子宫内膜异位
子宫内膜异位是一种始于细胞水平而终止于以盆腔疼痛和不孕为特点的持续性病变,常给年轻妇女带来很大的困扰。子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织异位到子宫腔以外而言,其主要病理变化为异位种植的子宫内膜随卵巢甾体激素的变化而发生周期性的出血,血液、分泌液及组织碎片聚集在组织间隙内,血浆及血红蛋白缓慢吸收,病灶周围产生类似感染炎性的反应,纤维组织增生、粘连、皱褶并形成瘢痕。在病变处形成紫褐色斑点或小泡,最后形成大小不等的紫蓝色结节或包块。根据其发生的部位不同,可分为腹膜子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜异位症和子宫腺肌病。
综合文献对EMT的研究过程大致可分为3个阶段:
第一阶段:约在20世纪70年代以前,普遍认为EMT的经典症状为进行性痛经、不孕、盆腔紫色结节和卵巢巧克力囊肿。并认识到异位的子宫内膜和在位的内膜一样对周期性卵巢激素发生反应。据此,临床上采用大剂量孕激素造成假孕,以及Danazol造成的类似绝经期闭经,使异位内膜发生蜕膜样变化,最终发生萎缩。在此阶段,外科手术治疗也是主要的治疗手段之一,剖腹病灶清除的保守手术和对晚期病变的子宫加附件切除的根治手术,均为普遍应用的治疗方法。为了防止病灶的残留和复发,还采用了手术前后的药物联合治疗,治疗后的症状缓解率达85%左右,妊娠率30%~40%。治疗的效果与患者的年龄,病变的分期以及手术的技巧有密切的关系。
第二阶段:此阶段的两大特点一是腹腔镜技术的不断改进和完善,以及应用的普遍性,使对EMT的早期病变有了进一步的认识,并开拓了不同于经典治疗的新观点,特别是对有生育要求的年轻患者的治疗更趋保守,期待疗法也获得不少学者们的支持。腹腔镜治疗EMT的适应证进一步扩大,在很大范围内已逐步取代常规外科手术,并取得相当满意的疗效。另一特点是GnRHa在治疗EMT中的广泛应用,它作为一种对整个垂体-卵巢轴的全面抑制剂,在抑制病灶和恢复正常解剖生理功能方面受到普遍的重视。
第三阶段:近数年来,对子宫内膜异位症的病理生理学的基础研究,取得了新的进展。早期微小病灶与临床症状的不相关性,引起了重视。研究发现EMT患者腹腔液内巨噬细胞活性增强,种植的内膜组织可以产生一系列的细胞因子和生长因子,这些因子通过自分泌与旁分泌机制与巨噬细胞之间有密切的相互作用关系,对异位内膜在腹膜上的种植生长有重要作用,并对生殖过程产生细胞毒(cytotoxicity)作用。目前,已经证实异位病灶的种植和生长均有赖于新生血管的形成,调节血管生成的一些生长因子如VEGF受到广泛的重视。抗血管生成已成为预防和治疗子宫内膜异位症的一个全新的领域。和肿瘤的治疗有相似之处的转基因疫苗的研究,使病灶局部产生稳定的血管形成抑制因子,以病灶血管内皮细胞为靶细胞的基因治疗对正常组织影响较小,通过组织抗原特异性疫苗能诱发机体的主动免疫,起到更好的预防和治疗作用。此外,近来发现异位病灶的间质细胞表达高芳香化酶活性,局部合成雌激素,通过自/旁分泌作用发挥雌激素作用,促成病灶的生长。应用芳香化酶抑制剂阻断芳香化酶的活性,抑制病灶的发展,为进一步预防和治疗子宫内膜异位症提供一个全新的途径。选择性孕激素受体抑制剂的研究已取得进展,深信在不久的将来,随着对子宫内膜异位症的病理生理学的进一步深入认识,在预防和治疗上必将取得理想的进展。
但迄今为止,关于EMT的真正病理生理学机制并未最终阐明,促使异位内膜种植和生长能力的因素至今仍属不明。今后进一步从这些方面进行深入的研究,必将改变目前临床限于处理EMT的最终阶段状态,直接指导临床对早期病变的根治,从而防止疾病向晚期发展。
子宫内膜异位症是一种良性病变。然而其发病何以如此广泛,又如何形成病变,目前对此尚无定论,但是根据病情的实际情况,提出以下几种致病因素。
1.种植学说1921年Sampson提出子宫内膜随经血通过输卵管逆流种植的学说。至今,经血逆流的理论仍被大多数人所接受,其根据是盆腔中逆流的月经血中可以找到存活的内膜细胞。手术瘢痕的子宫内膜异位症是内膜种植学说的有力证据。但用Sampson学说不能解释盆腔外的子宫内膜异位症。此外,医源性播散亦支持种植学说,如典型的例子是剖宫取胎后的腹壁瘢痕子宫内膜异位症,占腹壁瘢痕子宫内膜异位症的90%左右。
2.血源-淋巴性散播学说子宫内膜组织可以通过血行和淋巴向远处转移,但全身的子宫内膜异位症不应如此少见。这是否与机体的免疫功能相关,尚难定论。
3.体腔上皮化生学说迄今为止此学说还未见充分的临床报道和实验依据。
4.免疫学说免疫机制在子宫内膜异位症的发生、发展等环节起重要作用。近年来研究表明,子宫内膜异位症发病可能为免疫抑制与免疫促进失衡导致免疫失控所致。在疾病发展早期,机体表现积极的免疫的反应,此时NK细胞、巨噬细胞数目增加,淋巴细胞活性增强,细胞毒作用增强,启动多种途径清除异位内膜残片。但内膜组织释放的有害因子(如免疫抑制因子)与免疫系统相互作用的消长过程中,诱发免疫系统释放一系列的反馈因子,协同作用进一步抑制免疫活性细胞对异位内膜的清除,并使免疫系统逆转为免疫促进现象,即由免疫细胞释放一系列活性因子,促进异位内膜的种植、黏附、增生。该病的临床特点及自身抗体可能为单克隆激活模式,表明它具有自身免疫性疾病的特征。
1.症状根据病变部位的不同,而出现不同的症状,最常见的症状为痛经、月经失调、性交痛、不孕等,分述如下:
(1)痛经及慢性下腹疼痛:患者以继发性、渐进性加剧的痛经为特点,以下腹部及肛门坠胀痛为主,可于月经前1~2天开始,月经后消失,疼痛从腰骶部、腹部开始,放射至阴道、会阴、肛门或大腿,疼痛的程度与异位灶的部位有关,但与病灶的大小不成正比,如子宫骶骨韧带部位的较小异位结节可导致病人难以忍受的疼痛,而较大的卵巢子宫内膜异位囊肿症状较轻或无症状。25%的患者可无痛经,而20%~30%子宫内膜异位症患者有慢性下腹疼痛。
(2)月经失调:15%的子宫内膜异位患者可有经量增多,经期延长或点滴出血。是由于卵巢被异位囊肿所破坏,或者卵巢被粘连包裹致卵巢功能紊乱而引起月经失调;同时患者常合并有子宫肌瘤或者子宫腺肌瘤也可致月经过多或者经期延长等。子宫内膜异位囊肿的病例中9.9%合并子宫腺肌瘤,8.4%合并有子宫肌瘤。
(3)不孕:子宫内膜异位症患者常伴不孕,并已成为不孕的重要原因之一。据国外文献报道,在不孕者中,35%~51%为子宫内膜异位症,而在子宫内膜异位症患者中不孕发生率为30%~75%。子宫内膜异位症导致不孕的原因主要是由于内膜异位症造成盆腔粘连,输卵管及卵巢周围的粘连使输卵管功能及卵巢功能发生障碍。输卵管粘连使拾卵机制及精子的输卵管内输送发生障碍而不孕,虽然在内膜异位症的病变过程中输卵管多保持通畅,但Muse报道,在严重的子宫内膜异位症的妇女中7%输卵管阻塞,也致不孕。内膜异位灶的破坏,使卵巢的功能发生障碍,可引起有或无高催乳素血症的无排卵性周期、黄体功能不全,黄素化未破裂卵泡综合征等。除此外还认为内膜异位症患者免疫功能的异常,也是导致不孕的原因,认为内膜异位症患者盆腔非特异性的炎症反应可激活巨噬细胞,并产生各种细胞因子。腹腔内巨噬细胞增多,可吞噬精子和干扰卵细胞的分裂致不孕。患者体内B淋巴细胞所产生的抗子宫内膜抗体可干扰早期受精卵的输送和着床。子宫直肠陷凹分泌量的增加,前列腺素的增多和(或)腹水中的巨噬细胞和T淋巴细胞活性增加,使精子-卵母细胞之间的相互作用以及输卵管能动性和(或)卵巢的功能障碍而致不孕。患者由于性交疼痛,使性交频率相应减少,使受孕机会也减少。
(4)性交痛:30%左右的子宫内膜异位症患者常诉性交痛。多由于机械性刺激所致。发生于子宫直肠陷凹、阴道直肠隔的子宫内膜异位症,使周围组织肿胀,纤维化,性交时使子宫收缩向上升提而发生疼痛。性交痛的程度与子宫内膜异位症的部位有关,如骶骨韧带部位的异位结节,子宫粘连后低固定,陶氏腔封闭者性交痛的程度加剧。
(5)肠道症状:如果内膜异位病灶位于子宫直肠陷凹及直肠附近时,在月经期因病灶充血、水肿,刺激直肠导致肛门坠胀及便频或排便痛,也可出现便秘或腹泻。如果病灶侵犯直肠壁,并向肠腔突出或病灶较大时可引起肠腔狭窄或肠梗阻。少数病人如果病灶侵犯肠壁较深达肌层者,由于局部肠黏膜充血、水肿可出现周期性大便带血,并非病灶侵犯肠黏膜所致。
(6)泌尿道症状:如果子宫内膜异位病灶位于膀胱及输尿管时,患者可有周期性尿频、尿痛及血尿。子宫内膜异位病灶在输尿管罕见,缓慢进行的输尿管阻塞多由于盆腔子宫内膜异位症造成盆腔周围组织粘连或较大的子宫内膜异位囊肿挤压,造成输尿管瘢痕扭曲、狭窄或者阻塞。由于输尿管的阻塞可形成肾盂积水和继发性压迫性肾萎缩。
(7)其他部位子宫内膜异位症症状:如果身体其他部位发生子宫内膜异位种植和生长时,均在病变区发生周期性疼痛、出血和块物增大,如病灶发生于脐部、腹壁伤口及外阴部时。如果病灶累及肺、胸膜或膈胸膜时,在月经期间重复发生月经性气胸,累及肺实质时可出现经前咯血、呼吸困难和(或)胸痛。脑的子宫内膜异位症非常罕见,如果发生则可出现典型的复发性头痛和神经性功能缺失现象。
(8)急腹症症状:少数卵巢子宫内膜异位囊肿,在月经前或月经期由于囊内压力增加,发生囊壁穿破,如果破口较小,溢出物不多,腹痛可逐渐缓解;如果破口较大,囊内容物大量溢入腹腔,则引起急腹症症状,为目前妇产科领域值得重视的新问题。
2.体征随着病变部位、范围及病变程度而有所不同。典型的盆腔子宫内膜异位症的表现为,子宫粘连致后倾固定,子宫可增大,一般不超过孕3个月子宫大小。子宫一侧或两侧附件区可触及与子宫相连的不活动的囊性肿块,直肠子宫陷凹或宫骶韧带,子宫后壁下段等部位可触及不规则的米粒大小至蚕豆大小硬节,单个或多个,触痛明显,有时在阴道、宫颈或手术瘢痕处、脐部等可见紫蓝色结节,月经期更为明显。
近年来,子宫内膜异位症在临床上的诊断率大大增加,而且发现它与不孕症关系密切。但是各国各地学者又发现由于对病情和防治效果的描述缺少统一的标准,难以进行交流和比较,因此试图制定统一的标准来评价患者的病情。子宫内膜异位症的分类系统经历了一系列发展,至今仍不完善。1979年美国生育协会(AFS)提出了一套分类系统为国际上所采纳,1985年AFS-r再次进行了修订(表4)。
AFS-r分类系统,根据病变累及腹膜、卵巢、输卵管等的深浅和所引起粘连的致密及广泛度予以评分,将总的病情按分数所表达的严重度列为4期。并提供了解剖图描绘病变所在,同时也提供了记录生殖道以外的少见部位病变的位置及病理。这种标准已被许多国家的学者所采用。我国现也采用此分类系统。故将此分类系统加以介绍。
此分类系统虽已被广泛采用,但仍不完善,尤其是对于判断盆腔疼痛和不孕还有争论。期望能有更好的分类系统。
由于子宫内膜异位症的生物学特性和多系统病变,其并发症亦表现为多样性。
1.CA125检查卵巢癌相关抗原CA125是来源于体腔上皮细胞的表面抗原,是一种高分子糖蛋白,主要存在于子宫内膜、宫颈上皮、输卵管、腹膜、胸膜和心包膜上。这些组织细胞表面的CA125抗原脱落后进入人体腔。在血液、宫颈黏液、乳汁、唾液、羊水和腹腔液等体液内均有较高浓度的表达,唾液中有CA125浓度较血清中高1倍,腹腔液中的浓度较血液中高100倍。CA125的浓度随月经周期而波动,在子宫内膜周期中以增生期最低,黄体期开始上升,月经期最高。卵巢肿瘤、盆腔炎、子宫内膜异位症和早孕等CA125的浓度升高。血清中的浓度变化与病灶的大小和病变的严重程度呈正相关。临床上以此指标辅助诊断以上疾病,并可监测疾病的转归和评估疗效。由于CA125在不同的疾病间可发生交叉的反应,使其特异性降低而不能单独作为诊断的指标。
子宫内膜异位症患者体液中的CA125浓度升高,其浓度与子宫内膜异位症的临床呈正相关并随月经周期而波动,这一特点有助于鉴别子宫内膜异位症与其他妇科疾病。血中CA125的浓度与疾病的分期成正比,血清CA125浓度≥35U/ml为诊断子宫内膜异位症的标准,其敏感性44%,特异性88%左右,阳性预测率72%,阴性预测率70%。腹腔液CA125的浓度可直接反应子宫内膜异位症病情,其浓度较血清高出100多倍。因此其意义比血清大,是诊断轻度子宫内膜异位症的一个重要手段。腹腔液中浓度标准为≥2500U/ml,诊断敏感性达83%,特异性为64%,阳性预测率为57%,阴性预测率为88%。但特异性不高。如结合与B超、CT或MRI,可提高其诊断率。此外,术前测定CA125有助于选择腹腔镜检时间。如术前CA125升高,提示有异位病灶存在,选择在经期病灶增大、出血、腹膜表面有阳性表现时进行腹腔镜检可降低漏诊率。
2.抗子宫内膜抗体抗子宫内膜抗体是子宫内膜异位症的标志抗体,其靶抗原是子宫内膜腺体细胞中一种孕激素依赖的糖蛋白,分子量2.6万~4万,其产生与异位子宫内膜的刺激及机体免疫内环境失衡有关。许多学者用不同方法测出子宫内膜异位症患者血液中含有抗子宫内膜抗体,其敏感性在56%~75%,特异性在90%~100%。患者经达那唑及GnRHa治疗后,血清中抗子宫内膜抗体明显降低。故测定抗子宫内膜抗体有助于子宫内膜异位症的诊断与疗效观察。
根据本病的特点,凡在生育年龄的妇女有进行性加剧的痛经或伴不孕史,妇科检查可扪得盆腔内有不活动包块或痛性结节者,一般即可初步诊断为盆腔子宫内膜异位症。对于病情稍复杂者,还可进一步借助上述实验室检查及特殊检查方法进行诊断,一般诊断并不困难,但在诊断的过程一定要详细询问病史,认真进行妇科检查,尤其是妇科的三合诊检查,综合分析病情以得出正确的诊断。
手术治疗1、治疗目的:明确诊断,除外恶性,长期试验治疗不可取;切除病灶,尽量减少卵巢的损伤,减少术后粘连;分离粘连,恢复解剖,助于妊娠;减轻症状,减少复发的可能。2、治疗原则:根据每个病人的具体情况进行个体化的手术治疗。经腹腔镜手术还是开腹手术取决于操作者的经验和技术,不完全取决于患者的疾病期别。子宫内膜异位症手术治疗通常有三种方式,即保留生育功能的手术,保留卵巢功能的手术和根治性手术。骶前神经切除术或骶骨韧带切断术,也为保守性手术的一部分,但其只能解决盆腔中线部位的疼痛,不能解决盆腔其他部位的疼痛。保守性手术虽然少有能治愈者,但毕竟改善了患者的生育机会,并且可以暂时缓解疼痛。保守性手术后约有25%的患者因为复发需要二次手术。复发率和病变程度及术后是否妊娠直接相关,术后妊娠者需再次手术的只有10%。保留卵巢功能的手术包括子宫切除术,术后多数异位灶处于静止状态,术后复发需要再次手术的患者仅占5-10%。根治性手术适用于内膜异位症伴明显直肠痛或消化道症状,盆腔外如肺、胸膜、肢体肌肉等子宫内膜异位症,药物和手术治疗失败者,保守性手术或子宫切除术治疗失败者,疼痛持续存在的病人或已经完成生育功能年近绝经的妇女。术后疼痛持续存在,可能与粘连、病灶存在及残剩卵巢有关。微创外科技术在内异症治疗中的地位显得越来越重要。国外1997年已经开始使用机器人做腹腔镜手术。国内外经验均证明,腹腔镜手术较开腹手术创伤小、恢复快、腹部瘢痕小、术后粘连轻,已成为公认的治疗内异症的最佳方法。各期内异症均可以做手术手术,妇女有生育要求,而且其病变能解释其疼痛症状和不孕原因时应行保守性手术。如果医生可以做腹腔镜下肠切除术和输尿管吻合术,那么,腹腔镜治疗内异症几乎不再有禁忌证。国内多数医院腹腔镜技术尚不够娴熟,对估计有广泛肠粘连、需行肠切除术或判定为很复杂的手术仍以开腹手术为宜。3.推荐的内异症病灶去除方法(1)卵巢子宫内膜异位囊肿(异位囊肿)循证医学资料证明,囊肿剥除术(strippingtechnique)临床效果优于囊肿切开内壁电凝术,已经成为国内外公认的最佳手术方法。然而,囊肿剥除术式和技巧仍有待于改进与完善。近年来,无论是手术医生还是助孕专家均十分关注囊肿剥除术对卵巢的形态与功能及生育力的影响。许多研究表明,囊肿剥除术常伴有正常卵巢组织丢失,在卵巢门处剥离囊肿时还会有生长卵泡丢失。囊肿剥除术后卵巢体积缩小,排卵功能暂时性丧失。促排卵处理后患侧卵巢取卵数减少等。当然除剥离技巧外,过度电烧灼对卵巢的损伤也不容忽视。(2)表浅腹膜内异症病灶较小时用电凝、汽化或切除,5mm以上时需使用连续汽化或切除术,连续烧灼可以由浅至深破坏病灶,直到看见正常无色素组织。(3)深部浸润型内异症见下文。4.恢复盆腔解剖,缓解疼痛除重建子宫直肠陷凹外,一旦病灶清除、附件粘连分离后,应认真观察卵巢与同侧输卵管的解剖关系,要纠正任何因粘连造成的解剖扭曲,对有生育要求者更应如此。近年来提倡做腹腔镜子宫神经去除术,即从子宫骶骨韧带根部0.5cm开始切除长2—3cm、深1cm的子宫骶骨韧带,手术简单易行,但注意勿损伤输尿管,近期疗效同骶前神经切除术,痛经缓解率可达80%,但远期效果不如骶前神经切除术。虽然有循证医学资料认为LUNA对缓解内异症引起的痛经无效。药物治疗内异症手术难于治愈,术后又易于复发,因此,药物治疗仍占据重要地位。药物治疗可分为术前用药或术后用药。术前用药可缩小病灶、缩小子宫、减轻盆腔粘连及充血、抑制卵巢生理性囊肿的生成,对腹腔镜手术应该有利。目前内异症药物治疗多为术前及术后用药,术后用药可减灭残余病灶、推迟内异症复发。主要适合于异位病灶广泛、未能彻底切除者或肉眼所见异位病灶已被清除,但无生育要求的有疼痛症状者。国外发表的循证医学资料表明,对有疼痛症状的患者在腹腔镜保守性手术后再用药治疗以6个月为宜。对肉眼所见异位病灶已被清除,希望近期生育者可鼓励患者尽早怀孕。治疗内异症常用而有效的药物有达那唑、孕三烯酮、促性腺激素释放激素类似物或激动剂、孕激素类药物及口服避孕药物等。循证医学资料表明,上述药物治疗内异症的疗效相差不大,然而副作用各不相同,价格也有很大差异。因此,在选择用药时应与患者充分交流沟通,共同制定治疗方案。[
根据子宫内膜异位症发生的原因,为了防止子宫内膜异位症的发生,可采取下列预防措施:
1.月经期间应避免不必要的妇科检查,必须检查时切忌过度用力挤压子宫,以防将子宫内膜挤入输卵管,引起腹腔子宫内膜种植。
2.月经期间避免做宫腔内手术,如输卵管通畅试验,一定要在月经干净后3~7天进行,如果经血未净时手术,可将子宫内膜碎屑经输卵管进入腹腔,造成异位种植。
3.尽量避免在接近月经期进行妇科手术,必须进行时应动作轻柔,避免用力挤压。
4.坚持避孕,不做或少做人工流产术,由于采用负压吸宫,如果在手术操作时使用的压力及使用方法不适当时,也可造成血液倒流入腹腔,引起子宫内膜异位种植。
5.子宫极度后屈或宫颈、阴道狭窄,先天性无阴道(有子宫)等生殖道畸形,宫颈粘连都可造成经血排出不畅或者不能排出,经血逆流而造成子宫内膜异位症,故应积极治疗上述疾病,以防子宫内膜异位症的发生。
6.避免医源性种植在行子宫肌瘤剔除术,尤其是手术时穿透子宫腔者,或剖宫产、剖宫取胎手术者,都应保护好手术切口,以免将子宫内膜碎屑种植于切口造成腹壁切口子宫内膜异位症,或带入盆腔种植造成盆腔子宫内膜异位症。
7.注意经期卫生,月经期禁止性生活。