过敏性急性小管间质性肾炎
过敏性急性小管间质性肾炎(allergictubulo-interstitialnephritis),又称药物性急性小管间质性肾炎(drug-inducedacutetubulo-interstitialnephritis)或急性过敏性小管间质性肾炎,是常见的免疫介导的肾脏损害;是由广泛应用的许多药物如抗生素、利尿药、非甾体类抗炎药(NSAID)等引起的非免疫介导的肾脏急性小管间质性损害。
需要指出的是,非甾体类抗炎药既可引起变应性小管间质性肾炎,即药物性(变应性)急性小管间质性肾炎,也可引起非甾体类抗炎药物肾病,两者是不同的疾病。如为药物直接的肾脏毒性损害,一般不称为过敏性(变应性)小管间质性肾炎。
引起急性小管间质性肾炎(ATIN)的药物如下,每一类型中的具体药物按所引起的ATIN的发病率排列。
1.抗生素
(1)β-内酰胺抗生素:二甲氧基苯青霉素、依匹西林、青霉素、氯唑西林、羧苄西林、新青霉素Ⅱ号、乙氧萘胺青霉素、羟氨苄青霉素。
(2)头孢菌素:先锋霉素Ⅰ、头孢拉定、先锋霉素Ⅳ、甲氧噻吩头孢菌素、头孢唑啉、先锋霉素Ⅱ。
(3)其他抗生素:利福平、米诺四环素、多西环素、庆大霉素、万古霉素、林可霉素、美洛西林(Mezlocilin)、氯霉素。
2.磺胺增效磺胺甲基异恶唑、磺胺甲基异恶唑、磺胺噻唑、磺胺甲嘧啶。
3.非类固醇抗炎药苯氧基氢化阿托酸(苯氧布洛芬,Fenoprofen)、对异丁苯丙酸(布洛芬,Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、Glafenenin,甲苯酰毗酸钠(痛灭定,Tolmetin)、苯酰吡酸钠(佐美酸钠,Zomepirac)、吲哚美辛(消炎痛)、二氟尼柳(Diflunisal)、保泰松(Phenylbutazone)、舒林酸(Sulindac)、安替比林(Phenazone)、亚磺比拉宗(Sulfinpyrazone)、氨基比林(Aminopyrine)。
4.抗惊厥药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平(Carbamazepine)。
5.抗凝药苯茚二酮(Phenindione)、华法林。
6.利尿药噻嗪类(Thiazides)、速尿、三氨苯蝶啶(Triamterene)、氯噻酮。
7.免疫抑制药氮芥、环孢霉素。
8.其他别嘌醇、西咪替丁、卡托普利(开搏通)、益多脂(安妥明)(Clofibrate)、苯异丙胺(Amphetamine)、γ-氨基水杨酸。
目前发现引起急性过敏性间质性肾炎的药物种类很多,由抗生素引起的占2/3,然而,通常只有几种药物常被报道可引起AIN。甲氧西林通常被认为是导致AIN的常见药物,现在已较少使用。与急性间质性肾炎强相关的药物有:甲氧西林(新青霉素Ⅰ)、青霉素类、头孢噻吩(先锋霉素Ⅰ)、非类固醇抗炎药和西睬替丁,可能相关的有:羧苄西林(羧苄青霉素)、头孢菌素类、苯唑西林(新青霉素Ⅱ)、磺胺类、利福平、噻嗪类、呋塞米、白细胞介素、苯茚二酮。弱相关的有:苯妥英、四环素、丙磺舒、疏甲丙脯酸、别嘌醇、红霉素、氯霉素和益多脂(安妥明)。近年来国内外均有报道由于中草药过敏所致急性过敏性间质性肾炎,应引起注意。
药物性急性间质性肾炎可发生于各种年龄,但NSAID引起的ATIN主要发生在老年人(64.6岁±2.1岁)。
过敏性ATIN发病前接触药物的时间长短不一,一般15天左右,由NSAID引起的ATIN常发生在数月之后。
本病起病的临床症状常为发热、皮疹和血尿。约1/3的药物性ATIN病例,皮疹、发热和关节痛可同时出现,少数病例可有明显腰痛,这种情形在NSAID引起的ATIN较少见。95%的患者出现血尿,1/3病例有肉眼血尿。约86%的患者尿白细胞中嗜酸性细胞占30%以上。但在NSAID引起的ATIN只有5%的患者有嗜酸性细胞尿;多数患者一般只有轻度蛋白尿,24h定量小于1.5g,达到肾病综合征范围的蛋白尿不常见,除非是在NSAID引起的有微小病变肾炎的ATIN。实验检查有或无血清IgE增高(肾活检证实确诊的患者只有半数可发现血清IgE水平升高,因此阴性结果不能排除本病诊断)。60%~80%的病例可有短时间的嗜酸性细胞增多,对本病诊断有较大帮助。
本病常发生急性肾功能衰竭,其20%~50%的病例为少尿型或无尿型。许多病例,尿检查结果与急性肾小管坏死(ATN)相似。肾功能衰竭程度各不相同,其中超过30%的患者需要接受透析治疗。
在多数所报道的早期药物性ATIN病例,急性肾损害与急性过敏反应临床表现之间的相关性可提示本病诊断。多中心前瞻性研究评价了速发性变态反应症状在预示ATIN方面的价值,其中血嗜酸性细胞增多对预示ATIN意义最大。
部分病例可以全无上述过敏症状,肾功能衰竭可单独发生,特别是30%~40%的病例系非少尿型肾功能衰竭,这些情况下本病诊断尚有困难,因此,过敏性间质性肾炎临床上常易漏诊,除非对所有不明原因的急性肾功能减退均进行肾活检。
主要并发代谢性酸中毒、心衰及急性肾功能衰竭。
1.血常规嗜酸细胞增多。
2.尿常规肉眼或镜下血尿;白细胞尿,如经Wright染色,主要为嗜酸性粒细胞;可见轻、中度蛋白尿,如肾小球受损可产生大量蛋白尿。
3.血生化BUN、Sc3升高。血免疫球蛋白IgE含量升高。血中可测得抗TBM抗体,部分患者可见血肌酐急性升高。
根据临床表现、病史及实验室检查可做出诊断。本病的主要临床特点:多数病人于用药后的第2周内发病。表现为在使用一种肾毒性药物后,血肌酐急性升高;发热(75%的病人,通常发生在原发病发热已控制或药物治疗开始之后);皮疹(少于50%);关节痛(15%~20%);嗜酸性粒细胞升高(80%;但不常见于NSAID类药引起的AIN);尿液分析:轻中度蛋白尿;红细胞和白细胞、白细胞管型;血嗜酸性细胞增多(见于86%的病例;NSAID类药导致的AIN不常见);尿液中的嗜酸性粒细胞增高是过敏性间质性肾炎诊断的重要线索,但阳性率往往不高,尿液碱化有助于发现嗜酸性粒细胞。两侧或单侧肋腰部疼痛并不常见,这可能是由于肾脏弥漫性肿大牵拉肾包膜所致;在炎症细胞浸润的间质性肾炎中,放射性枸橼酸镓显像常为阳性。尤其在疾病的早期阶段,这个检查显得更有意义。因其在急性肾小管坏死时阳性率很低,这一点与AIN鉴别很有价值。B超检查常发现肾锥体肿大,提示肾间质水肿。根据以上特点,同时排除肾前性和肾后性的因素,诊断基本可确立。急性过敏性间质性肾炎的临床诊断标准至今尚未统一。较为公认的有:
1.近期有过敏性药物用药史。
2.全身变态反应NSAID类药导致的AIN不常见;尿液中的嗜酸性粒细胞增高是过敏性间质性肾炎诊断的重要线索,但阳性率往往不高,尿液碱化有助于发现嗜酸性粒细胞。两侧或单侧肋腰部疼痛并不常见,这可能是由于肾脏弥漫性肿大牵拉肾包膜所致;在炎症细胞浸润的间质性肾炎中,放射性枸橼酸镓显像常为阳性。尤其在疾病的早期阶段,这个检查显得更有意义。
3.尿检查异常无菌性白细胞尿(包括嗜酸性粒细胞尿)可伴白细胞管型,镜下血尿或肉眼血尿,轻度至重度蛋白尿(常为轻度蛋白尿,但非类固醇抗炎药引起者蛋白尿可达重度)。
4.在短期内出现进行性肾功能减退近端和(或)远端肾小管功能部分损伤及肾小球功能损害。
B超示双肾大小正常或偏大。凡具备以上1,2及3和(或)4者,临床诊断可以成立。但是,非典型病例(尤其是由非甾体抗炎药致病者)常无2,必须依靠肾活检病理检查确诊。肾活检见病理改变为双侧肾脏弥漫性病变,肾间质弥漫或多灶性的炎症细胞浸润,导致的间质水肿,肾小管有不同程度的退行性改变乃至坏死;肾小球多正常。部分患者可见免疫球蛋白IgG和补体C3的沉积,或血中可测得抗TBM抗体。
肾活检的指征包括停药后不能自行恢复和(或)肾功能仍进行性下降。肾活检有助于和急性肾小管坏死鉴别,该病的组织学特点为广泛的肾小管损害和缺乏炎症反应。很多情况下肾活检对于ARF病人来说是必需的,因为组织学诊断对于一些治疗有着特别的意义。
1.去除病因立即停用引起变态反应和对肾脏有毒性的药物,避免再次使用同类药物。部分病人停用可疑药物后,肾功能在几天内可以恢复。
2.营养及支持治疗急性过敏性间质性肾炎可导致急性肾衰竭,而急性肾衰竭常伴有蛋白质的高分解代谢状态,加上食入量的限制,往往可导致营养不良。虽然部分病人没有显示出明显的负氮平衡,但大多数病人都有不同程度的净蛋白分解(即体内的蛋白质合成总量与分解代谢总量的差值为负值),以及水与电解质平衡或酸碱平衡失调。对于不能进食的急性肾衰竭病人应给予恰当的营养支持和补充辅助疗法。
急性肾衰竭病人的营养供给,原则上是量出而入,按需供给。尿素氮显现值是衡量或评估病人对氮质营养需求大小的常用指标。当病人的尿素氮显现率较低时,如病人当前没有接受透析治疗,给予含氮量较低[如20~30g/d的必需氨基酸或0.6g/(kg·d)的蛋白质]营养饮食或消化道外营养,可能会很有帮助。只要持续1~2周,一般都可维持中性氮平衡或轻微的负氮平衡,使体内氮质产物的积聚率降到最低,故能显著地减少或避免病人对透析治疗的需要。对予尿素氮显现率>4~5g/d。营养不良、正在接受透析治疗或需要较长时期提供营养支持的患者,通常需要给予相当大量蛋白质或氨基酸的饮食或输液,以补给1~2g/(kg·d)的必需氨基酸和非必需氨基酸。大量氮的摄入可使病人的负氮平衡减轻,但其尿素氮显现率几乎总是升高的,而且摄入的大容量液体是供给适量的能量和氨基酸必不可免的,因此会使病人对透析治疗的需求明显增多。对于那些剩余肾功能较大,对液体负荷耐受性较高以及心肺系统功能较强的病人,通常对大量的氮质营养摄取的耐受性较大;而对于大多数病人来说,只要接受适当的透析治疗,是可以耐受高氮量摄入的。
病人摄入营养物的途径有口服和鼻饲等消化道摄入,以及静脉输注即消化道外营养方法。能进食或耐受鼻饲的病人最好不要采用消化道外营养的方法。对于由消化道摄入的病人,所选制剂应以能够提供足够蛋白质[如透析治疗病人为1~2g/(kg·d)]的同时,液体容量最少及钾浓度最低为原则。此外,还应当考虑到制剂中所含必需氨基酸和非必需氨基酸的合理比例。对于不能接受消化道营养的营养不良或在接受透析治疗的病人应采用全静脉营养疗法给予1~2g/(kg·d)必需氨基酸和非必需氨基酸补充。若病人并发有严重的尿毒症,或容量超负荷,或者病人的血清电解质浓度不正常。或者不能进行透析治疗,则应视具体情况调整营养输液的组成和容量。由于急性肾衰竭病人通常有不同程度的负氮平衡,因此应供给较大量的热量以减少体内蛋白质和氨基酸的分解,改善和逆转负氮平衡。通常这类病人的热量需要量大致为125~188kJ/(kg·d)。有关急性肾衰竭病人对维生素的需要,目前了解还不是很清楚。适当补充水溶性维生素是必要的,但对于脂溶性维生素的补充则应持慎重态度;电解质的补充应以其血清浓度变化为基准,因人因时而异。
3.药物治疗实验和临床应用都提示肾上腺皮质激素治疗常获得利尿、肾功能改善和血肌酐下降至正常之疗效。对于血清肌酐轻微升高的病人,或者停药后3~5天肾功能显著恢复的病人,多无需激素等特殊治疗。对于肾活检显示肾脏不可逆损害,免疫抑制药治疗也是不必要的。对于持续性肾衰竭的病人,应早期开始治疗。主张激素短程治疗,口服泼尼松剂量推荐为30~60mg/d,至少连续应用4周。对于重症肾衰竭的病人,最好由静脉给药,一般为甲泼尼龙0.5~1g/d,连用3天。也有报道甲泼尼龙240mg/d对治疗急性过敏性间质性肾炎已足够,并逐渐减量,疗程为2~4周,然后改为口服泼尼松2~4个月。对于不适合做肾活检,而临床症状又高度提示急性间质性肾炎的病人,可用1mg/(kg·d)剂量的泼尼松口服2~3周,作为诊断性治疗。若病人用激素治疗后,血肌酐浓度基本无变化或肾活检显示轻度或无间质纤维化者,可予糖皮质激素治疗的2周内加用细胞毒药物如环磷酰胺2mg/(kg·d)配合治疗,如果仍然疗效不明显,免疫抑制药应逐渐减量,并在5~6周内停用。如果肾小球的滤过率有改善则继续用环磷酰胺1~2个月,并逐渐减糖皮质激素。但是在使用免疫抑制药前最好进行肾活检确诊AIN,因为当病变超过10~14天即可出现肾间质纤维化,此时使用免疫抑制药则弊大于利。治疗急性过敏性间质性肾炎时细胞毒类药使用时间不宜过长,防止由于用药引起并发症。
4.水、电解质代谢紊乱的矫正急性过敏性间质性肾炎部分病人可出现少尿型急性肾衰竭,须积极处理液体、电解质、酸碱、氮代谢的紊乱。
(1)水中毒伴左心衰竭:24h补液量为显性失液量及不显性失液量之和减去内生水量。以下几点可作为观察补液量适中的指标:
①皮下无脱水或水肿征象。
②每天体重不增加,若超过0.5kg或以上,提示体液过多。
③血清钠浓度偏低,且无失盐基础,提示体液潴留。
④中心静脉压正常在0.59~0.98kPa(6~10cmH2O),若高于1.17kPa(12cmH2O),提示体液过多。
⑤胸部X线片显示血管影,若显示肺充血征象,提示体液潴留。
⑥心率快、血压升高、呼吸频速,若无感染征象,应怀疑体液过多。
另外根据每天测量体重来维持液体平衡是简单而实用的方法。急性肾衰
主要是慎重使用各类易引发本病的相关药物,对有过敏性疾病者应积极对症治疗,预防引起间质肾炎的发生。