新生儿持续性肺动脉高压
概述
新生儿持续性肺动脉高压(persistentpu1monaryhypertensionofnewborn，PPHN)是指生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍，而引起的心房及(或)动脉导管水平血液的右向左分流，临床出现严重低氧血症等症状。本病多见于足月儿或过期产儿。在1969年该病被首次认识时，因考虑其血流动力学改变类似于胎儿循环，故称为持续胎儿循环(persistentfetalcirculation，PFC)；但主要原因是生后肺动脉压的持续增高，故现多将其称为新生儿持续性肺动脉高压，即PPHN。对其临床治疗虽取得了很大的进展，但死亡率及并发症一直处于较高水平。PPHN并不是一种单一的疾病，而是由多种因素所致的临床综合征，因此对不同病因及不同病理生理改变的PPHN，临床处理、治疗反应往往有差异。
病因
胎儿血循环的特点是肺循环阻力很高，右心室注入肺动脉的血液大部分通过动脉导管向降主动脉流去，仅小部分入肺循环回左房。胎儿时期肺循环阻力增高的原因不仅仅是由于胎肺末膨胀、肺微血管处于折叠状态所致，更重要的是因为胎肺血管壁上具有丰富的平滑肌，而肺血管呈收缩状态的缘故。这种平滑肌对血氧含量特别敏感，血氧升高时血管扩张，在胎内，肺循环的血氧饱和度很低，仅55%，肺血管处于收缩状态。胎儿一经娩出，随着脐血温度的降低以及肺的膨胀和充气，动脉血中的氧张力和pH值升高，肺小动脉中层肌肉便停止收缩而扩张，肺血管阻力即开始下降，肺动脉压力在出生后2～3天下降最快，随后缓慢降低，约在生后2周左右达正常成人水平。新生儿自出生后由胎血循环过渡到成人型循环时，血流动力学发生一系列的变化。这些变化早在胎内已有了组织学上的条件。但是在某些新生儿，由于其肺小动脉肌层在出生前即已过度发育，肺小动脉呈原发性的失松弛，或因其他病因所致低氧血症和酸中毒时，可致肺小动脉痉挛，造成生后肺动脉高压和肺血管高阻持续存在。宫内或出生后缺氧酸中毒有关的病因有以下几种：
1.宫内因素如子宫-胎盘功能不全导致慢性缺氧，横膈疝、无脑儿、过期产、羊水过少综合征等。又如母亲在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。
2.分娩时因素有窒息及吸入(羊水、胎粪等)综合征等。
3.分娩后因素先天性肺部疾患，肺发育不良、包括肺实质及肺血管发育不良、呼吸窘迫综合征(RDS)；心功能不全，病因包括围生期窒息、代谢紊乱、宫内动脉导管关闭等；肺炎或败血症时由于细菌或病毒、内毒素等引起的心脏收缩功能抑制，肺微血管血栓，血液黏滞度增高，肺血管痉挛等；中枢神经系统疾患、新生儿硬肿症等。
此外，许多化学物质影响血管扩张和收缩，因而与胎儿持续循环有关。总而言之，除了少数原发性肺小动脉肌层过度发育及失松弛外，其他任何缺氧和酸中毒均可导致肺动脉压力上升，甚至导致动脉导管及卵圆孔的右向左分流。
发病机制
生后肺血管阻力的下降是从宫内到宫外生理变化的重要转变过程。正常新生儿生后12～24h内肺血管阻力显著下降，在生后24h可降低80%；在PPHN病人，这种转变过程发生障碍，肺动脉压持续升高，出现动脉导管水平及(或)卵圆孔水平的右向左分流。肺动脉压增加使右心室后负荷及氧耗量增加，导致右室、左室后壁及右室内膜下缺血，乳头肌坏死，三尖瓣功能不全。最终由于右心负荷增加、室间隔偏向左室，影响左心室充盈，使心输出量下降。一些患儿生后肺血管阻力仅短暂增加，当诱发因素去除后迅速下降；但新生儿肺血管的缩血管反应较成人明显，血管结构在低氧等刺激下极易改变，出现肌层肥厚。由于这些因素，使得肺循环对各种刺激呈高反应性，临床上在引起肺血管反应的因素去除后，有时肺血管痉挛仍不能解除。
PPHN临床上至少有3种病理类型：
1.肺血管发育不全(underdevelopment)指气道、肺泡及相关的动脉数减少，血管面积减小，使肺血管阻力增加。可见于先天性膈疝、肺发育不良等；其治疗效果最差。
2.肺血管发育不良(maldevelopment)指在宫内表现为平滑肌从肺泡前(prealveoli)生长至正常无平滑肌的肺泡内(intra-alveoli)动脉，而肺小动脉的数量正常。由于血管平滑肌肥厚、管腔减小使血流受阻。慢性宫内缺氧可引起肺血管再塑(remodeling)和中层肌肥厚；宫内胎儿动脉导管早期关闭(如母亲应用阿司匹林、吲哚美辛等)可继发肺血管增生；对于这些病人，治疗效果较差。
3.肺血管适应不良(maladaptation)指肺血管阻力在生后不能迅速下降，而其肺小动脉数量及肌层的解剖结构正常。常由于围生期应激，如酸中毒、低温、低氧、胎粪吸入、高碳酸血症等所致；这些病人占PPHN的大多数，其肺血管阻力增高是可逆的，对药物治疗常有反应。
临床表现
PPHN常发生于肺小动脉中层平滑肌发育良好的足月儿和过期产儿，早产儿较少见。常有羊水被胎粪污染的病史。生后除短期内有窘迫外，常表现为正常；患者多于生后12h内出现全身青紫和呼吸增快等症状，但不伴呼吸暂停和三凹征，且呼吸窘迫与低氧血症严重程度之间无相关性。吸高浓度氧后多数患儿的青紫症状仍不能改善，临床上与发绀型先心病难以区别。
约半数患儿可在胸骨左缘听到收缩期杂音，系二、三尖瓣血液反流所致。但体循环血压正常。当有严重的动脉导管水平的右向左分流时，右上肢动脉血氧分压大于脐动脉或下肢动脉氧分压。当合并心功能不全时，可闻及奔马律并有血压下降、末梢灌注不良及休克等症状。心电图可见右室肥厚，电轴右偏或ST-T改变；胸部X线检查可表现为心影扩大，肺门充血及肺原发疾病表现；超声心动图估测肺动脉压力明显增高，并可发现存在经动脉导管或卵圆孔的右向左分流。
实验室检查
1.血象如由胎粪吸入性肺炎或败血症引起时，则呈感染性血象表现。血液黏滞度增高者，红细胞计数和血红蛋白量增高。
2.血气分析动脉血气显示严重低氧，PaO2下降，二氧化碳分压相对正常。
其他辅助检查
1.胸部X线摄片心胸比例可稍增大，约半数患儿胸部X线片示心脏增大，肺血流减少或正常。对于单纯特发性PPHN，肺野常清晰，血管影少；其他原因所致的PPHN则表现常为正常或与肺部原发疾病有关，如胎粪吸入性肺炎等X线特征。
2.心电图可见右室占优势，也可出现心肌缺血表现。
3.超声多普勒检查排除先天性心脏病的存在，并可进行一系列血流动力学评估，建议选用。
(1)肺动脉高压的间接征象：
①可用M超或多普勒方法测定右室收缩前期与右室收缩期时间的比值，正常一般为0.35左右，＞0.5时肺动脉高压机会极大。
②多普勒方法测定肺动脉血流加速时间及加速时间/右室射血时间比值。测定值缩小，提示肺动脉高压。
③以多普勒测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺动脉高压。
上述指标的正常值变异较大，但系列动态观察对评估PPHN的治疗效果有一定的意义。
(2)肺动脉高压的直接征象：
①显示开放的导管和分流：以二维彩色多普勒超声在高位左胸骨旁切面显示开放的动脉导管，根据导管水平的血流方向可确定右向左分流、双向分流或左向右分流。也可将多普勒取样点置于动脉导管内，根据流速，参照体循环压，以简化柏努利(Bernoulli)方程(压力差＝4×速度2)计算肺动脉压力。
②肺动脉高压：利用肺动脉高压病人的三尖瓣反流，以连续多普勒测定反流流速，以简化柏努利方程，计算肺动脉压：肺动脉收缩压＝4×三尖瓣反流血流最大速度2CVP(假设CVP为5mmHg)。当肺动脉收缩压≥75%体循环收缩压时，可诊断为肺动脉高压。
③证实右向左分流：以彩色多普勒直接观察心房水平经卵圆孔的右向左分流，如不能显示，还可采用2～3ml生理盐水经上肢或头皮静脉(中心静脉更佳)快速推注，如同时见“雪花状”影由右房进入左房，即可证实右向左分流。
诊断
在适当通气情况下，新生儿早期仍出现严重发绀、低氧血症、胸片病变与低氧程度不平行、并除外气胸及先天性心脏病者，均应考虑PPHN的可能。对PPHN有多种诊断手段，理想的诊断应是无创伤、无痛、敏感和特异性强，但尚无单一的诊断方法满足上述要求。
1.体检如患儿有围生期窒息史，可在左或右下胸骨缘，闻及三尖瓣反流所致的收缩期杂音。
2.诊断试验
(1)纯氧试验：高氧试验头匣或面罩吸入100%氧5～10min，如缺氧无改善提示存在PPHN或发绀型心脏病所致的右向左血液分流存在。
(2)高氧高通气试验：对高氧试验后仍发绀者，在气管插管或面罩下行皮囊通气，频率为100～150次/min，使二氧化碳分压下降至“临界点”(20～30mmHg)。PPHN血氧分压可大于100mmHg，而发绀型心脏病人血氧分压增加不明显。如需较高的通气压力(＞40cmH2O)才能使二氧化碳分压下降至临界点，则提示肺高压病儿预后不良。
(3)血氧分压差：检查动脉导管开口前(常取右桡动脉)及动脉导管开口后的动脉(常为左桡动脉、脐动脉或下肢动脉)血氧分压差。当两者差值大于15～20mmHg或两处的经皮血氧饱和度差＞10%，又同时能排除先天性心脏病时，提示患儿有PPHN，并存在动脉导管水平的右向左分流。因为卵圆孔水平也可出现右向左分流，该试验阴性并不能完全排除PPHN。
鉴别诊断
在诊断持续胎儿循环的同时，必须与新生儿期其他疾患所致的中央性青紫进行鉴别诊断。特别需要与新生儿青紫型先心病作鉴别、与继发于肺部疾患的青紫加以区分。病史、体格检查，结合心电图、X线表现，可有助于发现心脏或肺部的原发疾患，结合纯氧试验，能了解分流的存在与否，并初步鉴别心内分流或肺内分流。超声心动图技术已成为本病最重要的诊断方法之一。不仅可作定性诊断，而且可以提供有价值的肺动脉压力的定量数据，为不可缺少的鉴别诊断手段。
预后
持续胎儿循环病情往往比较严重，重症患儿除有心力衰竭外，尚有左心衰竭表现，病死率甚至高达50%。部分患儿有自然缓解趋势，还有部分患儿治疗后病情继续恶化，明显缺氧，最后引起酸中毒死亡。但总的说来大部分患儿的药物治疗的效果还是较满意的，经治疗后病程约数天至半月。关键在于早期诊断、及时治疗，并可用超声心动图进行随访及评价疗效。
PPHN的病情估计及疗效评价常用指标：
1.动脉血氧合情况常用动脉氧分压(指动脉导管开口后之动脉血)来评估PPHN的严重程度，当吸入氧浓度为100%而PaO2仍＜50mmHg时，常提示预后极差。
2.肺泡-动脉氧分压差(A-aDO2)当评估氧合状态时应同时考虑血氧分压与给氧的浓度，此时采用A-aDO2能对氧合的变化及严重程度作定量的判断。
A-aDO2=(713mmHg×FiO2)－[(PaCO2/0.8)PaO2]。
3.氧合指数(oxygenationindex，OI)PPHN病人常接受人工呼吸机治疗，而正压呼吸确实对氧合会产生影响；考虑到此因素，引入了氧合指数的概念。该评估方法充分考虑了血氧分压、呼吸机压力及吸入氧浓度，实属最理想的评估指标。但在临床应用时应充分考虑到治疗措施的规范与否能极大地影响OI的最终计算值，例如在不适当地将呼吸机压力调节过高，会出现较高的OI，而实际上病人此时并不需如此高的气道压力，对此必须引起注意，以免将OI滥用。
OI＝FiO2×平均气道压×100÷PaO2。
4.时间平衡氧合指数(timeweightedoxygenationindex，TWOI)NO吸入治疗是一连续的过程，单独某个时间点的OI尚不能全面反映疗效。可采用动态观测OI的方法，即TWOI。该方法计算OI的下降值(下降为负数，上升为正数)与时间的积分值，再除以观测时间(h)，当结果值为负数时，提示氧合改善，负值越大，改善越显著；当结果值为正数时，提示氧合恶化。常用治疗后氧合指数(OI)比治疗前基础值下降(负值)的动态变化与所需的时间的积分再除以24h得到TWOI数值。
预防
1.胎儿窒息其病因多与肺透明膜病、胎粪吸入性肺炎、新生儿窒息等疾病有关，因此应积极防治胎儿窒息缺氧。
2.孕妇谨慎用药美国底特律Wayne州立大学的Ostrea博士报道，孕妇使用非甾体消炎药(NSAID)和新生儿持续肺动脉高压(PPHN)密切相关。妊娠期服用NSAID－布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿司匹林，对胎儿有潜在的危害性，将会对健康足月新生儿产生严重后果。孕妇需谨慎服用这些非处方药物。同时，这些药物的副作用必须明确标出。孕妇如果在怀孕后期持续服用SSRI类抗抑郁药，新生儿出现呼吸障碍的风险升高，应谨慎使用。
需做检查
心电图、动态心电图（Holter监测）、胸部平片、动脉血气分析、多普勒超声心动图、肺阻抗血流图
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000-10000元）
哪些症状
新生儿青紫、
呼吸异常、
收缩期杂音、
呼吸窘迫综合症、
周围组织灌注不良、
肺动脉狭窄、
肺动脉闭锁、
气体弥散障碍、
右室肥厚、
肺栓塞、
肺动脉瓣区可听到喷射音、
肺动脉杂音、
