新生儿缺氧缺血性脑病
概述
新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemicencephalopathyofnewborn，HIE)是指各种原因引起的缺氧和脑血流量减少而导致的新生儿脑损伤，脑组织以水肿、软化、坏死和出血为主要病变，是新生儿窒息重要的并发症之一，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一。重者常有后遗症，如脑性瘫痪、智力低下、癫痫、耳聋、视力障碍等。
患者常在生后1周尤其头3天内出现一系列脑功能障碍表现。如烦躁不安或嗜睡、吐奶、尖叫、抽搐等症状。轻症患者预后良好，病情危重者，病死率高。因此，预防本症首先应在怀孕后定期到医院进行产前检查并在医院分娩，积极做好围生期保健，推广正确的复苏方法，降低窒息发生率，HIE的发病率和危害性就可明显降低，近年我国一些大城市，HIE的发病率已开始降低。
病因
引起新生儿缺氧缺血性脑损害的因素很多：
1.缺氧
(1)围生期窒息：包括产前、产时和产后窒息，宫内缺氧、胎盘功能异常、脐带脱垂、受压及绕颈；异常分娩如急产、滞产、胎位异常；胎儿发育异常如早产、过期产及宫内发育迟缓。
(2)呼吸暂停：反复呼吸暂停可导致缺氧缺血性脑损伤。
(3)严重肺部感染：新生儿有严重呼吸系统疾病，如严重肺部感染也可致此病。
2.缺血
(1)严重循环系统疾病：心搏骤停和心动过缓，严重先天性心脏病，重度心力衰竭等。
(2)大量失血：大量失血或休克。
(3)严重颅内疾病：如颅内出血或脑水肿等。
在HIE病因中新生儿窒息是导致本病的主要原因，产前和产时窒息各占50%和40%，其他原因约占10%。
发病机制
1.血流动力学变化缺氧时机体发生潜水反射。为了保证重要生命器官(如脑、心)的血供，脑血管扩张，非重要器官血管收缩，这种自动调节功能使大脑在轻度短期缺氧时不受损伤。如缺氧继续存在，脑血管自主调节功能失代偿，脑小动脉对灌注压和CO2浓度变化的反应能力减弱，形成压力相关性的被动性脑血流调节过程，当血压降低时脑血流减少，造成动脉边缘带的缺血性损害。
2.脑细胞能量代谢衰竭缺氧时细胞内氧化代谢障碍，只能依靠葡萄糖无氧酵解产生能量，同时产生大量乳酸并堆积在细胞内，导致细胞内酸中毒和脑水肿。由于无氧酵解产生的能量远远少于有氧代谢，必须通过增加糖原分解和葡萄糖摄取来代偿，从而引起继发性的能量衰竭，致使细胞膜上离子泵功能受损，细胞内钠、钙和水增多，造成细胞肿胀和溶解。
3.再灌注损伤与氧自由基的作用缺氧缺血时氧自由基产生增多和清除减少，大量的氧自由基在体内积聚，损伤细胞膜、蛋白质和核酸，致使细胞的结构和功能破坏。氧自由基中以羟自由基对机体危害性最大。黄嘌呤氧化酶和脱氢酶主要集中在微血管的内皮细胞中，致使血管内皮受损，血脑屏障的结构和完整性受到破坏，形成血管源性脑水肿。
4.Ca2内流缺氧时钙泵活性减弱，导致钙内流，当细胞内Ca2浓度过高时，受Ca2外调节的酶被激活。磷脂酶激活，可分解膜磷脂，产生大量花生四烯酸，在环氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列环素、血栓素及白三烯。核酸酶激活，可引起核酸分解破坏。蛋白酶激活，可催化黄嘌呤脱氢酶变成黄嘌呤氧化酶，后者在恢复氧供和血流时催化次黄嘌呤变成黄嘌呤，同时产生自由基，进一步加重神经细胞的损伤。
5.兴奋性氨基酸的神经毒性作用能量衰竭可致钠泵功能受损，细胞外K堆积，细胞膜持续去极化，突触前神经元释放大量的兴奋性氨基酸(谷氨酸)，同时伴突触后谷氨酸的回摄受损，致使突触间隙内谷氨酸增多，过度激活突触后的谷氨酸受体。非N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体激活时，Na内流，Cl-和H2O也被动进入细胞内，引起神经元的快速死亡；NMDA受体激活时，Ca2内流，又可导致一系列生化连锁反应，引起迟发性神经元死亡。
6.一氧化氮(NO)的双相作用NO也是一种气体自由基，可与O2发生反应，产生过氧化亚硝基阴离子(ONOO-)，并进一步分解成OH-和NO2-，当有金属铁存在时，ONOO-能分解产生自由基NO2-，OH-和NO2-具有很强的细胞毒性作用。此外，NO也可介导谷氨酸的毒性作用，还可通过损害线粒体、蛋白质和DNA而直接引起神经元损伤。缺氧缺血时，Ca2内流，当细胞内Ca2积聚到一定水平时，可激活一氧化氮合酶(NOS)，合成大量的NO。NOS有3种不同的亚型，神经元型和诱导型NOS分别介导早期和晚期神经毒性作用，而内皮细胞型NOS产生的NO能扩张血管而起神经保护作用。
7.凋亡与迟发性神经元死亡过去认为缺氧缺血后神经细胞损伤是由于急性能量衰竭造成细胞坏死，但不能解释窒息复苏后患儿可有短暂的相对正常期，而于数小时后出现迟发性脑损伤的表现。研究证实缺氧缺血可引起两种不同类型的细胞死亡，即坏死和凋亡，迟发性神经元死亡实质上就是细胞凋亡，在动物模型中检测到一系列凋亡相关基因的表达。
总之，HIE的发病机制非常复杂，是由多种机制综合作用所致的一系列生化连锁反应的结果。大量的研究证实多数神经元不是死于缺氧缺血时，而是死于缺氧缺血后数小时至数天，这种迟发性的细胞死亡是可以通过缺氧缺血后开始的干预来预防或减轻的。
HIE的病理变化与胎龄、损伤性质和程度密切相关，主要有4种病理类型。一是两侧大脑半球损伤：主要见于足月儿，窒息为不完全性，首先发生器官间的血液分流(潜水反射)以保证心、脑血供，随着缺氧持续，血压下降，血流第二次重新分布(脑内分流)，即大脑半球的血供由于前脑循环血管收缩而减少，而丘脑、脑干和小脑的血供则由于后脑循环血管扩张而增加。因此，大脑半球较易受损，常伴严重脑水肿。二是基底节、丘脑和脑干损伤：为完全性窒息，两次血流重新分布的代偿机制失效，脑部损害以丘脑和脑干为主，而脑外器官和大脑半球的损害可不严重，脑水肿较轻。三是脑室周围白质软化：主要见于早产儿，侧脑室周围缺氧缺血，导致深部白质脑细胞死亡，常呈对称性分布，以后可发生以两下肢受累为主的瘫痪。四是脑室周围室管膜下/脑室内出血：主要见于早产儿，室管膜下生发组织出血，伴脑室内出血。
临床表现
主要临床表现为意识障碍、肌张力低下、中枢性呼吸衰竭。病情轻重不一，可分为轻、中、重三度，见表1。轻度24h内症状明显，以兴奋症状为主，以后逐渐减轻，无意识障碍。中度有嗜睡及肌张力低下，约50%的患儿出现惊厥。重度患儿抑制症状为主，表现为昏迷、肌张力低下、呼吸暂停，生后12h以内出现惊厥。重度患儿病死率高，存活者多留有严重的后遗症。
患儿有严重的宫内窘迫或出生时严重窒息史，出生后12～24h内出现神经系统症状，意识、肌张力改变、原始反射异常、惊厥和脑干受损等表现。
1.轻度主要表现为兴奋，易激惹，肌张力正常，拥抱反射活跃，吸吮反射正常，呼吸平稳，无惊厥。症状多在3天内逐渐消失，预后良好。
2.中度表现为嗜睡或抑制，肌张力降低，吸吮反射和拥抱反射减弱，约半数病例出现惊厥。足月儿上肢肌张力降低比下肢严重，提示病变累及矢状窦旁区。早产儿如表现为下肢肌张力降低比上肢重，则提示病变为脑室周围白质软化。如症状持续7～10天以上，可能有后遗症。
3.重度患儿处于昏迷状态，肌张力极度低下，松软，拥抱反射、腱反射消失，瞳孔不等大，对光反应差，前囟隆起，惊厥频繁，呼吸不规则或暂停，甚至出现呼吸衰竭。重度患儿病死率高，存活者常留后遗症。
若缺氧缺血发生在出生前几周或几个月时，患儿在出生时可无窒息，也无神经系统症状，但在数天或数周后出现亚急性或慢性脑病的表现，临床上较难与先天性脑畸形或宫内病毒感染相区别。
并发症
常合并吸入性肺炎，常并发颅内出血、脑水肿、脑实质坏死及脑积水，脑性瘫痪、智力低下、癫痫、耳聋、视力障碍等。
实验室检查
1.生化指标测定神经烯醇化酶(NSE)、S-100蛋白(S-100)和脑型肌酸磷酸激酶(CK-BB)存在于神经组织的不同部位，HIE后6～72h它们在血液和脑脊液中的升高和脑损害程度呈正相关，能敏感地作为HIE早期诊断和评估预后的标志物。
2.其他根据病情选择动脉血气分析、血糖、电解质、尿素氮、血小板、凝血酶原时间、凝血时间、纤维蛋白原等检测。
其他辅助检查
1.胸部X线检查常有吸入性肺炎。
2.头颅CT检查
(1)轻度：散在、局灶性低密度影分布于2个脑叶。
(2)中度：低密度影超过2个脑叶、白质灰质对比模糊。
(3)重度：弥漫性低密度影，灰质白质界限消失，但基底节及小脑尚有正常密度。中、重度者常有颅内出血。正常新生儿尤其是早产儿脑水分多，髓鞘发育不成熟，可存在广泛的低密度，因此低密度的诊断CT值应在18以下。在HIE急性期，脑水肿比较明显，可能会掩盖脑细胞损伤，并且病情还在变化之中，所以早期影像学检查不能反映预后，需在2～4周后复查。
3.颅脑超声检查超声检查比CT更能清楚显示室管膜下病变和脑室内出血；HIE时可见普遍回声增强，脑室变窄或消失，提示脑水肿；散在的高回声区，提示散在的脑实质缺血；局限性高回声区，提示该部位有缺血性损害；脑室周围高回声区，多见于侧脑室外角的后方，可能有脑室周围白质软化。
4.磁共振成像(MRI)MRI不仅能检出急性期HIE的存在、分布和严重性，而且能帮助判断预后，还能发现髓鞘形成是否延迟或异常，以判断神经发育情况。
5.脑功能检查
(1)脑电图(EEG)检查：表现为节律紊乱、低波幅背景波上的棘慢波爆发或持续弥漫性慢活动；出现“爆发抑制”、“低电压”甚至“电静息”，则为重度HIE。脑电图异常程度与病情轻重程度相平行。脑电图正常或单灶者，预后好；持续异常(等电位、低电位、快波、暴发抑制波形等)脑电图，尤其是周期性、多灶性或弥漫性改变者，是神经系统后遗症的信号。
(2)脑干诱发电位检查：表现为出波延迟、潜伏期延长、波幅变平及波脱失。
(3)多普勒超声脑血流速度(CBV)测定：有助于了解脑灌注情况，高CBV提示存在脑血管麻痹和缺乏自主调节，低CBV提示存在广泛的脑坏死、低灌注、甚至无灌流。
6.脑代谢监测
(1)磁共振频谱(MRS)：MRS是一种无创伤性检测体内化学成分(如脑组织的ATP、磷酸肌酸、乳酸等)的方法，能在活体上测得脑组织的代谢情况，比MRI能更早期敏感地反映缺氧缺血脑损伤程度。
(2)近红外光谱测定技术(NIRS)：NIRS是近年来国外新兴的光学诊断技术，可直接测出脑组织中氧合血红蛋白及还原血红蛋白的变化，实际了解脑内氧合情况，间接反映脑血流动力学状况及细胞内生物氧化过程。
诊断
新生儿HIE的诊断主要依据病史和临床表现，但同时要做影像学和其他检查，对病情严重程度及预后进行评价。
1.病史有明确围生缺氧史，特别是围生重度窒息史患儿。
2.神经系统症状体征生后1周尤其头3天内出现异常神经症状，病情较重时前囟饱满、惊厥、中枢性呼吸衰竭等。
3.合并症常合并吸入性肺炎，严重时可同时存在颅内出血。
4.辅助检查颅脑CT及颅脑B超检查对诊断、分度、估计预后及鉴别诊断有一定意义。
鉴别诊断
注意与宫内感染、中枢神经畸形、颅内出血等疾病鉴别。
1.新生儿颅内出血CT检查可证实为颅内出血，可明确显示出血的类型、位置、形态、大小范围、出血量和对周围脑组织的压迫情况；而HIE病理变化包括脑水肿、脑组织坏死和颅内出血。这些病理改变可由临床表现及CT扫描证实。
2.头颅的先天畸形和病毒感染若缺氧缺血发生在出生前几周或几个月时，患儿在出生时可无窒息，也无神经系统症状，但在数天或数周后出现亚急性或慢性脑病的表现，临床上较难与先天性脑畸形或宫内病毒感染相区别。CT检查可反映头颅的先天畸形。病原学和血清特异抗体检查有利于病毒感染性疾病的鉴别。
治疗
治疗原则以控制惊厥和脑水肿、对症及支持疗法为主。给氧、改善通气、纠正酸中毒、纠正低血糖；保持血压稳定，保证充分的脑血流灌注，必要时可用多巴胺滴注。
HIE是一个多环节、多因素的病理生理过程，患儿对缺氧的耐受性差异很大，因此，HIE的治疗应当根据病人的特点，在缺氧缺血的不同阶段进行针对性的个体化联合治疗，才能提高疗效、减少毒性反应。应当强调，一些基本的治疗方法仍然是非常重要的，而一些疗效不明确的过多治疗并不合适。
1.监护对HIE患儿应密切监护，不仅观察神经系统症状，还要监护各脏器损害情况。
2.维持组织最佳的氧合和灌流重度窒息患儿PaCO2常升高，应改善通气，但要防止PaCO2过低而致脑血流减少，尤其是早产儿可造成脑室周围白质软化，近年发现轻度高碳酸血症有神经保护作用。严重缺氧的新生儿出生时常有低血压，可给予多巴胺和多巴酚丁胺，维持收缩压在50mmHg以上，有利于改善肾脏的灌流和心肌收缩力。由于缺氧后脑血流自主调节功能障碍，应尽量避免血压的剧烈波动而致颅内出血。
3.降低颅内压对脑水肿的处理应从适当控制液体量入手，若有明显颅高压症状和体征，可予甘露醇治疗，每次0.25g/kg，间隔4～6h一次。甘露醇虽能减轻脑水肿，但不能改善最终脑损伤的程度，这与成年动物实验结果不同，成年动物脑水肿可加重组织坏死，早期使用甘露醇可减轻HIE的损害程度，而新生儿颅压增高时，由于可通过颅缝和囟门缓冲减压，对脑灌注的影响不大，因此缺氧缺血后预防性地应用甘露醇无明显神经保护作用。至于地塞米松对血管源性脑水肿有效，但不能减轻细胞毒性脑水肿，而HIE的脑水肿以细胞毒性为主。虽有动物实验提示预防性应用地塞米松可减轻HIE，但未能证实缺氧缺血后应用地塞米松有神经保护作用。
4.控制惊厥首选苯巴比妥，苯巴比妥不仅可镇静、止痉，且可降低脑代谢率，改善脑血流，减轻脑水肿，还有清除自由基的作用。因此有建议对重度窒息患儿早期(6h以内)预防性应用苯巴比妥，然而近年的研究未能证实早期应用苯巴比妥的有益效果，所以目前仍推荐在症状出现后才开始抗惊厥治疗。可用苯巴比妥，负荷量15～20mg/kg，缓慢静脉注射或肌注，如未能止痉，隔30min加用5mg/kg，直至负荷量30mg/kg，给负荷量24h后给维持量每天5mg/kg，分1～2次口服或肌内注射，共7天。
5.维持血糖水平动物实验证实低血糖会加重HIE，而高血糖能降低脑损害的程度。因此在新生儿缺氧时应维持血糖水平在正常水平(70～120mg/dl)。
6.其他治疗在HIE的治疗方面有关高压氧、脑代谢激活剂、纳洛酮、维生素C等的应用尚存在许多争议，有待于进一步深入研究，应采用严格的随机对照多中心临床试验。
7.早期康复干预0～2岁小儿脑处于快速发育的灵敏期，可塑性强，因此对HIE患儿尽早开始感知刺激和动作训练可促进脑结构和功能代偿，有利于患儿的恢复和减轻后遗症。
8.HIE的治疗展望
(1)寻找神经保护药物：阻断缺氧缺血脑损伤瀑布式发展的神经保护药物，如氧自由基抑制剂、钙通道阻滞药、兴奋性氨基酸释放抑制剂、受体阻滞药等。
(2)亚低温疗法：近年亚低温(降低脑温或体温2～4℃)对HIE的神经保护作用已引起了国内外学者的关注。其可能的作用机制是降低脑组织的能量需求和耗氧量，改善细胞的能量代谢，减少脑组织的乳酸堆积，保护血脑屏障，减轻脑水肿，抑制有害物质的释放，减少对脑组织的损害，延迟继发性能量衰竭和细胞凋亡，延长治疗时间窗，与其他干预措施起协同的保护作用。目前亚低温疗法已进入临床研究阶段。
(3)神经营养因子：实验证实在HIE的高兴奋阶段后，内源性神经营养因子的表达增加，这可能是一种内源性的神经保护机制。因此应用外源性神经营养因子改善细胞周围环境，促进受损神经细胞的修复和再生的研究。
预后
轻症患者预后良好，HIE的近期不良预后是早期新生儿死亡，远期不良预后多为脑神经损害的后遗症。后遗症常见的有发育迟缓、智力低下、痉挛性瘫痪、癫痫等、耳聋、视力障碍等。在存活病例中缺氧缺血越严重，脑病症状持续时间越长者，越容易发生后遗症，且后遗症越重。
预防
1.预防窒息重于治疗，所有引起新生儿窒息的原因都可导致本病，预防要点同新生儿窒息。孕妇应定期做产前检查，发现高危妊娠应及时处理，避免早产和手术产；提高产科技术；对高危妊娠进行产时胎心监护，及早发现胎儿宫内窘迫并进行处理；产时，当胎头娩出后，立即挤净口、鼻内黏液，生后再次挤出或吸出口、鼻、咽部分泌物，并做好一切新生儿复苏准备工作。
2.复苏和及时供氧一旦发现胎儿宫内窘迫，立即给产妇供氧，并准备新生儿的复苏和供氧，出生后让患儿平卧，头稍抬高，少扰动。
(1)供氧：根据病情选用各种供氧方法，保持血氧PaO2在6.6～9.31kPa(50～70mmHg)以上，PaCO2在5.32kPa(40mmHg)以下，但要防止PaCO2过低，以免脑血流过少。
(2)保持脑血流灌注：维持正常血压，避免血压过大波动，以保持脑血流灌注的稳定。血压低时可用多巴胺［3～10μg/(kg·min)连续静滴］和多巴酚丁胺［3～10μg/(kg·min)连续静滴］，并监测血压。
(3)纠正代谢紊乱：轻型酸中毒和呼吸性酸中毒在改善通气后可得到纠正，只有在中、重度代谢性酸中毒时才用碳酸氢钠，剂量不宜过大，维持血pH在7.3～7.4。低血压糖时静点滴10%葡萄糖，首剂2ml/kg，以后5ml/(kg·h)，维持血糖在2.80～5.04mmol/L(50～90ml/dl)。由于窒息后脑啡呔增加，有人试用纳洛酮(naloxone)静脉点滴5～10μg/(kg·h)，至总量0.1mg/(kg·d)，以拮抗脑啡呔。
(4)控制惊厥：可用苯巴比妥负荷量15～20mg/kg静滴，12h后用维持量3～5mg/(kg·d)。
(5)控制脑水肿：控制液体进入量在60～80ml/(kg·d)。脱水剂可用甘露醇，但脱水剂不可过量。脱水剂虽可减轻脑水肿，但不能减轻脑损伤。
需做检查
胸部X线检查、头颅CT检查、颅脑超声检查、磁共振成像、脑功能检查、脑代谢监测
常见药物
苯巴比妥钠、地塞米松、速尿、甘露醇、细胞色素C、三磷酸脲苷、辅酶A
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（3000-5000元）
哪些症状
易激惹、
精神运动性兴奋、
易激动、
嗜睡、
昏迷、
肌张力降低、
脑缺氧、
新生儿抽搐、
休克、
水肿、
拥抱反射减弱或消失、
晕厥、
引发疾病
吸入性肺炎、颅内出血、脑水肿、脑实质坏死、脑积水
