患者的病程进展。诸如COAP、DOAP等方案，不仅可使中位生存期延长(从30～45个月提高到50～65个月)，并可使1/3～1/2病例的Ph(＋)克隆细胞数降至30%以下。但这种方法尚未被广泛采纳。化疗时宜加用别嘌醇(0.1g，1次/6h)。并保持每天尿量在1500ml以上和尿碱化，防止高尿酸血症肾病。待白细胞下降后停药。 2.生物治疗干扰素α(Interferon-α，IFN-α)治疗慢粒的目的，不仅在于使患者血液学缓解，更重要的是达到细胞遗传学和完全生物学缓解，减少和消除Ph(＋)细胞。它可使70%病人达到血液学缓解(HCR)，30%～40%病人获遗传学缓解，少数病A(0～20%)RT-PCR转为阴性，约可使25%病人不发生急变期，中位生存期明显长于Bu或Hu(72个月∶52个月)，但对加速期与急变期无效。剂量为300～900万U/d，皮下注射，每周3～7次，持续用药1～2年。 由于(

1.危险因素 (1)电离辐射：离子照射是引起慢性粒细胞性白血病的重要因素，离子照射一般包括：X射线诊断与治疗、放射性药物摄入和放射治疗。 (2)化学因素：许多化学制剂是诱发白血病物质。常年接触苯类化合物与白血病的发生密切相关。由保泰松、氯霉素所致的再生障碍性贫血患者发生白血病的危险也随之加大。此外，肿瘤患者应用烷化剂如白消安和环磷酰胺之后发生重叠癌的报道日益增多，放疗和化疗联合使用时发病率升高得更为显著。 (3)病毒因素：资料证实，在白血病肿瘤细胞中存在依赖于RNA的DNA聚合物(又叫反转录酶)进一步肯定了白血病的病毒学说。RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA的遗传密码，一旦发生转录，病毒的DNA与宿主细胞核中的前转录基因结合，再翻译生成转变蛋白，使所寄生的细胞发生恶性转变。 (4)遗传因素：临床资料发现，同卵双生者都患白血病的几率比其他人群高5倍左右。目前一般认为遗传因素对白血病产生的影响是肯定的，但白血病绝不是“家族遗传性”疾病。 2.三级预防 一级预防： (1)提倡环境保护，减少自然资源(如水、大气、土壤等)的污染。 (2)多食新鲜水果、蔬菜，合理膳食，适当体育锻炼，增强机体抵抗力。 (3)对放射性药物、化学制剂(尤其是烷剂)的应用要严格掌握其适应证及药物剂量，避免滥用，同时或随后给予相应的保护药物，降低药物性慢粒的发生。 (4)对长期在放射性环境中工作的人们采取必要的保护措施，如穿防射线的隔离服，定期疗养，补充多种维生素等。对有放射性的仪器或物品妥善保管及隔离，避免对周围人的辐射。 (5)孕妇在受孕过程中应避免电离辐射及不必要的药物摄入。 二级预防：开展人群普查，老年人应定期体验。对可疑病例给予血象、骨髓象等进一步检验，做到早期发现、早期诊断、早期治疗。 三级预防：对已确诊为慢粒的患者根据机体状况，病情进展，各重要脏器功能给予系统的相应治疗，控制病情，提高病人生活质量并延长生存期。