韦格纳肉芽肿
概述
韦格纳(Wegenergranulomatosis，WG)肉芽肿是一种临床表现复杂、预后不良的系统性坏死性血管炎疾病，其特征为全呼吸道都发生肉芽肿性病变，有系统性坏死性血管炎和肾小球-肾炎。Klinger(1931)首次报告一例，解剖为“结节性多动脉炎的界限型”。Wegner于1936年报告3例，1939年又报告18例，并根据活检和尸检资料将本病命名为“鼻源性肉芽肿”，主要累及动脉和肾脏，命名为韦格纳肉芽肿。至1950年Godman和Churg从病理学方面详细系统地阐述了本病。1973年Fauci和Wolff进一步观察了WG的治疗和预后。1973年，美国国立卫生院(NIH)的Fauci和Wolff报道了18例韦格纳肉芽肿患者用激素加环磷酰胺治疗后得到缓解，标志着人们对韦格纳肉芽肿的治疗进入新时期。1990年美国风湿病学会(ACR)制定了韦格纳肉芽肿的诊断标准。典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。
病因
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的发现与免疫病理学研究证明本病系自身免疫性疾病。2/3以上患者类风湿因子阳性也提示，系自身免疫反应形成的免疫复合物，激活补体介导的一系列炎症反应所致。ANCA的相对应抗原有蛋白激酶-3(PR-3)和过氧化物酶，依照细胞染色的表现型前者称为C-ANCA，后者称为P-ANCA，在WG中C-ANCA具有高度的特异性。C-ANCA对血管内皮细胞、多型核细胞、CD4淋巴细胞的细胞内或细胞表面物质也可发生相应的反应，并且可通过TNF-a和可溶性IL-2受体刺激以上细胞，进一步说明了本病系免疫病理过程造成的血管炎。
发病机制
目前有相当多的证据支持韦格纳肉芽肿病是一个自身免疫性疾病，ANCA可能参与了血管的激活和损伤。如WG与抗PR3的自身抗体有强的特异关系，抗体效价与临床疾病活动性相关，并可预示复发。疾病对免疫抑制剂治疗反应良好。但也有不支持的依据。尽管在大部分WG病人血清中可检测到抗PR3的特异抗体，但仍有少部分病人ANCA阴性。其次，在受累组织中，既没有发现自身抗体，也没有自身反应性T细胞，没有发现抗PR3的免疫复合物。因此，提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用，也不是最基本的作用。
1.ANCA致病机制
(1)ANCA与多形核粒细胞(PMN)之间的反应：PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的启动(primed)，在细胞表面表达很多胞浆抗原，包括PR3和MPO，使细胞获得与自身抗体相互作用的靶抗原。已启动的PMN在与ANCA相互作用后，是如何被激活的仍有争论。Kettritz认为细胞表面表达的PR3和MPO之间的交联是激活的基础，因为ANCA的F(ab’)2片段能激活已启动的PMN，而Fab片段则不能。其他作者未能证实上述发现，但发现通过抗体与Fc受体相互作用也可激活PMN，FcγRⅡa和FcγⅢRb均参与了这个过程。另外，针对β2整合素，特别是CD18的封闭抗体能抑制ANCA诱导的PMN激活。
激活的PMN可产生毒性氧基，脱颗粒释放溶酶体酶。另外，它们也可分泌炎症介质如TNFα，IL-1，IL-8和LTB4。激活的PMN黏附分子表达增加，这使PMN易于结合并穿透内皮细胞层。WG病人肾活检标本显示肾小球出现激活的PMN，且激活的PMN数目与肾功能损害的程度相关。此外，激活的PMN也出现于血液循环中，激活的程度与疾病的活动性相关。
(2)ANCA与单核细胞之间的相互作用：ANCA能激活单核细胞，使其毒性氧基，IL-8和MIP-1产生增加。激活前不需要启动，但启动能提高ANCA介导的毒性氧基的产生。
(3)ANCA与内皮细胞之间的关系：内皮细胞是否表达ANCA的靶抗原(特别是PR3)仍有争论。内皮细胞在炎前因子的刺激下，PR3表达增加，并从胞质转位到细胞膜上，使PR3能与ANCA相互作用。PR3-ANCA能诱导内皮细胞黏附分子的上调和IL-1、组织因子的表达。内皮细胞与PR3-ANCA孵育时，内皮细胞合成前列环素、PAF、IL-8增加，蛋白渗漏增加，内皮细胞凋亡、脱落和溶解。
(4)综上所述，参与ANCA相关血管炎的机制如下：
①由于局部感染而释放的细胞因子引起内皮细胞黏附分子的上调，并启动中性粒细胞和(或)单核细胞。
②循环中已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞在其细胞表面表达ANCA抗原。
③已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞黏附于内皮细胞，随后被ANCA激活。激活的中性粒细胞和(或)单核细胞释放毒性氧基和溶酶体酶，它们导致内皮细胞损伤，最终到坏死性炎症。
④ANCA激活的中性粒细胞和(或)单核细胞脱颗粒释放蛋白酶3和髓过氧化物酶，PR3和MPO使内皮细胞激活、损伤甚至凋亡。其次，已结合抗体的PR3和MPO作为种植抗原，在原位形成免疫复合物，然后再吸引其他中性粒细胞。
⑤ANCA激活的单核细胞产生MCP-1和IL-8，这些趋化物质的释放可扩大单核细胞和中性粒细胞募集的程度，可能导致肉芽肿形成。
2.感染感染因素也可能导致WG：
(1)很多WG病人的初始症状与感染性疾病相似，病人常常因为呼吸道症状就诊。
(2)在WG病人中进行的支气管肺泡灌洗显示，病人通常表现为中性粒细胞肺泡炎。
(3)已知有几种感染与某些类型的血管炎相关。在人类，血管炎的发生与乙型肝炎、丙型肝炎、Epstein-Barr病毒、parvo-B19和HIV感染相关。然而仅有不足1%的感染患者发生血管炎，提示宿主的特征决定了疾病的表达。
(4)Subra报告两例患亚急性心内膜炎的病人，C-ANCA均阳性。一例病人经抗生素治疗降低了C-ANCA的效价。另一例病人经抗生素和外科治疗使C-ANCA消失。但某些人认为，将持续感染作为血管炎的刺激剂的理论是站不住脚的：
①直到今天，气道活检标本的组织病理学研究(包括微生物的特殊染色和细菌、抗酸杆菌、真菌、支原体和呼吸道病毒的培养)都没有能够证实致病微生物的存在。
②在乙型肝炎、丙型肝炎相关血管炎的病人中，应用免疫抑制治疗后，病情虽有显著改善，而他们携带的病毒却明显增加。
近年来，发现韦格纳肉芽肿病与两种特殊的微生物相关：微小病毒(parvovirus)B19和金黄色葡萄球菌。Stegeman发现鼻腔金黄色葡萄球菌的长期带菌与疾病的复发相关。金黄色葡萄球菌携带者复发率为无携带者的8倍。应用TMP/SMX后可降低缓解期病人上气道和鼻腔的复发。葡萄球菌产生的超抗原(SAg)可能是WG的一个重要的触发因子，SAg既可激发自身反应T细胞，也可激活自身反应性B细胞，参与血管炎的病理生理。Finkel在1例WG病人中，发现抗-B19，IgM反应持续近4年，应用巢式PCR证实为病毒血症，静脉注射免疫球蛋白，病人症状显著改善。
3.肉芽肿形成机制在其他疾病中，肉芽肿通常是由致敏的CD4T细胞(可产生Thl细胞因子)介导的。在WG中也出现相似的炎症，有一种假说认为，组织损伤和血管炎是否由畸变(不正常)的Thl免疫反应介导的。有几项研究支持这个假说：在WG和相关的血管炎中，细胞因子的产生有定性、定量的异常。在WG病人中，血清IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α水平升高，循环单核细胞TNF-α的产生增加。应用反转录聚合酶联反应(RT-PCR)、原位杂交和免疫组化技术发现病人肾小球IL-1和TNF-α的产生增加。最近Ludviksson通过研究活动期WG病人的外周血淋巴细胞，发现与正常人相比，患者CD4T细胞产生的IFN-γ水平高10～20倍，TNF-α的产生也有显著增加。相反，Th2细胞因子(IL-4、IL-5或IL-10)的水平无显著差异。Ludviksson还观察到无论是活动期，还是缓解期，病人单核细胞IL-12的产生均增加，而IL-12为T细胞向Th1细胞(可产生IFN-γ)的基本诱导剂。
综上，当WG病人暴露于环境刺激(如感染)和(或)自体抗原诱导的过度巨噬细胞IL-12反应，引起Th1细胞因子(TNF-α、IFN-γ)产生增加，TNF-α、IFN-γ，可启动并维持肉芽肿性血管病变。此过程可被ANCA影响，ANCA可促进中性粒细胞、内皮细胞和单核细胞的激活。
临床表现
依临床表现可分为3型：
1.经典型表现为鼻窦炎、中耳炎，鼻炎伴鼻黏膜溃疡，咳嗽，咯血和全身症状。
2.暴发型表现为迅速的肾、呼吸功能衰竭。
3.温和型表现为关节痛，风湿性多肌痛症或炎性眼病。
多发于青壮年男性。最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管黏膜及肺间质，亦可侵及皮肤、眼、心等多系统多器官。以上、下呼吸道受累最多，并常与鼻咽部病变同发，如发热、清涕、咳嗽、咯血、气短、胸闷等症状及肺内浸润性阴影等，鼻咽部症状如副鼻窦疼痛、鼻腔黏膜溃疡、鼻出血，至晚期鼻骨浸润形成鞍鼻等。
约50%患者出现皮肤血管炎表现，典型皮损为可触知的紫癜，对称分布于面部和四肢，特别是肘、膝和臀部，常出现坏死性丘疹、水疱、血疱等，偶可发生风团、红斑。下肢远端较为明显，也可发生于其他骨骼突出部位。随病情进展出现皮下结节，呈肉红色或紫色，质硬，有轻度触痛，严重者可有中央破溃、坏死。甚或出现更严重的坏疽型损伤。急性暴发型患者可有雷诺征，指端局部缺血或坏死，舌网状青斑。
肾脏病变出现在病程中晚期，如未能进行有效治疗可引致肾功能衰竭，是重要死因之一。眼部病变可有结膜炎、泪腺炎、巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、眼球突出、视力障碍等。
此外，约90%病人有游移性膝、踝等大关节疼痛或关节炎，但一般不引致关节畸形。约60%病人有中耳炎。约20%有神经系统受累，以单发或多发神经炎多见。约12%病人有心脏受累、出现冠状动脉炎等。长期鼻部携带金黄色葡萄球菌可增加疾病复发的危险。
并发症
可发生鼻腔黏膜糜烂、坏死，软骨和骨质破坏，常引起鼻中隔穿孔或由于鼻骨及软骨破坏塌陷而致鞍鼻。也可为丘疹、水疱、缺血性溃疡和皮下结节。皮下结节为坏死性肉芽肿性血管炎。还可伴有关节腔积液。少数患者还可出现腮腺炎、睾丸炎和前列腺炎。
实验室检查
1.血常规及血沉1/3的患者有中度贫血；轻度到中度白细胞增多，有时白细胞总数可达(10～20)×109/L，分类计数中性粒细胞明显升高，偶见白细胞减少。可有血小板减少。但在病情活动期血小板增多。偶可出现嗜酸粒细胞增多。所有患者血沉均有不同程度的增快。
2.尿常规可见有蛋白尿、血尿、管型尿。
3.大便常规潜血试验偶见阳性。
4.生化学检查部分患者有肝功能异常，当出现尿毒症时，血BUN升高，并有尿毒症的其他血生化异常。蛋白电泳示γ球蛋白升高。
5.免疫学检查半数以上患者类风湿因子阳性。多见有IgA升高，可有IgE升高。补体正常或轻度升高，可测得免疫复合物和C-反应蛋白阳性。近1/3的患者HBsAg阳性。狼疮细胞阴性。少数患者抗核抗体为阳性和抗SS-A、SS-B抗体阳性。
抗中性粒细胞浆抗体(ANCA)对WG的诊断具有特异性，其中C-ANCA尤其如此。90%以上的活动期WG可为阳性。经治疗后的缓解期可使ANCA转为阴性，由此可通过ANCA的检测以作为病情活动性和疗效的观察指标。
其他辅助检查
X线检查起病阶段肺部通常无异常，部分病例肺部始终无X线改变。半数以上患者由于肺部血管炎和肉芽肿形成可有肺间质纹理增强及单个或多个大小不等的结节和肿块，直径可为数毫米和数厘米不等。肿块的轮廓可清楚规则，形似转移性肿瘤，也可因周围炎症而表现轮廓模糊和不规则。空洞相当常见，甚至可见于1/3～1/2的病例，空洞可随病情好转而缩小，病情复发时又可继续增大。空洞开始形成时壁厚，内壁不规则，之后可发展为薄壁空洞，形似薄壁囊肿，这些表现较有诊断参考价值(图1，2)。
CT检查：典型表现为两侧大小不等的多发结节，边缘光滑或稍模糊，约1/3～1/2呈厚壁空洞，内壁粗糙不规则，经治疗后空洞可变薄，甚至完全消失。约20%的患者呈单发结节，可呈现巨大空洞之改变，支气管内病变可引起阻塞性肺炎或肺不张。
此外，可出现少量胸腔积液，也可因坏死病灶破裂而引起血气胸。有肺动脉高压者，肺门血管扩大。少数病例肺门淋巴结增大。有心肌病变或心包积液者，心影呈普遍性扩大，与其他风湿病一样，均无特征性。
其他X线表现为鼻部软组织肿块、鼻旁窦炎性改变和附近骨质破坏。体层摄影可显示有喉、气管肉芽肿。
诊断
本病诊断依赖于临床和组织病理学发现：①全呼吸道有典型坏死性肉芽肿性血管炎；②肺及皮肤的坏死性血管炎；③灶性坏死性肾小球肾炎。
局限型韦格纳肉芽肿不能单靠组织活检确诊，因容易误诊为慢性炎症，必须结合临床表现综合判断。对可疑病例可进行如下病理学检查：①慢性鼻炎及鼻窦炎伴有黏膜糜烂或肉芽组织增生；②眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；③肺内可见游走性阴影或空洞；④皮肤有紫癜、红斑、坏死或溃疡；⑤肾脏活检阳性。由此可以明确诊断。
1990年美国风湿病学会分类诊断标准具有较高的应用价值(表1)。
鉴别诊断
必须注意与其他具有肉芽肿性炎症、血管炎疾病相鉴别。
1.肺出血-肾炎综合征病理学检查示体内存在抗肾小球基底膜抗体及荧光抗体检查有线状排列的IgG，这与韦格纳肉芽肿不同。
2.淋巴瘤样肉芽肿除无上呼吸道受累外，尚有肾穿刺活检示肾小球淋巴样浸润，这些都可与本病鉴别。
3.特发性中线肉芽肿是一种面部和上呼吸道局部破坏疾病，通过肾脏穿刺活检可与本病鉴别。
4.其他韦格纳肉芽肿伴有嗜酸粒细胞增多症时，还应注意与引起嗜酸粒细胞增多的许多原发病相鉴别，尤其应与过敏性肉芽肿相鉴别，后者以发热、发作性哮喘、嗜酸粒细胞增多为特征，其组织病理改变主要为嗜酸粒细胞浸润，病灶周围类上皮细胞呈放射状排列，受累的血管为中、小动脉，微动脉，静脉与毛细血管，无副鼻窦炎的临床表现和X线特征。另外，韦格纳肉芽肿的肺部症状及X线特征也与过敏性肉芽肿有显著不同。
治疗
尚无特殊疗法。主要是早期发现和治疗。
1.内用治疗
(1)皮质类固醇激素：为治疗本病的首选药物，常用量为泼尼松1.0mg/(kg·d)，分次口服。待病情稳定后逐渐减量至停药。为了增强疗效和减少其副作用，常与环磷酰胺联合用药。
(2)免疫抑制剂：首选环磷酰胺，常与泼尼松联合应用，是对活动性Wegener肉芽肿的最好的药物治疗方案。可使90%患者症状得到缓解。常用量为1～2mg/(kg·d)，分2～3次口服，如为暴发性，可增至4mg/(kg·d)，或静脉用药，一般用至疾病活动消退后继续维持6个月到1年。用药时应注意监测血象，使白细胞计数维持在3×109/L以上。也可选用硫唑嘌呤。新近有报道每周低剂量甲氨蝶呤(15～25mg)口服或肌内注射治疗，取得较好疗效。
(3)抗生素：有继发感染者应选择适当抗生素。
2.局部治疗可据皮损性质和类型选用适当外用药物。
3.其他治疗局部损害可用放射治疗、氩激光治疗等。必要时可行肾移植术。
预后
过去病死率很高，自从联合应用糖皮质激素和环磷酰胺，缓解率在90%以上，4年存活率为85%。患者多死于肾功能衰竭，也可死于继发感染与咯血。
是否早期诊断、早期治疗对预后有重大影响，报告本病如不治疗多呈恶性经过，82%的患者在1年内死亡，平均存活期5个月。也有报道75%的病人生存期达5～8年，最长10余年。
预防
1.一级预防
(1)加强营养，增强体质。
(2)预防和控制感染，提高自身免疫功能。
(3)避免风寒湿，避免过累，忌烟酒，忌吃辛辣食物。
(4)室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部的保护。
2.二级预防早期诊断，了解眼、鼻感染情况，做好临床观察，早期发现各个系统的损害，早期治疗，主要控制眼、鼻的感染。
3.三级预防注意肺、肾、心及皮肤病变，并注意继发性金黄色葡萄球菌感染的发生。此外，神经系统、消化系统亦可能被累及，应用中药可有调节免疫，清热解毒，活血化瘀的功效。
需做检查
便常规、尿常规、血常规、粪便隐血试验(OBT)、大生化检查、蛋白电泳、CT检查、体层摄影
常见药物
复方环磷酰胺片、头孢氨苄甲氧苄啶胶囊、小檗碱甲氧苄啶胶囊、醋酸泼尼松龙片、环磷酰胺片、联磺甲氧苄啶片、甲氧苄啶片、醋酸泼尼松龙乳膏、醋酸泼尼松眼膏、醋酸泼尼松片、盐酸米诺环素
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（3000——5000元）
哪些症状
鼻塞、
咳嗽、
心力衰竭、
心律失常、
溃疡、
关节疼痛、
尿失禁、
吞咽困难、
淋巴结肿大、
感觉障碍、
鼻出血、
蛋白尿、
