急性髓细胞白血病
急性髓细胞白血病(acutemyelocyticleukemia,AML)或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。它是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病,是造血系统的克隆性恶性疾病。人群接受大剂量放射线或长期接触苯可增加这类疾病的发病率。AML是一个具有高度异质性的疾病群,它可以由正常髓系细胞分化发育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化而来,起源于不同阶段祖细胞的AML具有不同的生物学特征。根据细胞形态学和组织化学特征将AML分为不同的类型,如FAB分型中M0~M7型。近年来,随着免疫学、细胞遗传学和分子生物学等技术的应用,对AML肿瘤细胞的生物学特性有了更深入的认识和了解,为AML的精确分型、诊断、预后和最佳治疗方法的选择奠定了基础。目前,对于AML的治疗,除急性早幼粒细胞白血病外,仍以联合化疗为主。AML患者总的完全缓解率仅50%~70%,长期无病生存率为25%~30%。
1.化学物质长期密切接触有机溶剂者,发生AML的危险升高,中国一组流行病学调查显示,生产苯工厂的职工发生白血病的危险是普通人群的5~6倍,自接触至发病,即潜伏期,平均为11.4年。连续吸入高浓度苯的实验小鼠,80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠发生AML。
吸烟者患白血病的危险是普通人群的2~3倍。烟草中含苯、乌拉坦、亚硝胺,还有放射性物质。吸烟每天超过40支者发生AML后发现有5号或7号染色体异常。
较长期应用烷化剂或鬼臼毒素类的肿瘤和非肿瘤病人发生白血病的危险较正常人群高出250倍以上。国内银屑病患者应用乙双吗啉、乙亚胺等细胞毒药物1~7年(平均30个月)后,发生白血病的病例已超过200例,且大多为AML。
2.电离辐射电离辐射诱发白血病已获证实。1984年全国26个省、市、自治区调查30年内从事临床X线工作者2万余人,白血病的标化发生率是对照组的3.5倍,AML占34.4%。接受X线治疗的强直性脊柱炎患者,其白血病发生率为同年龄组的9.5倍。日本遭原子弹爆炸辐射影响的人群,白血病发生率为正常人群的4~40倍,且和受辐射的剂量成线性关系。上述受辐射人群发生白血病共766例,其中48%为AML。多种实体瘤放疗后发生白血病的危险增加2倍。
3.遗传遗传已被证明是白血病发病的重要危险因素之一,单卵双胎之一发生白血病后,其同胞在一年内发生白血病的机会是正常人群的5倍。白血病高危家族中有较高的白血病发生率,是正常家族的16倍。伴特殊染色体异常的遗传病,如Down综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、神经纤维瘤病等的白血病发生率远高于正常人群。
某些获得性疾病可转化为AML,最常见的是骨髓异常增生综合征(MDS)转化为AML,以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。由MDS转化的白血病绝大多数为AML。其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为AML的可能,少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML。
两型急性白血病(ALL和AML)的主要临床表现是大同小异,又各有特点。
1.贫血如苍白,无力,心悸,气短等,老年病人贫血更为多见。少数病例可在确诊前数月至数年先出现难治性贫血(refractoryanemia,RA),以后再逐渐发展成AML(但绝少发展为ALL)。发生贫血的原因有:由于正常造血干细胞因白血病克隆增殖而受抑,红系祖细胞对红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的反应性降低,骨髓微环境破坏,使红细胞生成减少;出现无效红细胞生成;合并明显(少见)或隐性溶血,红细胞寿命缩短;合并急、慢性失血,或脾功能亢进等。
2.发热和感染发热是初诊尤其是化疗骨髓抑制期患者的常见症状,其原因主要是感染,感染可发生在体表、体内任何部位。中性粒细胞减少(当<1.0×109/L时感染机会明显增多)伴功能缺陷,化疗和皮质激素的应用使机体免疫功能下降,皮肤、黏膜(口腔、胃肠道等)出血、溃疡导致屏障破坏是引起感染的主要因素。
3.出血约60%的初诊AML有不同程度出血,皮肤黏膜(鼻、口腔及牙龈)出血最常见,眼底、球结膜出血较易见,女性可有月经增多,血尿较少见,但镜下血尿不易被发现,严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。急性白血病出血的机制较复杂:骨髓衰竭导致血小板减少是最重要的原因。通常血小板<20×109/L时多伴高危出血倾向,若合并全身感染或严重贫血时更可加重出血;化疗、细菌内毒素和白血病细胞浸润损伤血管内皮以及凝血障碍都是引起出血的因素。
AML-M3亚型(急性早幼粒细胞白血病)的出血比ALL和AML其他亚型更严重而多见,其明显出血往往与血小板减少的程度不相适应,这是因为白血病细胞破坏(尤在化疗开始后),大量促凝物质和组织因子释放,可使50%~75%的M3病例发生弥漫性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)伴原发纤维蛋白溶解(fibrinolysis),偶尔DIC也出现于AML其他亚型如M5(急性单核细胞白血病)。
4.白血病浸润表现AML髓外浸润可发生在本病各亚型,但以M5和M4(急性粒单核细胞白血病)为较频见。
(1)皮肤浸润:以M5和M4型多见。外观呈斑丘疹、结节状或肿块,色泽紫红,可多发而布及全身或少数几个散布于体表,且对放疗敏感。偶尔也有在血象、骨髓象出现白血病改变前皮肤浸润先被发现。与AML相关的良性皮肤损害还有多形性红斑、Sweet综合征、脓疮病、坏疽病等,藉皮肤活检可资鉴别。
(2)眼部改变:AML视网膜、脉络膜浸润比ALL少见,可合并出血或引致失明,眼底浸润往往提示合并CNS受累。
(3)口腔牙龈改变:25%~50%的M5和M4患者可因白血病浸润出现牙龈增生,严重者牙龈肿胀如海绵状,表面破溃出血,但AML其他亚型牙龈增生少见。口鼻黏膜、扁桃体或舌体浸润则较不多见。
(4)肝、脾、淋巴结肿大见于约40%的病例(M5型较多见):与ALL相比其发生率较低,肿大的程度也较轻(肝脾通常肋下刚触及至肋下<4cm),明显的肝、脾、淋巴结肿大发生率一般≤10%。对有显著肝脾肿大的患者应注意与慢性粒细胞白血病(chronicgranulocyticleukemia,CGL)急性变相鉴别。
(5)骨关节痛:发生率约20%,比ALL少见。骨关节痛易发生在肋骨、脊椎骨,或肢体长骨及肘、踝等大关节,偶尔可出现骨坏死,但关节渗液稀见。胸骨压痛是常见体征,有助于白血病诊断。
(6)中枢神经系统受累(CNSL):初诊AML的发生率不详,但包括复发时的全病程CNSL总发生率儿童为5%~20%,成人约15%,明显低于ALL。年轻(尤其<2岁),周血白细胞和原始细胞数增高,显著肝脾肿大,M4或M5亚型,以及伴染色体单体7或inv(16)(p13;q22)是发生CNSL的高危因素。生存时间愈长的患者CNS受累的发生率也较高。患者可无症状,也可表现头痛等颅内压增高或脑神经麻痹(V,Ⅶ对脑神经为主)等症状。AML的CNS预防性治疗一般不作为常规,但有主张对儿童、M5型或白细胞>100×109/L的患者应给予预防治疗。
(7)粒细胞肉瘤:是由原粒或原单核细胞组成的一种髓外肿瘤,因瘤细胞内含大量髓过氧化物酶使瘤体切面呈绿色,故又名绿色瘤(chloroma),发生率占AML的2%~14%,且更多见于伴t(8;21)染色体异常的患者。粒细胞肉瘤常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结和皮肤,好发在眼眶、鼻旁窦、胸壁、乳房、涎腺、纵隔、神经、胃肠道和泌尿生殖系等处。瘤块可于AML诊断时被发现,亦可在AML诊断确立前即出现,并对放疗显示敏感。
AML还可以发生心脏、心包、肺、胸膜、肾及胃肠等各种器官、组织的浸润,但一般很少导致出现临床症状。可能出现的与浸润器官相应的症状、体征大致有心率不齐,心前区收缩期杂音,心包、胸膜出血和积液,肺X线改变,肾肿大,蛋白尿,尿中出现红、白细胞,食欲不振,恶心呕吐,腹痛,腹泻,胃肠出血或表现为阑尾炎等。睾丸、前列腺、卵巢、子宫浸润较少见。
1.感染发热是急性白血病的最常见并发症,约半数以上的患者以发热起病,当体温>38.5℃是常常由感染引起的,其热型不一且热度不等。发热的原因是主要细菌和骨骼疼痛。
2.出血急性白血病的整个过程中,几乎所有的患者都会有不同程度的出血,40%~70%患者起病时就有出血,在未并发DIC时,出血发生率67%~75%,死于出血者占38%~44%,并发DIC者,几乎全部有出血,其中20%~25%死于DIC。出血部位以皮肤、黏膜最多见,表现为皮肤出血点、淤斑、鼻出血、牙龈渗血、口腔舌面血疱和月经过多等,而且淤斑中央常有硬结。严重者可有各种内脏出血,如消化道、呼吸道和泌尿道出血,颅内出血常可致命。视网膜出血可致视力减退甚至失明,蛛网膜下隙出血常引起突然死亡,耳内出血可致眩晕,耳鸣、听力下降等。急性白血病中以AML-M3和AML-M5出血重,易合并DIC。
3.白血病髓外并发症由于白血病细胞可以侵犯各种组织器官,或影响各系统功能,因此可引起多种并发症,有时这些系统并发症甚至成为患者的主要临床表现。可见于成人呼吸窘迫综合征、结节病、胸腔积液、肺纤维化,心包积液、心律失常、高血压、心脏功能衰竭、急腹症、门脉高压、肾功能不全等。
4.血液系统并发症见于血小板减少、DIC、血栓形成,溶血性贫血、高白细胞状态与白细胞淤滞综合征等。
5.内分泌与代谢并发症表现为糖尿病、尿崩症、电解质紊乱。
6.神经系统并发症颅内出血是白血病患者严重并发症,是导致患者死亡的主要原因之一。中枢神经系统白血病AML多见于M4M5型。
7.皮肤损害白血病并发皮肤损害较为常见,可分为特异皮肤损害(多与白血病皮肤浸润有关)和非特异性皮肤损害。特异性皮损表现为红斑、结节、肿块。M5、M3型相对较多。
8.骨关节病变骨关节疼痛是白血病常见的并发症,其他骨髂并发症有颅骨缺损、股骨头坏死。
9.眼部并发症网膜出血、视盘水肿是白血病患者常见的表现。其他眼部合并症有结膜充血、水肿、前房积脓、脉络膜浸润、虹膜浸润、玻璃体混浊,视力减退、眼眶肿块、眼球突出、急性青光眼等。主要见于M5型。
10.绿色瘤是AML或CML髓外浸润的表现,主要由原始或幼稚粒细胞、单核细胞形成有肿瘤,较常见的发生部位为皮肤、眼眶、其他的部位沿有鼻旁窦、骨、胸壁、乳腺、胃肠道、呼吸道或泌尿道、CNS或淋巴结。T(8;21)AML具有髓外浸润特点,绿色瘤较多见。一般认为有绿色瘤的白血病对治疗的效果较差,预后不良。
11.口腔并发症
(1)牙龈增生:AML中M4、M5亚型常见牙龈增生。白血病性牙龈增生沿唇侧
及舌侧发展、充血呈海绵状,质较柔软。局部可有坏死、出血。化疗后牙龈增生可减轻、消失。
(2)口腔黏膜病变:可表现为出血、糜烂、溃疡、红斑、血疱等。与白血病
患者血小板减少性出血、口腔感染、化疗对黏膜的损伤有关。口腔黏膜病变的重要性在于它可能成为细菌入侵的门户。
12.白血病相关性副瘤综合征白血病患者并发的某些临床综合征与白细胞细胞髓外浸润无关,称为白血病相关性副瘤综合征(paraneplasticsyndromesassociatedwithleukemia)。主要的白血病相关性副瘤综合征有Sweets综合征、坏疽性脓皮病、关节炎及血管炎综合征。
临床上伴有皮损及发热的AML抗生素治疗无效,皮损或血培养未发现病原体,应考虑Sweet’s综合征。其诊断有赖于皮肤活检,证明真皮层中性粒细胞浸润,排除病原体感染、白血病细胞浸润和血管炎即可确诊。
坏疽性脓皮病(pyodermagangraenosum)是一种病因未明的溃疡性皮肤病,50%~80%与全身性疾病有关。近1%的坏疽性脓皮病与血液病有关。AML、CML是最常见类型,伴坏疽性脓皮病的ALL和HCL偶见于报道。坏疽性脓皮病可作为白血病的初诊时表现,有些甚至早于白血病的诊断。
1.外周血外周血白细胞可以正常、升高或减少,各占1/3的比例。但不论白细胞总数是多少,其中白血病胞占了85%。有10%~15%的AML病例患病时的外周血白细胞数超过100×109/L,即高白细胞症,多见于M4或M5型的患者,常伴肺部、中枢神经系统浸润、肿瘤溶解综合征和白细胞黏滞症,属高危型,预后差。极少数患者外周血白血病细胞大于30%,而骨髓中少于30%,未达到急性白血病诊断标准,称之为外周血型急性白血病,其中部分病例的骨髓白血病细胞数可能在随后的几个月内高,对这些患者尤其老年AML患者,在外周血血小板和粒细胞减少并具有明显危险性时(血小板<20×109/L,粒细胞<1×109/L),可以暂缓化疗。
2.骨髓象多数患者极度增生,正常造血细胞被白血病细胞取代;少数患者骨髓增生低下,但原始细胞仍在30%以上。白血病细胞常有形态异常和核、浆发育不平衡。如胞质内发现Auer小体,更有助于排除ALL而确诊为AML。有时可遇骨髓干抽现象,原因是白血病细胞极度积聚,致骨髓过分黏稠,或合并骨髓纤维化所致,此时须做骨髓活检确诊。
根据形态学和细胞化学特点,1976年FAB协作组指定了急性白血病分型诊断标准,并于1985年进行了修订和扩充(表3)。
3.细胞化学染色细胞化学染色可补充形态学的不足,在急性白血病的类型鉴别上起着重要作用。常用的细胞化学染色方法包括髓过氧化物酶染色(MPO)、苏丹黑B染色(SBB)、氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色(NAS-DCE)、α-丁酸萘酚酯酶染色(α-NBE)、α-醋酸萘酚酯酶染色(α-NAE)、过碘酸-雪夫染色(糖原染色、PAS)、酸陛磷酸酶染色(ACP)、碱性磷酸酶染色(NAP)、溶菌酶等方法。必要时可做酯酶双染色和Phl(φ)小体等。根据上述方法,将FAB各型初步分类(表4)。
4.电镜检查电镜检查通过观察细胞的超微结构,提高急性白血病形态学分类的正确性。急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和巨核细胞白血病的白细胞相互之间的鉴别,可借助电镜细胞化学染色来明确诊断。目前电镜细胞化学染色有MPO染色和血小板过氧化物酶(PPO)等。其优点是灵敏度高,特异性高,能揭示白血病细胞部分早期分化特征。例如MPO反应对非常幼稚的原粒细胞白血病最具诊断价值,AML的原粒细胞对MPO反应强阳性(),原粒细胞对MPO的反应不仅限于颗粒,亦见于内质网、核膜和高尔基体;急性单核细胞白血病原始细胞反应弱阳性(),部分细胞阴性;而急性淋巴细胞白血病和巨核系的原始细胞均无反应。PPO阳性反应是巨核细胞和血小板的特有标志,巨核细胞对PPO反应为阳性(),而急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病的原始细胞均阴性。
5.细胞免疫表型常用的髓细胞系抗体为MPO、CD33、CD13、CDllb、CDl5、CD14,其他与髓系相关的抗体是CD34、HLA-DR等,抗血型糖蛋白单抗以及抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa、Ⅰb(CD41a、CD41b、CD61、CD42a、CD42b)分别被认为是鉴别M6和M7型ANLL敏感而特异的单抗,90%以上M3型ANLL以CD33、HLA-DR为特点,CDl4是单核细胞特异性抗体,然而敏感性不够高,在M4和M5型ANLL中,阳性率约占70%。急性髓细胞系膜标志与FAB分型关系可见表5。以上髓细胞免疫分型同样有助于慢性粒细胞白血病急变类型的鉴别。
6.细胞遗传学检查通过传统方法检测,有50%±10%的AML病例有异常的染色体核型,而染色体显带分析,荧光原位杂交(FISH)等细胞遗传学技术及聚合酶链反应(PCR)、Northern、Southern及Western印迹等分子生物学技术的发展和应用,使人们对急性白血病细胞遗传学和分子生物学有了更深入的认识。染色体改变包括结构和数量的异常(表1,2,6)。
(1)染色体结构异常:
①t(8;21)(q22;q22)和inv(16)(p13;q22):是初治AML患者中的最常见的细胞遗传学异常。t(8;21)占青年和儿童AML患者发病率的5%~10%,主要与M2型密切相关,同时也可见于M1和M4的病例中。在成人白血病,t(8;21)的存在表明该患者对化疗反应良好,缓解率高,中位生存时间长,但在儿童白血病,t(8;21)的存在表明患者对治疗反应差。伴随inv(16)和t(16;16)的AML病例有其独特的形态学表现:即急性粒单细胞白血病和M4E0,占成人和青年AML的10%~12%,嗜酸细胞>5%。多数伴inv(16)的AML病例,特别在有AML-M4-E0型样的形态学改变的预示着有较好的预后,这一异常的染色体表达还可存在于其他的如M2,M4,M5分型的AML病例中。
②t(9;22)(q34;q11):在初治AML的发生率占1%,t(9;22)通常单独出现而不伴有复合染色体的改变,但有时伴t(9;22)易位的AML可出现-7及不同的三倍体。
③t(15;17)(q22;q21):是M3(APL)的特异性染色体改变,见于90%以上的M3病例。1%~2%APL患者有t(11;17)易位,个别患者存在t(5;17)易位。具有典型t(15;17)的患者对全反式维A酸(ATRA)有良好的治疗反应,而其他二型对ATRA无反应。
④11q23重排:累及11q23条带重排形式的多见于AML(M4)、ALL、MDS和继发于曾经接受拓扑异构酶Ⅱ抑制剂而引起的AML。目前发现有大约30种的不同的染色体区带可与11q23发生易位。例如t(11;19)常见于婴儿白血病,经诱导分化治疗后具有髓系和淋巴系双表型特征,说明染色体易位可能发生在多能造血干细胞阶段;在90%以上伴有11q23异常的白血病患者,可以累及不同的基因,一般认为,累及11q23上的MLL(ALL-1,HRX,Ht-2X)基因通常预后较差。
⑤inv(3)(q2l;q26):伴inv(3)(q2l;q26)的AML是一个独特亚群,常伴微小巨核细胞增多和异常血小板增生,这些血液学异常也可见于t(3;3)(q2l;q26)的病例。累及3q异常的血液病患者预后通常较差。
(2)染色体数量异常:
①+8:是AML最常见的核型改变,约占AML患者核型异常的20%。+8作为原发改变多见于M1
根据临床表现、外周血象、骨髓形态学检查、急性髓细胞白血病不难诊断。1976年法、英、美三国7位著名血液病专家共同观察大量急性白血病患者的血片及骨髓片后制订了FAB分型诊断标准。1985年又进行了修改和补充,以后又有小的修正,目前此标准已为世界各国所接受。我国在1986年也按FAB分型诊断标准修订了国内标准,基本上和国际标准一致。下面介绍AML的FAB分型诊断标准要点,及各型其他特点。
1.急性粒细胞白血病未分化型(M1)骨髓中原始细胞Ⅰ型(典型原粒细胞、胞质中无颗粒)+Ⅱ型(有原粒细胞特征,胞质量少,有少量细小颗粒)>90%,早幼粒细胞少,中性中幼粒细胞及以下阶段粒细胞不见或罕见,至少3%的原始细胞过氧化物酶或苏丹黑染色阳性。M1型占AML的10%~20%,年龄中位数40~50岁,仅1/3有肝、脾或淋结肿大。血象大多呈红细胞及血小板减少,半数白细胞增多,1/4白细胞减少。无特殊的细胞遗传学异常,通常对化疗敏感,预后较好。
2.急性粒细胞白血病分化型(M2)骨髓原始细胞I+Ⅱ型占30%~89%,早幼粒细胞及以下阶段粒细胞>10%。M2型占AML的30%~45%,平均年龄为30岁。常见细胞遗传学异常,其中29%~40%为t(8;21),且Auer小体常阳性。免疫表型除具髓系特点外,可伴CD56及CD19阳性。
t(8;21)累及二个基因,即AML1(21q22)及ETO(8q22),二者形成融合基因AMLl/ETO,在长期CR者仍可检出,故不宜作为复发的指标。t(8;21)主要发生于无MDS病史的M2型,治疗反应好,CR率高,长生存期者多,但儿童患者、伴髓外病变者仍有较高的复发率,寿命较短。男性M2患者常伴Y染色体丢失,女性常伴X染色体丢失。
3.颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3)又称急性早幼粒细胞白血病(APL)。骨髓早幼粒细胞>30%。如胞质颗粒粗大、密集或融合,称粗颗粒型(M3a);如颗粒细小而密集,称细颗粒型(M3b);如周围血早幼粒细胞颗粒甚少或缺如,而骨髓中仍为典型的早幼粒细胞,称变异型(M3v)。各型Auer小体均多见。
APL占AML的5%~10%,病人常较年轻,年龄中位数30~38岁,10岁以下者罕见,欧洲、中南美洲的拉丁裔民族发病较高。90%的病人表现有继发DIC的出血,系白血病细胞颗粒释放促凝物引起。部分病人释放促纤溶物质,致纤溶亢进而出血。但自从应用全反式维A酸(ATRA)后,出血、特别是严重出血者已少见。外周血白细胞常常减少,且大多为M3a,而白细胞升高者多见于M3b及M3v。早幼粒细胞由于有大量颗粒,有时还伴大量柴束样的Auer小体,使细胞核观察不清,故又称为“雾细胞”。
染色体17q21含有维A酸受体(RAR)α基因,而15q24是早幼粒细胞白血病基因(PML)所在的位置,95%以上的早幼粒细胞白血病发生t(15;17),所形成的融合基因有两种形式:①PML/RARa,位于15P及它的互补位置。②RARα/PML,位于17P-。前者见于所有的M3型患者,后者则见于2/3的M3型患者。PML在15号染色体基因断裂点有3种,分别为长型、短型及变异型。长、短型皆对ATRA治疗反应好,但短型的预后仍差于长型,而变异型对ATRA敏感性差,且常伴其他的细胞遗传学异常,预后最差。APL还有非t(15;17)的其他细胞遗传学异常,如t(5;17)(NPM/RARα、t(11;17)(PLZF/RARa)。此两种类型的APL对ATRA耐药,预后差。
4.急性粒-单核细胞白血病(AMMOL,M4)粒-单系二种细胞以不同比例同时存在于骨髓和周围血中,包括:①M4a:原始和早幼粒细胞增生为主,原、幼单核和单核细胞>20%;②M4b:原、幼单核细胞增生为主,原始和早幼粒细胞>20%;③M4c:原始细胞既呈粒细胞系、又呈单核细胞系形态特征者>30%;④M4E:除上述任一项条件者,同时存在5%~30%的细胞伴粗大而圆的嗜酸颗粒及着色较深的嗜碱颗粒,前者电镜下无中心晶体样结构。
AMMOL占AML的5%~10%,年龄中位数40~45岁,肝脾及淋巴结肿大多见。血白细胞大多升高。其中20%~25%>100×109/L。CNS-L、齿龈及皮肤浸润多见。
M4E几乎均有inv(16)(p13;q22),导致编码平滑肌肌球蛋白链基因(MYH11)和编码核结合因子β单位基因(CBFβ)发生融合,即MYH11/CBFβ10%的无嗜酸细胞增多的M4也可检出MYH11/CBFβ长期临床CR的M4E患者,其MYH11/CBFβ仍可存在。
M4E易累及CNS,故必须采取预防措施,全身用大剂量阿糖胞苷可降低CNS-L的发生率。M4ECR率高,预后相对较好。
少数M4型合并血嗜碱粒细胞增多,骨髓常有三系病态造血及环状铁幼粒细胞,伴t(6;9),预后差。
5.急性单核细胞白血病(AMOL,M5)骨髓原始单核细胞≥80%,称未分化型,即M5a。原始单核细胞<30%,称分化型,即M5b。
AMOL占AML的2%~10%,M5a患者年龄偏小,75%<25岁。M5无特异性的染色体异常,但常累及第11号染色体,如t(11;9)、t(11;17)、t(11;19)、11q23平衡易位,与混合白血病(MLL)基因有关,MLL基因的氨基端分别和9号染色体的AF9基因及19号染色体的DNL基因融合。
50%的AMOL有髓外病变,包括CNS、皮
AML各亚型中,除APL之外,治疗基本相同。
1.诱导缓解化疗AML的经典诱导化疗是DA方案:柔红霉素(DNR)45~60mg/(m2·d)
(第1~3天)+阿糖胞苷(Ara-C)100mg/(m2·d)(第1~5天或第1~7天),第一疗程完全缓解率(CR)为40%~50%;第二疗程达60%~75%。
其他诱导化疗方案如下:①AID方案:阿糖胞苷(Ara-C)+伊达比星(去甲氧柔红霉素)或阿糖胞苷(Ara-C)+伊达比星(IDA)+依托泊苷(VP-16)(ICE);②阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素(DNR)+硫鸟嘌呤(6-TG);③米托蒽醌(NVT)+依托泊苷(VP-16)(ME)等。临床研究表明,在DA方案基础上加用依托泊苷(VP-16)并不进一步提高完全缓解率,但可以提高总生存率。而加用硫鸟嘌呤(6-TG)对完全缓解率和总生存率无显著意义。伊达比星(IDA)在诱导化疗中的作用逐渐得到认可,其优势在于恶性肿瘤细胞毒性强,尤其对伴多药耐药表型白血病细胞作用强于柔红霉素(DNR),心脏毒性低。单疗程缓解率高,并且适用于老年患者。标准用法如下:12mg/m2,第1~3天。近来ACG组(AMLcollaborativeGroup)总结了5项大规模的临床随机对照研究,共1052例AML。结果伊达比星(IDA)与柔红霉素(DNR)组比较早期治疗失败/死亡率接近,而晚期治疗失败/死亡率则明显减低(P<0.0001);总体缓解率伊达比星(IDA)组高于柔红霉素(DNR)组(P=0.002)。伊达比星(IDA)组无病生存(DFS)和总生存率均略高于柔红霉素(DNR)组(P=0.07和P=0.03,表7)。因此,伊达比星(IDA)已经逐步成为临床研究中标准的诱导化疗方案之一。
阿糖胞苷(Ara-C)是诱导化疗方案中重要的组成部分,其常规剂量为100mg/m2第1~7天,临床研究表明,7天疗程效果优于5天疗程,而与10天疗程相近;持续静脉点滴优于单次、分次注射;200mg/m2并不提高疗效。近年来,由于中-大剂量阿糖胞苷(Ara-C)在AML缓解后治疗取得明显效果,因此部分学者尝试应用大剂量(HiDAC)进行诱导缓解治疗。部分研究提示在年龄<50岁的AML病例可取得近90%的CR率,而且与常规剂量比较,能进一步延长患者的DFS(表8)。因此目前美国肿瘤协作网(NCCN)推荐HiDAC作为AML诱导缓解的方案之一。
1.减少或避免有害物质如电离辐射,化学物质、化学药物的接触。
2.对于某些获得性疾病可能转化为AML的应早期给予积极治疗。
急性髓细胞白血病
① 常见药物
乌苯美司胶囊、注射用甲氨蝶呤、柔红霉素、阿糖胞苷、伊达比星、硫鸟嘌呤、依托泊苷、米托恩醌、安吖啶、阿柔比星、阿扎胞苷
② 好发人群
随年龄增长发病率升高
③ 是否传染
否
④ 疾病症状
关节疼痛、
疲劳、
贫血、
青肿、
乏力、
心悸、
气短、
发热伴出血、
皮肤黏膜出血、
⑤ 引发疾病
感染、出血性疾病、成人呼吸窘迫综合征、结节病、胸腔积液、肺纤维化、心包积液、心脏功能衰竭、急腹症、门脉高压、肾功能不全、糖尿病、尿崩症、白血病相关性副瘤综合征
⑥ 需做检查
血清乳酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、血清溶菌酶、尿溶菌酶测定、骨髓象分析、凝血酶时间、染色体
⑦ 治疗方法
药物治疗
⑧ 治疗费用
根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约10000--50000