抗菌药中毒性肾病(nephropathyduetopoisoningofantibiotic)是指由于应用有肾毒性或易引起肾损害的抗菌药而导致的肾脏疾病。抗生素引起的肾损害是一组较常见的药源性疾病，临床上许多抗菌药物及其代谢产物由肾脏排出，其中有些具有明显的肾毒性或产生过敏反应。抗生素对肾脏的损害主要表现为急性过敏性间质性肾炎和急性肾小管坏死两大类，重者可引起急性肾功能衰竭。近年来，由于临床上抗菌药的广泛应用以及滥用，使抗菌药中毒性肾病的发生率日益增多。为了减少或避免肾毒性作用的发生，应提高对各类抗菌药的肾毒性作用的认识，并尽量做到正确、合理地使用抗生素。

1.抗菌药中毒性肾病的发生可能与下列因素有关 (1)肾脏毒性的抗菌药：如两性霉素B、新霉素、头孢菌素Ⅱ等有直接的肾毒性作用，而青霉素G、头孢菌素(Ⅳ、Ⅵ)等可因过敏而引起肾损害。 (2)年龄及肾功能状态：在老年患者及原有肾脏病者，肾毒性发生率明显高而且严重。 (3)有效血容量及肾血流量的变化：当血容量减少导致肾血流量下降时，抗生素之肾毒性更易发生。 (4)感染性疾病的程度及电解质紊乱：当患者的感染程度严重甚至出现中毒性休克或合并电解质紊乱时，抗生素的肾毒性增加。 (5)患者的肝功能状态：有些抗生素可经肝解毒而后经肾排泄，当肝功能衰退时，肾脏负担加重，从而发生肾毒性作用。 临床上最为常见引起急性过敏性间质性肾炎的抗生素有很多种，其中以β-内酰胺类抗生素最明显(表1)。 在我国，20世纪50～60年代青霉素、磺胺药是临床常用药物，亦是引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物；20世纪60～70年代报道的多是由于部分合成青霉素所致者，特别是新青霉素类广泛应用以后，发病率明显增高，成为引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物；20世纪80～90年代以来，引起本病的药物种类更是多种多样，且为混合用药的结果，尤其头孢菌素类药物的广泛应用，致使急性间质性肾炎发生率有不断上升的趋势。临床上某些病例有时是药物过敏和药物肾毒性共同作用，引起急性间质性肾炎和急性肾小管坏死，从而导致急性肾衰。据欧洲透析协会报道，398例急性肾衰中由各种药物引起的急性间质性肾炎为176例，占44.2%。在药物引起的ATN中，由抗生素引起者占首位，达43.7%。 2.常引起ATN的抗生素包括以下几类 (1)氨基糖苷类抗生素：此类抗生素肾毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及链霉素等。 (2)β-内酰胺类抗生素：青霉素类无明显肾毒性，不引起ATN。头孢菌素第一代多有不同程度的肾毒性，尤以头孢噻啶明显，头孢噻吩及头孢唑啉次之。 (3)磺胺类药：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可导致：①结晶体肾病，尤在少尿或尿pH＜5.5时易发生，其结晶堵塞肾小管可致ATN。②血红蛋白尿症：可使G6PD缺陷患儿发生血管内溶血，导致血红蛋白尿。 (4)其他抗生素：如两性霉素B、多黏菌素、万古霉素等也具有明显的肾毒性，可致ATN。

1.急性药物引起间质性肾炎的临床表现多样化，但无特异性；可发生于任何年龄，尿量和血压多正常，无或少量蛋白尿，如不高度警惕容易漏诊。患者常有全身性过敏反应，而与药物剂量无关。 (1)发热：急性过敏性间质性肾炎早期大多有发热，一般在用药后3～5天出现，据报道87%～100%患者有发热，近期有报道，发热一般在50%～64.3%患者中发生。通常在应用抗生素及感染已控制后再出现第2个体温高峰。 (2)药疹：用药后出现药疹者占25%～50%，呈多形性、鲜红的痒疹或多形红斑或脱皮样皮疹。 (3)关节痛：高度过敏者亦可有过敏性关节炎、关节痛、腰痛、淋巴结肿大或肝功能损害(ALT、AST升高)等。患者也可因肾间质水肿、肾脏肿大而牵拉肾被膜，使之感到双侧或单侧腰痛。 (4)血尿：血尿常为本病首发临床表现，约占95%，肉眼血尿占1/3，且常出现蛋白尿甚至肾病综合征、急性肾衰。血尿常见于苯唑西林过敏，近年来喹诺酮类药物引起血尿者有增多的趋势。 (5)少尿、水肿、浆膜腔积液：40%～50%的患者有少尿、水肿、浆膜腔积液，可能与肾衰及低蛋白血症有关。部分患者可无上述全身过敏反应。有典型三联征即发热、皮疹、关节痛者一般不足1/3，说明诊断特征上有变异性。由于药物引起的间质性肾炎常表现为肾功能突然变坏，迅速发生少尿性急性肾功能衰竭(ARF)，除肾小球功能损伤(血清肌酐及尿素氮迅速升高)外，肾小管功能损害也常十分明显，从而出现肾性糖尿及低渗透压等异常。故对原因不明的急性肾衰应怀疑急性药物性间质性肾炎，应及早肾活检明确诊断，以防漏诊。 2.氨基糖苷类抗生素所致的急性肾小管坏死，早期可无明显症状，尤其是非少尿型者，常被医生忽视。患者全身常表现有乏力、头晕、全身不适、食欲减退、恶心呕吐、听力减退、耳鸣、共济失调等。动物实验显示，给大鼠注射庆大霉素第4天即出现尿酶升高(包括溶菌酶、γ-谷胺酰转肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等)，尿酶升高为用药后的反应，并非停药指征。第5～6天可出现尿常规异常，血尿、白细胞尿、蛋白尿、糖尿，出现大量坏死的肾上皮细胞及细胞管型，此时提示肾小管损害严重，第7天后血尿素氮、肌酐均明显升高。庆大霉素的肾毒性与剂量、时间有关。当临床上出现蛋白尿、血尿、脓尿、管型尿，少尿型或非少尿型急性肾功能衰竭，血尿素氮、肌酐明显升高时，既是临床停药的指征。非少尿型是指无少尿或无尿表现的急性肾小管坏死，患者每天平均尿量超过1000ml。多数患者肾功能在停药后几天内开始改善，但也有患者在停药后10天血肌酐仍继续上升，平均在发病后42天可恢复正常或接近正常，部分患者进展为永久性肾功能衰竭。尽管非少尿型者的临床表现较少尿型者轻、并发症的发生率低，病死率低，但仍有26%，应予以重视。对年老体弱、原有肾脏病的非少尿型者应尽早透析，可提高存活率、减少病死率。

可并发听力减退、耳鸣、共济失调等，部分患者可进展为永久性肾功能衰竭。

1.血常规血中嗜酸性粒细胞明显升高，达80%，但持续仅1～2天；红细胞及血红蛋白、血小板常正常，有时有轻度贫血，其原因可能为间质小管损伤影响促红素生成以及肾衰毒性物质潴留有关；血IgE升高及TBM抗体阳性。 2.尿常规2/3患者有镜下血尿；白细胞尿、无菌性脓尿，尿沉渣检查经瑞特染色早期可见约30%的白细胞为嗜酸性粒细胞，有人统计尿嗜酸性粒细胞在急性间质性肾炎中检出率为66%以上。尿嗜酸性粒细胞占尿中白细胞的20%可作为诊断此病的标准。可有白细胞管型或红细胞管型。尿渗透压常高于血渗透压及尿钠降低。蛋白尿多为轻、中度，大量蛋白尿可见于氨苄西林、诺氟沙星过敏者，可呈肾病综合征表现。而其他抗生素引起者罕见。 3.肾小管功能指标可检测血、尿的β2M、α1M、T-H蛋白(Tamm-Horsfallprotein，THP)，血、尿渗透压和尿视黄醇结合蛋白(RBP)，是目前国内外诊断近端肾小管功能的新指标。本病的肾小管功能损害一般较突出，尿钠排泄分数＞2；可呈Fanconis综合征表现，即近端肾小管功能障碍，出现糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿和高氯性代谢性酸中毒；也可呈远端肾小管功能障碍，尿酸化功能减退，出现等渗尿、失钠肾病和排钾障碍等。这些常为诊断药物性间质性肾炎的重要线索。 4.肾小球功能指标一般认为药物性间质性肾炎很少累及肾小球，近年来认为本病可伴有肾小球病变，如膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为肾病综合征，故可检测血BUN、Scr及血、尿IgG、Alb和GFR。 5.肾小球滤过率下降常见的原因通常认为： (1)肾间质水肿，压力增高使肾小球滤过率降低。 (2)肾小球滤液通过损伤的肾小管反漏入间质，又使肾小球滤过率进一步降低。 (3)肾小管损伤使钠和水重吸收减少，通过球管反馈作用，亦使肾小球滤过率下降。 (4)肾间质浸润的细胞于局部产生血管收缩物质致肾缺血，引起肾小球滤过率下降。

1.急性过敏性间质性肾炎的临床诊断至今尚无统一标准如出现肉眼血尿和急性过敏反应三联症如发热、皮疹及关节痛，并出现原因不明的急性肾功能衰竭，就应考虑急性过敏性间质性肾炎的可能性。 1980年Laberke等提出急性过敏性间质性肾炎综合征应具有全身表现为发热、皮疹、嗜酸性细胞增高、血尿、肾功能下降、贫血等；根据有关文献综合分析得出药物过敏性间质性肾炎的临床诊断依据通常为：①有过敏药物使用史；②全身过敏反应表现，常呈药疹、药物热及外周血嗜酸性粒细胞增多；③尿检查异常：无菌性白细胞尿(包括嗜酸性粒细胞尿)可伴白细胞管型，镜下血尿或肉眼血尿，轻度至重度蛋白尿(常为轻度蛋白尿)；④于短期内出现进行性肾功能减退；近端和(或)远端肾小管功能部分损伤及肾小球功能损害，出现肾性糖尿及低渗透压等；⑤患者血循环中测出有关抗体，如抗二苯基甲氧基青霉素半抗原抗体；⑥再次接触该类药物迅速复发；⑦沿TBM可见补体C3沉着；⑧B超示双肾大小正常或增大。凡具备以上①②及③和(或)④、⑤者，可不做肾活检临床诊断可以成立。 但是，临床实践发现，不少药物过敏性间质性肾炎(allergicinterstitialnephritis，AIN)病例缺乏最为关键的全身过敏反应，从而给临床诊断造成很大困难。对有近期用药史的可疑病例，发生了不明原因的ARF，尤其伴随肾性糖尿且尿蛋白不多时，即应怀疑本病，并应及时进行肾活检以了解间质损害类型和程度，有助于制定治疗方案及判定预后。非典型病例确诊必须依靠肾活检病理检查，只有病理表现符合药物过敏性AIN时，诊断才能成立。 药物特异性淋巴细胞转化试验有助于明确致病药物。该试验是采血体外检查，安全可靠，对患者无危害。其原理是在体外培养中应用药物的特异性抗原，以刺激患者致敏的淋巴细胞导致转化。依据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。具有很高的特异性，罕见假阳性，但阴性结果不能排除对药物过敏的可能性。 2.氨基糖苷类抗生素的肾毒性损害的诊断?用药后应严密观察，以便及早发现肾毒性损害，越早发现，越早停药，肾损害恢复得越快、越好。以下几项有助于早期诊断： (1)观察尿量变化，及早发现尿少、少尿、无尿。 (2)严密监测尿常规(红细胞、白细胞、蛋白等)、尿沉渣检查细胞管型。 (3)监测溶菌酶、碱性磷酸酶、γ-谷胺酰转肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶及同工酶、血、尿β2微球蛋白等，如出现明显升高，就要停药观察。 (4)测定尿GGT/Cr比值，如该比值比基础值增加3倍，就有价值。 (5)跟踪观察肾功能的变化，如出现不明原因血尿素氮、肌酐升高，就要考虑药物性肾损害。 (6)数字显像分析方法可较早于氮质血症发现氨基糖苷类抗生素的肾毒性。 (7)动物实验上，肾组织免疫组化发现“热休克蛋白47”(Heatshockprotein47，HSP47)的过多表达，是庆大霉素肾毒性的重要标志。在临床上必要时可行肾活检，检测HSP47蛋白，有助于早期诊断肾损害。

1.抗生素引起的急性过敏性间质性肾炎的处理 (1)停用有关抗生素：轻症病例停用致敏药物后，AIN即能自发缓解。若需使用抗生素则应选择与这类药物无交叉反应的药物。 (2)应用肾上腺皮质激素：激素治疗常获得利尿、肾功能改善及血肌酐下降至正常之疗效。一般用药剂量为，泼尼松30～60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎不用激素，单纯停药即能很快恢复，因此对激素应用要权衡利弊。 (3)使用细胞毒药物：有学者提出环磷酰胺或环孢素可用于治疗肾功能进行性恶化的病人，对激素没反应或肾活检显示轻度或无间质纤维化者，可于糖皮质激素治疗的2周内加用环磷酰胺，如用药5～6周肾功能仍无改善，则停药；如肾功能有改善则继续用环磷酰胺1～2个月，时间不宜过长，累积量不超过6g。 (4)加强对症支持治疗和必要时作透析治疗：应用透析指征同一般急性肾衰：①无尿或少尿超过2天；②血清肌酐(Scr)442μmol/L；③BUN＞21mmol/L；④二氧化碳结合力(CO2CP)＜13mmol/L；⑤血清钾＞6.5mmol/L；⑧有肺水肿或脑水肿先兆。通过透析可维持生命，从而赢得治疗时间。 2.抗生素引起的急性肾小管坏死的治疗一般轻者只需停药及对症处理即可，停药后常在数周内康复；重者需要积极治疗。 (1)钙、镁、锌等两价阳离子对氨基糖苷类抗生素所致的肾毒性有保护作用，动物实验表明，在庆大霉素所致的ATN上，使用钙剂后，病理及化验改变均明显减轻，提示Ca2具有防护作用。 (2)钙剂和维拉帕米(异搏定)合用：在使用庆大霉素同时，使用葡萄糖酸钙1g，3次/d，口服；维拉帕米(异搏定)40mg，3次/d，口服；对庆大肾毒性损害确有防护作用，钙剂防护的作用机制可能是减少肾小管细胞对庆大霉素的摄取；维拉帕米(异搏定)的防护作用可能与干扰庆大霉素和刷状缘膜的结合或影响细胞对其的吞饮过程有关。 (3)血管紧张素转换酶抑制剂：此类制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利等)可抑制血管紧张素Ⅱ生成，阻滞管-球反馈，使激肽释放酶增加，改善肾血流，这种措施已用于临床。 (4)一般对症治疗：包括积极治疗原发病，控制感染、补充血容量、抗休克、纠正水电解质平衡，密切观察血压、尿量、心肺情况。一旦临床上怀疑有肾毒性，应立即停用抗生素。 (5)利尿治疗： ①可给予

1.严格掌握用药指征、药物剂量及疗程一般按常用剂量用药，如庆大霉素用药量为8～16万U/d，疗程以5～6天为宜，一般不能超过10天，且要避免反复用药。 2.避免在血容量不足情况下使用该类药物，如要使用，最好在用药前注意纠正水、电解质紊乱，以免肾毒性增加。 3.对老年人、糖尿病人和原已有慢性肾病尤其存在慢性肾功能不全者，尽可能避免和慎重使用该类药物。尽管老年人使用氨基糖苷类抗生素出现肾毒性是常见的，但如疗程不超过1周，能有效地减少肾毒性。 4.联合用药问题，应禁止与其他肾毒性药物合用，如第一代或第二代头孢菌素类和其他肾毒性药物如非甾体类消炎药等。 5.用药期间要注意严密监测尿常规、尿酶、肾功能，以便早期发现肾毒性作用，及时停药。 6.避免在酸中毒时使用。 7.根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间期，给予小剂量，疗程以不超过1周为宜。当肌酐清除率＜50ml/min时，应严密监视药物血浓度，谷值是估计初期毒性最好的指标。对已发生肾衰的患者，应按急性肾衰处理。 8.根据肾功能调整用药剂量及间隔时间见表2。