狂犬病(rabies)是由狂犬病毒引起的一种人畜共患的中枢神经系统急性传染病。因狂犬病患者有害怕喝水的突出临床表现，本病亦曾叫做“恐水病(hydrophobia)”，但患病动物没有这种特点。主要临床表现为特有的狂躁、恐惧不安、怕风怕水、流涎和咽肌痉挛，最终发生瘫痪而危及生命。 狂犬病是一种古老的疾病。公元前566年，我国。左传〃上有“国人逐瘛狗”。晋代葛洪。肘后方〃及孙思邈“千金方”中均有本病的记载。1885年法国科学家巴斯德首次将利用兔脑脊髓制备的减毒狂犬疫苗应用于人体治疗获得成功，这是人类历史上首次征服狂犬病，从而为疫苗预防狂犬病开了先河。

狂犬病病毒(rabiesvirus)属于弹状病毒科(rhabdoviridae)，狂犬病毒属(lyssavirus)。病毒形态似子弹，直径75～80nm，长175～200nm。内层为核壳，含40nm核心，外层为致密的包膜，表面有许多丝状突起，突起物远端为槌状。整个病毒表面呈蜂窝状的六角形结构。病毒的基因组为负链单股RNA，分子量为4.6×106。病毒基因组长11932个核苷酸，其中约91%的核苷酸参与编码五种已知的结构蛋白，即糖蛋白(GP)、包膜基质蛋白(M2P)、壳体基质蛋白(M1P)、核蛋白(NP)和转录酶蛋白(LP)。基因组RNA与180个NP分子结合成核糖核蛋白(ribosenucleoprotein，RNP)，使RNA受到良好的保护而不被降解，同时也为基因组的复制和转录提供了一个适宜的结构基础。M2P是狂犬病毒最小的结构蛋白(分子量仅为25×103)，它可连接病毒外膜及膜上GP和核壳。GP是一种典型的跨膜糖蛋白，能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性，同时可诱发宿主体内产生中和抗体和刺激细胞免疫，对狂犬病病毒的攻击有保护作用。NP为狂犬病毒的群特异性抗原，可使机体产生补体结合抗体。NP诱生的抗狂犬病毒保护力是由各种细胞因子(如抗体、单核因子和淋巴细胞等)参与的相互作用产生的；还能对中和抗体有促进作用。狂犬病毒GP和NP还可能诱导机体产生干扰素。 用抗狂犬病毒核壳蛋白单克隆抗体可以将狂犬病毒及其相关病毒分为五个血清型：1型-典型的狂犬病攻击病毒标准株(challengevirusstandard，CVS)；2型-拉哥斯蝙蝠狂犬病毒(logosbatvirus)；3型-莫可拉原型株(Mokolavirus)；4型-杜文海原型株(duvenhagevirus)；5型-包括欧洲蝙蝠狂犬病毒：EBL1和EBL2。基因分型可分六型：即基因1、2、3、4型分别与血清1、2、3、4型相对应，基因5和6型即为血清5型的EB1和EB2。血清2、3、4、5型和基因2、3、4、5、6型又称为狂犬相关病毒，其中野外分布主要为2、3、4型。 病毒可接种于鸡胚，鼠脑。也可在地鼠肾细胞及二倍体细胞中培养生长。从人与动物分离的病毒是存在于自然界中的野毒株，亦是人或动物发病的病原体，称为“街病毒(streetvirus)”，其特点是毒力强，潜伏期长(脑内接种15～30天以上)，能在涎腺中繁殖，各种途径感染后均可使动物发病。街病毒连续在动物脑内传代(50代以上)后，毒力减低，潜伏期缩短，并固定在3～6天，对人和犬失去致病力，不侵犯唾液，不形成内基体，称为“固定病毒(fixedvirus)”。固定病毒虽有减毒变异，但仍保留其主要抗原性，可用于制备狂犬病减毒活疫苗，供预防接种用。 狂犬病毒易被紫外线、甲醛、50%～70%乙醇、氯化汞和季胺类化合物如苯扎溴铵等灭活。其悬液经56℃30～60min或100℃2min即失去活力，但不易被苯酚和甲酚皂溶液杀灭。在冰冻干燥下可保存数年。被感染的组织可保存在50%的甘油内送检。

潜伏期长短不一为本病的特点之一。大多数在3个月以内发病，超过半年者占4%～10%，超过1年以上者约1%，文献记载最长1例达10年。影响潜伏期长短的因素为年龄(儿童较短)、伤口部位(头、面部发病较早)、伤口深浅(深者发病早)、病毒入侵数量及毒株的毒力、受伤后是否进行了正规的扩创处理和接种狂犬病疫苗预防等。其他如外伤、受寒、过度劳累等均可能促使提前发病。 临床表现可分为狂躁型(脑炎型)及麻痹型(静型)两型，分为下列三期： 1.前驱期两型的前驱期相似。在兴奋状态出现前大多数患者有低热、嗜睡、食欲缺乏，少数有恶心、呕吐、头痛(多在枕部)、背腰痛、周身不适等；对痛、声、光、风等刺激开始敏感，并有咽喉紧缩感。具有重大诊断意义的早期症候，是已愈合的伤口部位及神经通路上，有麻木、发痒、刺痛或虫爬、蚁走等感觉异常，约发生于80%的病例。这是由于病毒繁殖刺激神经元，特别是感觉神经元而引起，此症状可维持数小时至数天。本期持续1～2天，很少超过4天以上。 2.兴奋期或痉挛期可分两型，两型的表现不同。 (1)躁狂型狂犬病：国内最多见，国外约占2/3。患者逐渐进入高度兴奋状态，其突出表现为极度恐怖，有大难临头的预兆感，并对水声、光、风等刺激非常敏感，引起发作性咽肌痉挛、呼吸困难等。 恐水是本病的特殊性症状，但不一定每例均有，更不一定在早期出现。典型者饮水、见水、闻流水声，或仅提及饮水时，均可引起严重咽喉肌痉挛。因此，患者渴极而不敢饮，即使饮也无法下咽，满口流涎，沾污床褥或向四周胡乱喷吐。由于声带痉挛，故吐字不清，声音嘶哑，甚至失音。 怕风亦是本病特有的症状，微风、吹风、穿堂风等都可导致咽肌痉挛。其他如音响、光亮、触动等，也可引起同样发作。 咽肌痉挛发作使患者极度痛苦，不仅无法饮水和进食，而且常伴有辅助呼吸肌痉挛，导致呼吸困难和缺氧，甚或全身进入疼痛性抽搐状态，每次发作后患者仍烦躁不安，并有大量出汗及脱水现象。 此外，由于自主神经功能亢进，患者出现大汗、流涎、体温升高达38℃以上，心率加快，血压升高，瞳孔扩大。患者表情痛苦、焦急，但神志大多清楚，极少有侵人行为。随着兴奋状态的增长，部分患者可出现精神失常、谵妄、幻视幻听、冲撞嚎叫等症状。病程进展很快，多在发作中死于呼吸衰竭或循环衰竭。本期持续1～3天。 (2)麻痹型狂犬病(paralyticrabies)：印度及泰国较常见，约占总数1/3，国内报道不到10例。临床上无兴奋期，无恐水症状和吞咽困难，而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛开始，继则出现肢体软弱、腹胀、共济失调、部分或全部肌肉瘫痪、尿潴留或大小便失禁等，呈现横断性脊髓炎或上升性脊髓麻痹表现。早期用叩诊锤叩击胸肌，可见被叩击隆起，数秒钟后平复。早期仅在叩诊处出现肌水肿与毛发竖立。病程持续4～5天。 3.昏迷期或麻痹期两型狂犬病不易区别。痉挛停止，患者暂趋安静，有时尚可勉强饮水吞食，反应减弱或消失，转为弛缓性瘫痪，其中以肢体软瘫最为多见。眼肌、颜面部及咀嚼肌瘫痪，表现为斜视、眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭合和面部缺少表情。此外，尚有失音、感觉减退、反射消失、瞳孔散大等。 在本期中患者的呼吸逐渐变为微弱或不规则，并可出现潮式呼吸、脉搏细速、血压下降、心音低钝、四肢厥冷，可迅速因呼吸和循环衰竭而死亡。临终前患者多进入昏迷状态。本期持续6～18h。 狂犬病的整个病程，包括前驱期在内，狂躁型平均8天，麻痹型为13天。 狂躁型狂犬病的病变主要在脑干、颈神经或更高部位中枢神经系统，麻痹型狂犬病的病变则局限于脊髓和延髓，因而造成临床症状的差异。 由吸血蝙蝠啮咬而引起的狂犬病，绝大多数病例不出现兴奋期，也无咽肌痉挛和恐水现象，而以上行性瘫痪为主要临床表现。

主要并发症有颅内压增高、下丘脑受累引起抗利尿激素分泌过多或过少(引起尿崩症)、自主神经功能紊乱引起高血压、低血压、心律失常(室上性心动过速、心动过缓，甚至停搏)或体温过低。痉挛常见，可为全身性或局灶性。呼吸功能紊乱，如过度通气和呼吸性碱中毒在前驱期和急性期常见。后期也会发生进行性缺氧。报告过的并发症还有充血性心力衰竭、急性肾衰、上腔静脉血栓形成、肺或泌尿系统的继发性感染以及胃肠道出血。

1.血、尿常规及脑脊液白细胞总数自(12～30)×109/L不等，中性粒细胞百分率大多在80%以上，大单核细胞百分率亦可增加。尿常规检查常可发现轻度蛋白尿，偶有透明管型。脑脊液的压力在正常范围或稍有增高，蛋白质轻度增高，细胞数稍增多，但很少超过200×106/L，主要为淋巴细胞。 2.免疫学试验 (1)血清中和抗体或荧光抗体测定：对未注射过疫苗、抗狂犬病血清或免疫球蛋白者有诊断价值。缺点是在病程第8天前不易测出。接种过疫苗的患者，如中和抗体效价超过1∶5000时，对诊断狂犬病仍有价值，因仅注射疫苗者其抗体效价较低。近来亦有采用ELISA进行抗体检测。 (2)狂犬病毒抗原检测：应用荧光抗体检查脑组织涂片、角膜印片、冷冻皮肤切片中的病毒抗原，发病前即可获得阳性结果。方法简便，数小时内可完成，且与小鼠脑内接种检查内氏小体方法有较高的符合率，因此是实际应用价值较大的一种试验。在有经验的实验室中，免疫荧光试验的可靠性可达95%以上。最近采用快速狂犬病酶链免疫吸附诊断法(rapidrabiesenzymeimmunodiagnosis，RREID)可用于检测脑组织中狂犬病毒抗原，只需肉眼观察或酶标仪测定结果即可，如阳性反应显示橘黄色，阴性反应则无色，甚为快速简便。 3.病毒分离从患者脑组织、脊髓、涎腺、泪腺、肌肉、肺、肾、肾上腺、胰腺等脏器和组织虽可分离到病毒，但机会均不多，自脑脊液和唾液中则更不易分离出病毒；患者的存活时间越长，病毒的分离也越困难。分离病毒可采用组织培养或动物接种，分离出病毒后可用中和试验加以鉴定。 4.脑组织动物接种与检查均于死后进行，动物接种为将死者脑组织制成10%混悬液接种于小鼠脑内(2～3周龄的乳鼠较成年鼠为敏感)，阳性者小鼠于6～8天内出现震颤、竖毛、尾强直、麻痹等现象，10～15天内因衰竭而死亡。死亡小鼠脑组织切片中可发现内氏小体。 5.反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测狂犬病毒核酸为了能检侧大多数狂犬病毒和狂犬相关病毒，可选择狂犬病毒核蛋白基因(N)中最保守区域设计引物：N1()(587)5’-TTTTGAGACTGCTCCTTTTTG-3’(605),N2(-)(1029)5’-CCCATATAGCATCCTAC-3’(1013)。取脑组织或病毒感染细胞，先获得病毒RNA。N1引物用于合成cDNA，然后进行PCR反应，琼脂糖凝胶电泳检测结果。 以死者脑组织或咬人动物死亡后的脑组织作病理切片或压片，用Seller染色及直接免疫荧光法检查内氏小体，阳性率可达70%。

已属发作阶段的病例，根据患者过去有被狂犬或可疑狂犬或猫、狼、狐等动物咬伤史，诊断即可初步成立，如能了解被咬伤情况及该动物的健康状况，则对诊断本病更有价值。如不能确定咬人的犬或猫是否患狂犬病，应将动物关在笼内饲养，如动物在7～10天内不发病，则一般可排除动物有狂犬病。患者出现典型的临床症状如兴奋、狂躁、恐水、怕风、咽喉肌痉挛、大量流涎、瘫痪等，即可作出狂犬病的临床诊断。对症状不明显者特别注意有无“三怕”(怕水声、光、风)现象，必要时用扇风、倒水和亮灯试验，狂躁症状不明显应注意咽肌水肿和毛发竖立现象。如生前免疫学抗原、抗体的检测阳性，死后脑组织动物接种及神经元胞质中发现内氏小体则可确诊。

狂犬病是所有传染病中最凶险的病毒性疾病，一旦发病，预后极差。迄今尚无特效治疗，临床上曾应用多种新药如干扰素α、阿糖腺苷、转移因子和大剂量人抗狂犬病球蛋白治疗，均告失败。故强调在咬伤后及时预防性治疗，对发病后患者以对症综合治疗为主。 1.严格隔离患者，防止唾液等污染。 2.监护治疗应由经过免疫接种的医护人员完成病室要阴暗、避光，周围不要有噪声、流水声。护理人员不要穿硬底鞋，不要摇动病床，取东西要轻拿轻放。不要给患者吃有刺激性的食物。对狂躁、痉挛患者可用镇静剂，如苯巴比妥(苯巴比妥钠)或地西泮，使其保持安静。注意维持营养及水、电解质平衡，宜静脉滴注葡萄糖盐水、右旋糖酐40、血浆及补充钾和纠正酸碱平衡失调。 3.采取一切措施，维护患者心血管系统及呼吸系统功能有心动过速、心率失常、血压升高等可用β受体阻滞剂治疗。呼吸衰竭是狂犬病患者死亡的主要原因，因此必要时，可采用气管切开、人工呼吸器等措施维持呼吸，纠正呼吸衰竭。 必须指出，狂犬病一旦发病，虽病死率极高，但通过监护治疗，仍有存活的希望，故应积极抢救。

当前，狂犬病还缺乏有效的治疗方法，病死率接近100%，因此必须大力加强预防工作，迅速控制狂犬病的蔓延和流行。广泛开展防治狂犬病基本知识的宣传。 1.做好动物管理，控制传染源?目前，在我国要完全禁止养犬是不现实的。欧美国家的实践说明，加强管理胜过单纯禁止。饲养者应进行登记，做好犬只的预防接种。发现野犬、狂犬，要立即捕杀。对疑似狂犬者，应设法捕获，并隔离观察10天。如不死亡，则非狂犬；如出现症状或死亡，应取脑组织检查，并做好终末消毒，深埋或焚毁，切勿剥皮。 2.人被咬伤后局部伤口的处理通过理化方法及时(指2h内)清除伤口中的病毒，是预防狂犬病的最有效手段。处理程序包括： (1)立即针刺伤口周围的皮肤，尽力挤压出血或用火罐拔毒。切忌用嘴吮吸伤口，以防口腔黏膜感染。 (2)冲洗伤口：用20%肥皂水或0.1%苯扎溴铵及清水冲洗。如果是穿通伤口，可用插管插入伤口内，用注射器灌水冲洗。 (3)消毒伤口冲洗后，用5%碘酊反复烧灼伤口。除非伤及大血管需紧急止血外，即使伤口深、大亦不应缝合和包扎。 (4)对于伤口深大及伤口靠近头部的患者，用抗狂犬病免疫血清在伤口内滴注或其周围作浸润注射。 (5)按需要而给予破伤风抗毒素和适宜的抗菌药物。 3.预防接种目前主张凡被犬、猫、狼等动物咬、抓伤或舔后，为保证安全，都应注射狂犬病疫苗。从注射第一针疫苗算起，约3周产生抗体，1个月左右达高峰，故要求咬伤后2天内即开始注射。 (1)狂犬病疫苗的种类与特点：传统疫苗有脑组织疫苗及鸭胚疫苗。我国自1949年起一直使用由羊脑制备的脑组织疫苗(Semple疫苗)，因该疫苗含有脑组织和髓磷脂，可使少数接种者出现脑脊髓炎等神经系统并发症，因而于1980年后我国已陆续停止使用。1955年由Peck建议制备的鸭胚疫苗(DEV)以减少神经系统并发症的发生，该疫苗在美国和其他国家用作狂犬病暴露后处理，并广泛使用了27年。但自人二倍体细胞疫苗问世后经比较显示DEV效力有限，因而美国等国家于1982也已停止使用这种疫苗。随着组织培养技术的建立和发展，目前已能生产出高度纯化、抗原含量高、稳定性好的疫苗。主要有以下几种： ①人二倍体细胞疫苗(HDCV)：系采用正常人胚肺的成纤维细胞WI-38、MRC-5，接种Pitman-Moore病毒株，经超速离心浓缩、灭活、冻干燥后制成。每支1ml，肌内注射。小鼠肌注后7～14天血内中和抗体水平可高达8万～39万U/L，持续时间可达2年。人二倍体细胞(HDC)为正常核型细胞，无致癌性，HDCV不含任何神经毒因子和任何外源动物杂质。由于HDCV所具有的高免疫原性和良好的耐受性，目前在美国、加拿大、大多数欧洲国家和几个亚洲国家使用，这使其成为评价任何一种人用新疫苗的标准疫苗。HDCV的缺点在于HDC不太容易培养，疫苗的价格非常昂贵。从而限制了该疫苗在发展中国家的使用。 ②地鼠肾细胞疫苗(PHKCV)：用地鼠肾细胞组织培养狂犬病毒发展灭活疫苗首先由Kissling提出，并由Fenje进一步发展。将SAD狂犬病毒固定毒适应到地鼠肾细胞上生产灭活的疫苗。我国的PHKCV于1980年获得卫生部批准的生产文号，已取代Semple疫苗。在过去的10多年里，PHKCV在中国是世界上累计生产量最大的狂犬病疫苗。目前，我国各生产单位正逐步采用改进的浓缩一精制PHKCV。轻度咬伤者于0，7，14天各肌内注射2ml，重度咬伤者于0，3，7，14天和30天各肌内注射2ml。该疫苗安全有效，副作用少。 ③Vero细胞疫苗：1984年首先由法国Merieun研究所研制成功。我国从1995年开始进行色谱纯化的人用Vero细胞疫苗的研制。制备过程中使用的病毒株是适应到Vero细胞的狂犬病毒(CTN-1)。该疫苗无论用作暴露前人体免疫或暴露后处理，Vero疫苗均获得很好的免疫效果且稳定性极好(中和抗体阳性率达100%)，其价格亦较HDCV便宜。目前使用Vero细胞已累积生产1亿剂脊髓灰质炎疫苗，2000万剂狂犬病疫苗和100万剂口服脊髓灰质炎疫苗，证实该细胞疫苗的安全性。目前已有国内的多家单位研制成功，并获得生产文号，以逐步取代我国现行的PHKCV。 (2)暴露前预防：对动物管理人员、兽医、岩洞工作人员(潜在与患狂犬病蝙蝠接触)和野外工作者及可能接触狂犬病毒医学科技人员等应作暴露前预防。可采用0，7，28天各肌内注射一个剂量疫苗(二倍体细胞疫苗1ml或地鼠肾疫苗2ml)；为节省费用或疫苗，也可采用0，7，28天各皮内注射0.1ml，其免疫效果与肌内注射相似。以后每2年皮内注射0.1ml作为增强免疫。 (3)暴露后预防：根据WHO建议，按0，3，7，14，30，90天各注射一个剂量(二倍体细胞疫苗1ml，地鼠肾疫苗2ml)的狂犬病疫苗方案，全程6针，最后1次为非强制性。成人必须注射于三角肌，切勿注射臀部(因其抗原性作用差)；小儿注射于大腿肌肉前外侧区。严重咬伤者(咬伤部位在头、颈等处或伤口大而深)可于0～6天，每天注射疫苗1针，以后分别于10，14，30，90天各注射1针，全程10针。 4.免疫血清的应用为一种被动免疫方法。常用的制品有抗狂犬病马血清与人抗狂犬病免疫球蛋白两种。应用于咬伤创面深广或发生在头、面、手、颈等处，且咬人动物确有狂犬病存在者，尽早立即注射高效免疫血清一剂。 (1)抗狂犬病马血清：我国生物制品研究所有生产，每支10ml(100U/ml)，成人剂量20ml，儿童剂量为40U/kg体重。抗狂犬病马血清经皮试阴性后方可应用，1/2剂量作局部伤口处注射，另1/2剂量肌内注射。使用时，并应作好抢救过敏性休克措施的准备。 (2)人抗狂犬病免疫球蛋白1次剂量为20U/kg体重。 免疫血清应与疫苗联合应用，有可能防止狂犬病发病。此外，免疫血清可干扰宿主的主动免疫，影响抗体生成。因此，对严重咬伤者，如按我国5针注射狂犬病疫苗者应在完成末次接种后的10、20和29天再给予激发量疫苗，触发回忆反应，产生大量抗体。