肝炎病毒相关风湿病
肝炎病毒相关风湿病是指由肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎,也称慢性进行性肝炎。它是一种由免疫机制引起的、以肝脏损害为主的全身炎症性疾病。其特征为:①具有肝病的典型组织学改变;②除肝脏病变外,尚有多系统损害特征;③具有多种免疫学异常。在目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚六型肝炎病毒感染中,前五型均可伴有慢性肝外组织器官损害,但以乙型(HBV)最为突出,丙型(HCV)、丁型(HDV)、甲型(HAV)及戊型(HEV)依次次之。庚型肝炎病毒目前我国尚未分离成功,也无病例报道。Saint等(1953)首次发现一种预后不良的进行性炎症性疾病,以传染性肝炎为早期表现,并将其命名为慢性活动性肝炎。Joske(1955)强调病毒性肝炎进行发展与狼疮细胞现象有关,从而提出应以“狼疮样肝炎”命名这种慢性进行性肝病,但目前已完全肯定此种肝病与系统性红斑狼疮肝病截然不同。Saint等(1953)首次发现一种预后不良的进行性炎症性疾病,以传染性肝炎为早期表现,并将其命名为慢性活动性肝炎。Joske(1955)强调病毒性肝炎进行发展与狼疮细胞现象有关,从而提出应以“狼疮样肝炎”命名这种慢性进行性肝病,但目前已完全肯定此种肝病与系统性红斑狼疮肝病截然不同。
1.甲型肝炎病毒(HAV)为核糖核酸病毒(RNA),许多特征与肠道微核糖核酸病毒相似,属于微核糖核酸病毒科,肠型病毒属T2型,病毒直径27~32nm,呈对称20面体。电镜下可见空心和实心两种颗粒,前者无核酸,染色可通透,后者含核酸,染色不通透,两者在免疫学上无区别。用福尔马林、氯、紫外线,加热98℃一分钟可使之灭活。
2.乙型肝炎病毒(HBV)为一种脱氧核糖核酸(DNA)病毒。电镜观察有球状颗粒(直径22nm)、柱状或管状颗粒(直径22nm,长约230nm)及Dane颗粒(直径42~45nm),它由外壳及内核组成一个完整的乙肝病毒。病毒颗粒可分半满型、部分半满型及中空型,后两型属缺陷变种。该病种具有三种抗原抗体系统,即乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(Anti-HBS)、乙型肝炎E抗原(HBeAg)、乙型肝炎E抗体(Anti-HBE)、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)、乙型肝炎核心抗体(Anti-HBC)。完整的HBV-DNA基因组是由3200~3300个含氮碱基对组成的,呈环状,部分双链小分子DNA含有一条长链(负链)和一条短链(正链)。完整的长链除固定点有缺口外,其长度恒定,而不完整的短链长度不恒定。负链的核苷酸序列有4个开放的编码区,分别命名为S、C、P、X区,各带一个启动密码子和一个终止密码子,各区均有不同特性。
3.丙型肝炎病毒(HCV)属黄病毒类,直径50~60nm,外壳含脂类,对氯仿敏感,分子量为13724~13733D。
4.丁型肝炎病毒(HDV)为一直径35~37nm的缺陷性病毒。外部被具有HBsAg的外壳所包裹,内部含有丁型肝炎抗原(HDAg)和HDV-RNA。HDV-RNA的正负两条核苷酸链均带有遗传信息,可各自表达。位于基因组互补股的开读框架5(ORF5)能编码一个由215个氨基酸组成的多肽即HDAg。HDAg是一种核蛋白,能耐热和酸,但易被蛋白酶和碱灭活。HDV的装配必须依赖于HBsAg的合成,它的复制与表达也必须有HBV的存在,因此HDV与HBV是同时混合感染,故易导致HBV感染的慢性化,但HDV对HBV感染的慢性协同作用尚不清楚,目前证实单纯HDV很少单独致病。
5.戊型肝炎病毒(HEV)为环状病毒科的一个新属,为圆环状颗粒(直径为30~32nm),无外壳,有圆形突起和缺口,病毒基因组为8.51KD正链单双RNA病毒,约有7600个核苷酸。用分子克隆技术证实来自世界不同地区的HEV为单一型毒株。基因组合有3个部分重叠的开读框架(ORF),分别为ORF1编码非结构蛋白;ORF2编码蛋白有7个抗原决定簇;ORF3编码蛋白的碱基氨基酸含量很高,可能合成核壳蛋白。
两性均可发病,HBsAg阳性者以男性为多,男女之比为9∶1,而HBsAg阴性者以女性为多,男女之比为1∶4。HBsAg阳性慢性活动性肝炎发病年龄较大,以40~50岁多见,HBsAg阴性慢性活动性肝炎以30~40岁多见。本病多以消化道症状为早期表现,但也有的病人先以肝外症状起病,HBsAg阴性病人以肝外症状起病更为多见。
1.肝病表现分为轻型和重型,轻型者病情进展缓慢,常见症状为无力、食欲减退、右上腹不适及肝区隐痛、腹胀、腹泻、体重减轻、低热、头晕和失眠等,多无黄疸。严重者除上述症状外,还可出现持续性或进行性黄疸。皮肤有色素沉着,面色黝黑,在面、颈、胸和臂部可见蜘蛛痣,有肝掌和皮下出血点。肝脏常肿大,质地较硬,有触痛和叩击痛。脾可触及,甚至呈进行性肿大。重型者还可出现腹水、下肢水肿,并有出血倾向,以皮下出血、齿龈出血、鼻出血、子宫出血、胃肠出血为常见。
2.肝外表现
(1)关节症状:受累关节表现为多个或单个关节,呈对称性或非对称性、游走性或持续性红、肿、热、痛及功能障碍,可伴有关节腔积液,但未发现关节变形。产生关节症状的主要原因是免疫复合物激活补体而造成局部炎性反应。
(2)肾脏病变:表现有膜增殖性肾炎、局灶性肾炎或肾病综合征的特征。当本病发生结节性多动脉炎时,肾脏病变进行性加剧,可逐渐发展为慢性肾炎,最后导致慢性肾功能衰竭,并伴有高血压及体内电解质失调。肾小管受累时,可出现肾小管性酸中毒。
(3)舍格伦综合征。
(4)结节性多动脉炎:系由HBsAg-抗HBS复合物造成,其临床表现为原因不明的发热、多关节炎或关节痛、肌痛、皮疹、荨麻疹、中枢神经及周围神经病变、高血压、血嗜酸粒细胞增多、氮质血症、肝功能异常。
(5)心脏病变:表现为心肌炎、心包炎、传导阻滞及冠状动脉供血不足等,可引起心悸、呼吸困难、心绞痛样胸痛,偶尔可出现阿-斯综合征及心肌梗死。
(6)血液系统改变:有质和量两方面变化。量的改变比较常见,包括白细胞减少、血小板减少、全血减少和再生障碍性贫血。质的改变较少见,如出现异型淋巴细胞、巨幼红细胞增多、红细胞寿命缩短和溶血性贫血等。
(7)皮肤改变:除可见皮肤蜘蛛痣外,尚可出现皮肤瘙痒症、脱屑、色素沉着、毛细血管扩张、花纹、紫纹、痤疮、硬皮症、皮肤松垂症、面部蝶形红斑、对日光及药物过敏、结节性红斑、多形性红斑、秃发和体毛减少等。目前认为一些特异性皮疹系皮肤过敏性血管炎所致,皮肤病变与肝病有直接联系,故称之为“肝-皮综合征”。黏膜病变表现为口腔溃疡,主要有三种形式:①烟酸缺乏样口炎;②口疮样溃疡;③在充血的口腔黏膜上出现散在性浅溃疡。
(8)神经系统病变:除肝性脑病外,尚可表现中枢神经异常,如癫痫样抽搐、颅内压增高、蛛网膜下腔出血、轻度偏瘫伴有偏身感觉低下、锥体外系统平衡障碍及脑神经麻痹等。周围神经系统损害有末梢神经炎,感觉与运动神经均可受累,也可表现为复合性单神经元炎,呈非对称性分布。神经系统损害是由循环免疫复合物沉积所造成的,但细胞免疫损伤作用对神经系统病变也起重要作用。
(9)内分泌代谢异常:代谢方面障碍主要为糖代谢异常,有的可表现为低血糖发作及糖尿病,后者有多饮、多食、多尿、消瘦和糖尿。
(10)肺部病变:可表现为间质性肺炎,出现剧烈咳嗽,迁延不愈,但痰少,胸痛明显。病情恶化期可出现胸腔积液。
可并发进行性肿大,重型者可出现腹水,并有出血倾向、关节腔积液、慢性肾炎、结节性多动脉炎、慢性肾功能衰竭、心肌炎、心包炎、全血减少、再生障碍性贫血。
1.血常规及血沉血小板和白细胞降低较为常见,少数病人有正色素性贫血,偶见网织红细胞下降。
2.尿常规可见有蛋白尿、血尿、管型尿;有肾小管酸中毒者尿pH大于6.6,尿胆素和尿胆原可为阳性。血沉沉降率增快。
3.生化学检查转氨酶常持续显著增高,有时谷草转氨酶高于谷丙转氨酶。血清胆红素常升高。絮浊试验持续阳性,白蛋白降低,球蛋白升高,白蛋白与球蛋白比例倒置。凝血酶原时间常延长,蛋白电泳可见γ球蛋白明显升高。磺溴酞钠明显潴留。在非活动期,肝功能试验可改善或在正常范围内,碱性磷酸酶可升高。
水肿严重或较长时间服用利尿药者,血钠、血钾可偏低;有慢性肾功能衰竭者,血钠及血钾升高。血NPN、BUN升高,肌酐升高。肾小管酸中毒病人血钙、血磷、血钾偏低、血氯偏高。
4.免疫学检查
(1)特异性免疫检查:
①甲型肝炎:A.HAV-IgM抗体:是目前公认的诊断急性甲型肝炎最可靠、最敏感的方法。HAV-IgM阳性提示急性HAV感染。B.HAV或其他抗原:在粪便中检出HAV或其抗原即可视为急性感染。C.HAV-RNA可用肝组织及其他组织中HAV-RNA的检测,此法敏感、快速。
②乙型肝炎:可用各种不同方法,检测血清中HBsAg、抗HBS、HBeAg、抗HBE、HBcAg、抗HBC,对判定有无乙型肝炎感染有重大意义。DNA-p及PHSA受体测定对确定乙型肝炎病人体内有无HBV复制有很大价值。高滴度抗HBC-IgM阳性有利于急性乙型肝炎的诊断。有人用基因工程方法获得HBsAg的前S1和前S2基因。用组织化学及同相放射免疫测定可研究急慢性乙型肝炎患者中前S抗原在肝细胞中的定位,在有HBV复制的肝组织中常含有HBsAg的前S1和前S2,血清中可测定抗前S1和抗前S2,前者于潜伏期即出现,后者在病毒复制终止前出现。故抗-前S1阳性可作为急性乙型肝炎的早期诊断指标,抗-前S2可作为肝炎恢复的指标。
③丙型肝炎:丙型肝炎常有赖于排除甲型、乙型、戊型及其他病毒(CMV、EBV)而诊断,血清抗HCV-IgM和(或)HCV-RNA阳性,可确诊。
④丁型肝炎:丁型肝炎的血清学诊断有赖于抗HDV-IgM阳性,或HDAg或HD-VcDNA杂交阳性;肝组织中HDAg阳性或HD-VcDNA杂交阳性可确诊。
⑤戊型肝炎:戊型肝炎的确诊有赖于血清抗HEV-IgM阳性或免疫电镜在粪便中见到30~32nm病毒颗粒。
(2)非特异性免疫检查:
①免疫球蛋白检测:可见IgG显著升高,IgM和IgA轻度到中度升高。它们的升高与多克隆γ球蛋白升高平行,其升高或下降意味着病情恶化或缓解。
②细胞免疫测定:多数患者细胞免疫试验呈不同程度的降低,如E玫瑰花结试验,PHA淋巴细胞转化试验均可降低。细胞免疫降低与疾病慢性化的程度平行。
③补体测定:总补体(CH50)、C3降低见于大多数患者。
④自身抗体:A.类风湿因子(IgM-RF)阳性率为10%~20%。B.抗核抗体阳性率高达20%~50%。C.抗平滑肌抗体阳性率为40%~80%。D.抗线粒体抗体阳性率为10%~50%。E.抗DNA抗体阳性率为30%~40%。F.狼疮细胞阳性率10%~20%。G.ENA抗体20%~50%阳性,其中多数为SSA/Ro、SSB/La阳性,少数为SSA/Ro、SSB/La、RNP/Sm均为阳性。
本病的诊断依据为:①有肝炎病史,病程接近或超过一年。②经常或反复出现乏力、肝痛和腹胀等症状,一般健康状况和劳动能力减退。③肝大伴有质地改变和压痛。④无其他原因可解释的进行性脾大或蜘蛛痣、肝掌等。⑤肝功能检查反复或持续异常。⑥HBsAg测定大多为阳性。有些病例虽有明显症状和体征,而肝功能试验仍可正常,可造成诊断上的困难。因此,对病情必须进行动态观察,综合临床表现、辅助检查、病理等各方面材料,全面考虑,才能作出诊断。
慢性活动性肝炎根据血清HBsAg检测情况,又可分两种类型:①HBsAg阳性慢性活动性肝炎。②HBsAg阴性慢性活动性肝炎(即狼疮样肝炎或自身免疫性肝炎)。这两型的鉴别要点见表2。
1.一般治疗活动期需住院治疗与卧床休息,宜进易消化、维生素丰富、热量足够的饮食,待病情好转后可适当活动。进食不易过多,以维持正常营养状态和体重为原则。进食过多和少动可导致肥胖和高脂血症,甚至脂肪肝。
2.全身治疗包括保肝药物、免疫抑制剂、免疫促进剂等。
(1)保肝药物:有化学药品和中草药制剂两类。
①化学药品:可用大量维生素C、肌苷、维丙胺、复合磷酸酯酶等。转氨酶长期升高伴有糖代谢紊乱者,可试用胰岛素葡萄糖疗法;有脂肪代谢紊乱者,可用肌醇等。水飞蓟宾(益肝灵)每天6片,分3次口服,既可改善肝功能,又能抑制肝脏纤维化,疗效较好。
②中草药制剂:治疗本病有效的中草药种类很多,以下列举数种有效的制剂:
A.黄芩甙片:是从黄芩根中提取的黄酮类有效成分,有清热解毒、抗炎和抗过敏作用。副作用仅有轻度消化道反应。每次2片,3次/d,适用于转氨酶长期升高而其升高幅度较低的病人。
B.五味子:现知其有效成分为五味子酯甲、乙、丙、丁,对降低转氨酶有较好效果,但远期疗效较差,停药后转氨酶常有反跳现象。部分病人服药后有轻度胃痛、反酸、上腹部不适等,加用碱性药物可使胃肠反应减轻。该药不适用于慢性活动性溃疡和脂肪代谢紊乱的病例。剂量为五酯胶丸2次/d,每次2粒;五酯片每次3片,3次/d。
C.垂盆草:其有效成分为垂盆草甙,有清热利湿解毒作用。该药远期疗效不理想,停药后转氨酶有反跳现象,故须缓慢停药,以免转氨酶反跳。剂量为每次2片,3次/d。
(2)免疫抑制剂:
①糖皮质激素:具有非特异性抗炎和免疫抑制作用。由于激素抑制体内抗体产生,可能招致HBsAg携带状态及其他副作用,故应严格掌握适应证。其适应证为:A.HBsAg阴性,自身免疫反应表现严重,有多器官系统损害者。B.组织学证实为慢性活动性肝炎,临床症状明显,转氨酶连续10周升高和γ球蛋白增高者。激素剂量一般宜较小或中等剂量,泼尼松或泼尼松龙每天20~40mg,分3~4次口服。病情缓解后可逐步减量,继以维持量。泼尼松或泼尼松龙每天5~10mg。6个月到1年以上为一疗程。
②硫唑嘌呤:为巯嘌呤(6-巯基嘌呤)的衍生物,有阻断DNA的合成作用,从而可抑制免疫球蛋白和T细胞增殖。该药应用的指征为:A.用激素后有严重反应者。B.同时伴有糖尿病而不宜用激素者。C.单用激素不能控制症状者。剂量开始每天用1.5mg/kg,用药期间须定期复查血象、肝功能和肾功能。目前多主张与激素联合使用,每天用硫唑嘌呤50mg加泼尼松龙30mg,显效后泼尼松龙应减至维持量,每天用10mg,或用硫唑嘌呤50mg加泼尼松龙10mg,其疗效与20mg泼尼松龙相同。
③
预防重点是预防乙肝病毒感染,乙肝疫苗的推广应用是最主要的,大力推广各种医疗及预防注射均应一人一针、一管。