小儿肥厚型心肌病
概述
肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy，HCM)是一种遗传性疾病，其特征为心室肥厚，心腔无扩大。HCM又称特发性主动脉瓣下狭窄(idiopathicsubaorticstenosis，ISS)和不对称性室间隔肥厚(Asym-metricseptalhypertrophy，ASH)。临床表现多样化，是较大儿童及青少年猝死原因之一。
小儿肥厚型心肌病包括一组不同病因的疾病，其特征是具有异常的不能解释的心室肥厚而心腔不扩大，以左心受累为主，右室心肌亦可受累，心室肥厚不对称、不均匀，心室腔变小，以左室血液充盈受阻、左室舒张期顺应性下降为基本病态，组织学上呈现心肌纤维排列紊乱的一组心肌疾病。1869年由Liouville和Hallopeau首先描述了HCM。
病因
目前已证实HCM是一种常染色体显性遗传病。先证者的同胞50%受累。大约50%HCM是由7个编码收缩蛋白基因突变引起，其中肌球蛋白重链基因突变占30%～40%。虽然相同基因突变所致的HCM亲属间常有显著不同的临床表现，但有几项研究表明HCM的表型主要由遗传缺陷所决定，如特定的形态学改变及猝死的发生等均与某种基因突变有关。
发病机制
根据病因可分为原发性和继发性两大类，但近年来由于在代谢、遗传和分子水平研究取得重大进展，两者的分界已模糊不清。
1.原发性肥厚型心肌病原发性HCM可呈家族性发病，也可有散发性发病，根据流行病学调查结果，散发者占2/3，有家族史者占1/3。家族性发病的患者中，50%的HCM病因不明确，50%的家系中发现有基因突变。遗传方式以常染色体显性遗传最为常见，约占76%。
(1)遗传因素：HCM具有遗传异质性，许多基因、多种突变都参与了HCM的发病(表1)。Jarcho应用基因连锁分析技术首次在家族性HCM患者中发现14号染色体q1长臂上的心脏β-肌凝蛋白重链(β-MHC)基因的错义突变；此后Thierfelder等相继发现了在染色体1q3，11P13-q13及15q2上与HCM有关的基因突变。目前发现20%～30%的家族性HCM患者致病基因突变位于心脏β-MHC基因。Fananapazir发现β-MHC基因错义突变绝大多数位于MHC的头部和杆状的交界区，所有β-MHC基因密码突变均发生于翻译ATP酶的密码、肌动蛋白附着部位及肌球蛋白附着部位有关的DNA片段上；目前仅发现1种β-MHC基因的缺失突变，为β-MHC蛋白末端缺少5个氨基酸。对一些突变家族的分析表明，β-MHC基因的突变可表现为独立起源，提示β-MHC基因突变存在散发型。α-MHC基因突变引起的家族性HCM较少见，约占3%。目前发现HCM的α-MHC基因错义突变有两种。心肌肌钙蛋白T(CTn-T)基因上错义突变引起家族性HCM，占15%，共有7种突变与HCM的发病有关。
HCM患儿心肌肥厚程度、肥厚的分布、发病年龄、临床类型及心源性猝死发生率的不同与基因突变有关(表2)。其中β-MHC基因突变是目前研究的热点，Anan将β-MHC错义突变分为3组：良性突变，外显子15，16，23上的保守性突变，估计寿命接近正常；恶性突变，外显子13，14，19上的突变，估计寿命明显缩短，早期病死率高，原因是基因突变阻抑了肌球蛋白的结构变化，或者是改变了肌球蛋白与肌动蛋白及其他分子间的相互作用；中性突变，多位于次要区域或在二级结构中产生中度变化，其表型介于良、恶性之间，可中度影响估计寿命。
另外，研究发现HCM患者中HLA-DRW4，A9，B5和B4抗原的检出率较高，梗阻性HCM患者中有HLA-DRW4者占73%。HCM与HLA-B27、DR3、DR4相关联。国内张之炯发现家族性HCM的致病基因或易感基因与HLA-DQA1与DQB1之间距离很近，认为HCM的致病除基因突变外，可能还存在1个位于HLA-DQA1与DQB1之间的易感基因。
(2)原癌基因表达异常：原癌基因(proto-oncogene)的活化与心肌肥厚的发生和发展密切相关。HCM患者心肌细胞内fos，myc和H-ras癌基因不同程度升高，去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和甲状腺素在心肌肥厚发生过程中起重要作用，与其促进原癌基因表达增强有关。去甲肾上腺素通过α受体激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系统而激活原癌基因。原癌基因参与心肌肥厚的形成，并可能是肥厚型心肌病的始动因素之一。
(3)儿茶酚胺异常：Grover-McKay等的研究表明，心脏内可能存在儿茶酚胺受体，服用致临界高血压剂量的去甲肾上腺素能引起HCM；刺激肾上腺素能神经可增加左室流出道的压力梯度并降低左室舒张顺应性，而β受体阻滞药可逆转上述反应；胎儿在发育期室间隔不成比例的增厚和心肌纤维排列紊乱之所以不能正常消退，可能是由于去甲肾上腺素和心肌受体之间存在缺陷而受阻所致，提示机体儿茶酚胺分泌增加和(或)机体对儿茶酚胺的过度敏感，可引起心脏功能和形态变化，导致HCM。
(4)钙调节异常：HCM仓鼠心肌细胞内钙增加，维拉帕米可起预防和治疗作用，实验性钙超载可引起心室舒张功能损害，用钙拮抗药可改善HCM的临床症状，高血钙常与HCM共存(47%～72%)。上述事实提示钙调节异常可能参与了HCM的发病，但有待于进一步证实。
(5)多因素作用：散发性病例可能是多因素作用的结果，具体机制不明。
2.继发性肥厚型心肌病继发性HCM在婴儿多见，常见原因有：
(1)小婴儿母亲患妊娠期糖尿病和胰岛细胞增殖症：妊娠期糖尿病使孕妇高血糖，造成胎儿也高血糖，从而刺激胎儿胰腺β细胞增生、肥大及胰岛素分泌增多；胰岛素的增多使胎儿机体内对胰岛素敏感的组织器官，如脂肪、肌肉、肝脏和心脏等体积可增加50%，而造成心肌肥厚。孕妇患胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis)时，可直接造成孕妇高胰岛素血症，从而也使胎儿出现高胰岛素血症，同样可造成心肌肥厚。
(2)代谢缺陷病：如肉碱缺乏症、糖原贮积病、戈谢病、GM1和GM2神经节苷脂沉积病。代谢缺陷病是由于各种代谢酶的缺陷导致体内糖原、脂质等物质在心肌、肝脏等部位的沉积，在心肌组织中沉积而造成心肌肥厚。如糖原贮积病Ⅲ型(Pompe病)即是由于缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麦芽糖酶)，引起糖原储积于肌肉和心脏，造成心肌肥厚。
(3)Noonan综合征：小儿HCM约1/3伴有此综合征，而此综合征中约25%有HCM，组织学上很难与家族性HCM区分。
(4)内分泌紊乱：垂体前叶过度分泌生长激素，可导致全身组织增生、肥大及物质代谢紊乱，使几乎所有的肢端肥大症患者心脏肥大，少数形成HCM。生长激素分泌过多引发HCM，与生长激素促进蛋白合成、使心肌细胞DNA合成增加、促进心肌肥大有关，同时全身脏器增大及高代谢亦使心脏负荷加重。动物实验表明，神经生长因子能引起心肌纤维排列紊乱及心肌肥厚；带有人的血管紧张素-Ⅰ受体(ATI-R)的基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2)]研究表明，血管紧张素受体的输入可能是心肌肥厚的独立决定因素，同时发现钙的内环境改变亦可引起心肌肥厚，提示内分泌紊乱与HCM的发病有一定关系。内分泌紊乱引起的HCM与原发性HCM不同，其心室肌同轴性增厚，而非室间隔不对称性肥厚或乳头肌、心尖部局限性肥厚，同时有心腔扩大，而无左室流出道狭窄。
3.病理
(1)大体改变：外观心脏扩大，心
临床表现
儿童HCM多无明显症状，常因心脏杂音或家族中有HCM患者而首次就诊。临床表现具有多变性，并因发病年龄而不同。1岁以下婴儿较1岁以上儿童严重。60%婴儿HCM有左、右室流出道梗阻，常发生心力衰竭，多于1岁之内死亡。1岁以上儿童通常无症状，只有少数发生左室流出道梗阻，但较婴儿易发生猝死。婴儿常见症状有呼吸困难、心动过速、喂养困难，较重者发生心力衰竭，伴随青紫。心脏扩大，有心脏杂音或心律失常。少数儿童有呼吸加快、乏力、心悸、心绞痛、头晕、晕厥前兆及晕厥，并可于活动后发生猝死。即便无明显症状，也有发生猝死的危险。心力衰竭罕见。体征有脉搏短促、心尖搏动呈抬举样或双重性搏动。第1心音正常，第2心音多数正常，少数因左室流出道梗阻，出现反常分裂。胸骨左缘下端及心尖部有3/6级收缩期喷射性杂音，于运动后即时加强，蹲坐位减弱。
实验室检查
1.一般血液检查主要是筛查可引起心肌肥厚的代谢性疾病，如检查空腹血糖、血中肉碱、乳酸盐、丙酮酸、氨基酸浓度等；检查尿中氨基酸、有机酸等成分及其含量。
2.心内膜心肌活检考虑手术治疗时应做心导管检查和心血管造影，测定血流动力学参数、压力阶差、心室肥厚部位及程度、心腔变形、流出道狭窄及瓣膜反流等情况，少数婴儿HCM需做心肌活检，以除外Pompe病(Ⅱ型糖原贮积病)，但后者骨骼肌活检可确定，而且安全。
肥厚心肌纤维排列紊乱，心肌细胞异常巨大，核周常有“光环”围绕，线粒体增生变性。组织化学测定有严重糖原堆积，免疫化学测定显示肥厚心肌内儿茶酚胺含量增高，具有诊断意义。
3.遗传学检查进行家族史调查，并明确基因突变，并协助判断预后及指导治疗。
其他辅助检查
1.心电图检查可显示左室肥厚、ST段下降、T波倒置、左房肥大、异常Q波、QT间期延长。少数出现预激综合征或其他室内传导阻滞图形。婴儿患者常有右室肥厚，可能反映右室流出道梗阻。动态心电图监测可见室性期前收缩，室性及室上性心动过速，窦性心动过缓及房室传导阻滞。少数患儿心电图正常，但大多数患儿心电图明显异常：
(1)左心室肥大。
(2)异常Q波(30%～50%)：深、窄而持久不变，多见于Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，aVF，aVL或V4，V5导联。病理性Q波的形成，一方面与肥厚室间隔除极的初始向量向前上方运行有关，造成Ⅱ，Ⅲ，avF为异常Q波，右胸导联为高窄R波；另一方面与心肌纤维化、变性及排列紊乱致电动力下降或消失有关，使室间隔向右前除极向量加入，造成左胸导联出现异常Q波。
(3)ST-T改变：可见以V3，V4为中心的巨大T波倒置。IHSS患儿胸导联多数无深的倒置T波，甚至浅的倒置T波也很少见。
(4)心律失常：常见的有预激综合征、完全性房室传导阻滞、束支传导阻滞和快速室性心律失常等，亦可见窦房结病变、室上性心动过速等。由糖原贮积病(Pompe病)造成的HCM，其心电图有典型的三联征：短P-R间期、QRS波群异常高大和广泛的T波倒置。
心率变异性(HRV)检查无助于对HCM高危猝死患者的检测；而QTc离散度测定显示HCM患者QTc离散度明显增高，且梗阻型QTc离散度显著高于非梗阻型，QTc离散度与室间隔肥厚程度显著正相关。QTc离散度是HCM伴室性心律失常及猝死的预报因子。
2.超声心动图超声心动图检查对诊断HCM较有意义，是HCM的确诊手段。正常婴幼儿室间隔厚度≤4mm，学龄前儿童≤5mm，年长儿≤7mm，左室后壁与室间隔厚度相等。多普勒超声心动图检查可监测到下列改变：
(1)室间隔：室间隔非对称性肥厚，活动度差，心腔变小，左室收缩期内径缩小，室间隔与左室后壁厚度之比(IVS/LVPW)为1.3～1.5。心室壁增厚可侵犯不同部位：前间隔占10%～15%，前间隔和后间隔占20%～35%，单纯室间隔后部、心尖部或前侧壁约占20%，前侧壁及室间隔占50%。
(2)左室流出道梗阻及压力阶差：左室流出道狭窄，主动脉和左心室流出道压力阶差可达9.3kPa(70mmHg)以上。
(3)SAM现象：二尖瓣前叶收缩期前向移动(systolicanteriormotionoftheanteriormitralleaflet，SAM)现象，与肥厚的室间隔相接触。SAM现象始于收缩期前1/3末，在收缩期中1/3时与室间隔接触，形成左室流出道狭窄。舒张期二尖瓣前叶与室间隔距离较正常者小。SAM现象可能与心肌缺血或心肌梗死、微小血管病变、心肌氧供需失衡、室壁活动障碍和心肌大片变性纤维化有关。
(4)主动脉瓣：主动脉瓣收缩期扑动，在收缩期提前关闭，呈半闭锁状态，等容舒张期时间延长，部分患儿可有主动脉瓣反流。
(5)心功能改变：左心室射血分数下降；心室舒张功能障碍，可见心室舒张早期血流E峰加速时间延长，舒张早期E峰减低，E峰减速度DEF显著减低，舒张晚期A峰代偿性增高。
3.心导管用超声心动图检查诊断HCM已可取代心导管检查。考虑手术治疗时应做心导管检查和心血管造影，测定血流动力学参数、压力阶差、心室肥厚部位及程度、心腔变形、流出道狭窄及瓣膜反流等情况。少数婴儿HCM需做心肌活检，以除外Pompe病(Ⅱ型糖原贮积病)，但后者骨骼肌活检可确定，而且安全。
左室腔与左室流出道收缩期压差＞2.67kPa(20mmHg)，左室舒张末压增高。左心室造影示心腔缩小变形，主动脉瓣下呈“S”形狭窄，心室壁增厚，室间隔不规则增厚突入心腔，左房也可同时显影。心尖部HCM左心室造影可显示“黑桃样”改变。右室肥厚型HCM需行右室造影。
4.胸部X线检查X线检查无特异性，肺血正常或轻度肺淤血，心脏大小正常或轻度左室增大。婴儿患者多心脏扩大，并有肺纹理增多，肺淤血现象。
5.磁共振成像能提供更详细的形态学资料，可检测整体收缩正常的HCM患者区域性的左室不同步运动，对于分析由左室充盈指标产生的模糊结果更有价值。
6.放射性核素检查可见左室舒张功能指标包括左室舒张末容量、峰值射血率、峰值充盈率、高峰充盈时间及舒张末期前1/3的充盈分数等异常。
诊断
根据病史、家族史、临床表现及超声心动图检查，一般可以确诊。
1.梗阻型HCM诊断HCM必须首先排除其他原因引起的心肌肥厚，如先心病、高血压、内分泌代谢病等。若存在胸痛、晕厥、心悸等症状，心脏检查发现心前区中晚期喷射性杂音，且杂音强度随体位、屏气、握拳等动作的改变而改变，心电图显示左心室肥厚、ST-T改变和异常Q波时，要考虑梗阻型HCM的诊断。若符合下列条件：心导管示左室流出道收缩期压差＞2.67kPa(20mmHg)，或虽＜2.67kPa(20mmHg)，但用药物负荷后压差增加；心血管造影示左室流出道狭窄；超声心动图示SAM现象，室间隔厚度/左心室后壁厚度之比为1.3～1.5，可确诊梗阻型HCM。
2.非梗阻型HCM临床虽有心悸、乏力、头晕等症状，但心脏检查无杂音；超声心动图示室间隔和左室后壁增厚，无左室内径扩大，心排出量基本正常，无SAM现象。心电图有ST-T改变及异常Q波时，要考虑非梗阻型HCM的诊断。若心导管检查示左室流出道与左室间无压差，左心室造影示左室壁增厚，但无左室流出道狭窄及左室容量增加，无心排出量下降，可确诊非梗阻型HCM。
3.合并舒张功能障碍HCM多合并舒张功能障碍，目前小儿尚无舒张功能不全的诊断标准，但若出现下列情况，要考虑舒张功能不全的诊断：有HCM病史和左心功能不全的表现，而查体无心脏扩大；X线检查示肺淤血而心影正常或稍大；超声心动图示左心室舒张末期内径不扩大，室壁厚度正常或增厚，内径缩短率＞25%，而快速充盈期与心房收缩期二尖瓣血流速度之比(E/A比值)≤1，二尖瓣前叶舒张中期关闭速度(EF斜率)下降；放射性核素检查左室舒张功能指标异常；心导管检查示肺毛细血管楔嵌压＞2.4kPa(18mmHg)，而无左室舒张末容量升高；有创或无创检查左心室射血分数正常者。
鉴别诊断
1.继发性心室肥厚
(1)先天性主动脉缩窄及主动脉瓣狭窄的继发性心室肥厚：本病应与先天性主动脉缩窄及主动脉瓣狭窄的继发性心室肥厚鉴别。前者上肢动脉搏动强，血压高，而下肢动脉搏动减弱或消失，血压测不到。后者具有典型的主动脉瓣区收缩期喷射性杂音和收缩期咔哒音，主动脉区第2音减弱。X线胸片可见升主动脉段有狭窄后扩张。超声心动图检查示主动脉瓣开口小。左心导管检查测压，主动脉瓣狭窄者左室与主动脉之间有明显的收缩压阶差，而HCM收缩压阶差见于左室流出道之间。婴儿HCM尚需与下列心室肥厚的疾病鉴别：
(2)糖尿病母亲分娩的婴儿：有心室肥厚及低血糖，多数于生后数月内自行缓解。
(3)Pompe病：心室肥厚，并发心力衰竭，患儿舌大，肌力低下，心电图P-R间期缩短，QRS波高电压，骨骼肌活检可确证。
(4)Noonan综合征：先天性肺动脉瓣狭窄，伴有特殊面容及智力低下。
2.与无害性杂音鉴别无症状者尚应与无害性杂音相鉴别。
3.原发性心内膜弹力纤维增生症婴儿HCM多出现心力衰竭，应与原发性心内膜弹力纤维增生症区别，后者左室明显扩大，收缩功能障碍，无心室肥厚。
治疗
1.药物治疗应限制患者参加紧张或剧烈活动，避免运动后发生猝死。洋地黄、异丙肾上腺素、多巴胺等正性肌力药及强效利尿药应避免应用。正性肌力药可增加左室压力阶差，使临床症状加重，并可引发室性心律失常。强效利尿药减轻心室前负荷，致左室流出道梗阻加重。HCM收缩功能正常，因舒张功能障碍引起肺淤血，用利尿药应谨慎，并与普萘洛尔(心得安)合用。
有症状的HCM采用β阻滞药或钙阻滞药治疗。对无症状的患者是否应用尚有不同意见，但有明确的猝死家族史或严重心室肥厚的患者，则需用药。
(1)β阻滞药：通常用普萘洛尔(心得安)或阿替洛尔(氨酰心安)，具有抗交感神经作用，可减慢心率，降低左室收缩力和室壁应力，改善舒张功能。应用普萘洛尔(心得安)治疗，约1/3患儿症状完全缓解，但对肥厚的程度和进展以及室性心律失常均无效用，也不能消除猝死的危险。普萘洛尔(心得安)用量3～4mg/(kg·d)，根据症状及心律调节剂量，可增加到每天120mg，分3次服。
(2)钙阻滞药：维拉帕米(异搏定)、硝苯地平用于治疗HCM。维拉帕米(异搏定)可有效减低左室压力阶差，改善舒张期充盈，并可减慢心率，降低血压，使心肌氧耗下降，从而缓解临床症状，并提高运动耐力。对β阻滞药无效者，换用钙阻滞药，可获效益。有严重传导阻滞者禁用维拉帕米(异搏定)。硝苯地平可舌下含服，作用同维拉帕米(异搏定)。曾报道婴儿应用硝苯地平或维拉帕米(异搏定)，致猝死增加，故不宜用于1岁以内患儿。
预后
小儿HCM临床表现多样化，预后不一。婴儿患者多于1岁内死亡，心力衰竭为主要死亡原因。曾报道1岁以上儿童HCM37例，包括18例无症状者，随访1～12年(平均9年)，死亡18例，年死亡率4.8%，高于成人的2%～3%。死亡原因：猝死11例(30%)，心力衰竭2例(5%)，心肌切除术后3例(8%)，感染性心内膜炎及自杀各1例。上述病例为选择性住院的高危患者，病死率高，不能代表总体情况。一般认为正确估计病死率约为1%或更低。
猝死常发生在年龄15～35岁，青少年及年轻成人HCM患者。猝死前大多无症状或仅有轻微症状，多于运动后发生。猝死高危的临床指征有：
1.晕厥或心脏停搏史。
2.特异的遗传缺陷，家族中有猝死或晕厥史。
3.青少年期。
4.严重左室肥厚。
5.动态心电图有室性心动过速。
预防
重视做好遗传学咨询工作，其他措施有待病因学研究的进一步成果而定。
需做检查
X线检查、心电图、动态心电图（Holter监测）、多普勒超声心动图、磁共振血管造影
常见药物
洋地黄、异丙肾上腺素、多巴胺、萘洛尔(心得安)、阿替洛尔(氨酰心安)、维拉帕米
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000-10000元）
哪些症状
胸痛伴胸闷、
心悸、
心源性晕厥、
呼吸困难、
呼吸衰竭、
心动过速、
心室肥大、
呼吸异常、
紫绀、
心尖搏动弥散、
