索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，SHARP和ORIENTAL临床研究证实了其在晚期肝细胞癌（HCC）中的良好疗效和安全性，开创了HCC的靶向药物治疗时代。2008年，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或有远处转移的HCC，为我国的肝癌患者带来了治疗希望。
然而，在临床实践中，有临床医师反映部分HCC患者生存期短，接受索拉非尼治疗后来不及看到疗效获益，这引发了医师对索拉非尼治疗肝癌临床应用的思考.在临床实践中，如何更好地选择合适的肝癌患者接受索拉非尼治疗呢？基于此，本文从目前肝癌的疗效预测标志物和预后因素的研究现状出发，对临床如何选择索拉非尼治疗的患者进行了深入探讨。
分子标志物对索拉非尼治疗疗效的预测价值如何？
在靶向治疗药物不断涌现的今天，生物标志物已成为肿瘤领域的探索热点。分子标志物的预测价值非常重大，有助于指导临床选择合适的目标人群接受治疗，以达到 疗效，实现肿瘤的个体治疗。但是，分子标志物的确定是一个复杂而漫长的过程，需要经过发现、验证、确认和临床应用4个阶段。发现生物标志物首先要筛查候选分子，这需要在大范围的患者或人群中进行筛选。在此基础上，对潜在生物标志物的验证和确认是关键，这可检验潜在生物标志物的敏感性和特异性，以证实其在临床应用中的价值。
在肝癌领域，研究者早已开始对索拉非尼的疗效预测标志物进行探索性研究，但由于HCC是一种全身性疾病，发病机制十分复杂，多种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等参与HCC的发生、发展和转移；同时，索拉非尼是一种多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，使得到目前为止尚未找到与索拉非尼治疗显著相关的生物标志物来预测治疗的疗效。Ⅲ期SHARP研究初步评估了对索拉非尼治疗肝癌有预测意义的生物标志物，结果发现，基线高c-Kit、低胰岛素样生长因子2（IGF-2）和低肝细胞生长因子（HGF）水平的患者具有从索拉非尼治疗中更大获益的趋势，但还需要进一步的试验来探索和验证。
由此可见，基于分子标志物的个体化治疗是未来肝癌的发展趋势，研究者正在尝试从分子水平寻找更好的指标，如正在开展的索拉非尼SPACE和STORM研究，期待能发现理想的分子标志物，以期更准确指导临床索拉非尼治疗，进一步优化和选择治疗人群，做到分子标志物指导下的肿瘤个体化治疗。
在临床实践中， 哪些患者更能从索拉非尼治疗中获益？
鉴于影响肝癌预后的因素很多，且目前尚无理想的标志物预测索拉非尼治疗肝癌的疗效，在临床实践中，我们应如何选择更合适的患者接受索拉非尼治疗，使患者更多获益呢？临床研究结果和临床应用经验告诉我们，索拉非尼治疗的疗效与HCC患者的分期、肝功能状态和体能状态密切相关，分期越早，肝功能状况和体能状态越好，索拉非尼治疗后的获益越大。
2009年ORIENTAL研究的亚组分析发现，无论患者年龄、微血管浸润、肝外转移、ECOG评分、乙型肝炎感染情况如何，肝癌患者均能从索拉非尼治疗中获益，但无肝外转移和（或）微血管浸润者更能从中显著获益，提示不同预后患者接受索拉非尼治疗的获益程度不同。SHARP研究的亚组分析亦显示，索拉非尼治疗可使BCLC B或C期患者获益，总生存期（OS）分别达到14.5个月和9.7个月，较安慰剂有明显延长；而且，ECOG 0~2分的患者均可从索拉非尼治疗中OS获益，但ECOG 0分者获益更显著（13.3个月），长于ECOG 1~2分者的8.9个月。
2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的GIDEON研究第二次中期数据发现，不同Child-Pugh分级患者接受索拉非尼治疗的预后不同。此次分析的1571例患者中，Child-Pugh A级患者的ECOG评分多为0~1分，而Child-Pugh B~C级多为1分；此外，Child-Pugh A~B级患者主要为BCLC C期，而Child-Pugh C级患者主要为BCLC D期。结果发现，Child-Pugh A级亚组患者的OS达到10.3个月，明显长于Child-Pugh B级亚组的4.8个月和Child-Pugh C 级亚组的2.0个月（图）。
基于肝癌的预后因素和索拉非尼的临床试验证据，同时考虑用药安全，在临床实践中推荐，Child Pugh≤7分、ECOG 0~2分、BCLC B~C期、血小板计数≥50×109/L、胆红素水平低于正常值上限3倍的HCC患者接受索拉非尼治疗。值得特别指出的是，肝癌患者血小板计数降低，提示肝功能降低与脾功能亢进的程度高，预后较差；然而，在临床实践中，有临床医师反映，多数晚期肝癌患者的血小板水平在50×109/L以下，这部分患者接受索拉非尼治疗同样安全有效，可见索拉非尼的临床应用还需要不断探索和完善。
综上所述，分子标志物引导下的个体化治疗是今后肝癌靶向治疗的发展方向，但在目前尚无理想分子标志物预测索拉非尼治疗肝癌疗效的情况下，结合临床研究数据和临床应用经验发现，分期越早，肝功能状态和体能状态越好的进展期HCC患者更能从索拉非尼治疗中获益。因此，临床推荐Child Pugh≤7分、ECOG 0~2、BCLC B~C期、血小板计数≥50×109/L、胆红素水平低于正常值上限3倍的HCC患者接受索拉非尼治疗。
