胰腺癌
胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,虽然近20年来医疗技术有了很大提高,但在诊断和治疗胰腺癌方面仍存在很多问题,早期的确诊率不高,手术死亡率仍然较高,而治愈率很低。如何提高对胰腺癌的诊治水平仍是每一位胰腺外科医师努力奋斗的目标。
胰腺癌在1820~1830年开始已有描述,1836年Mondiere报道了3例可疑的胰腺癌病例。美国费城的J.M.DaCosta发现了35例尸检病人有胰腺癌,并在1858年描述了此病。到19世纪末,胰头癌的临床症状及体征已为大家知道,并已被组织学所证实。1888年Bard和Pic将胰腺癌区分为导管细胞癌和腺泡细胞癌,并注意到有胰岛细胞癌的可能。不久又有研究表明胰头癌的症状和体征不同于胰体、尾癌。然而,胰头癌、Vater壶腹癌、胆总管下端癌及近十二指肠乳头区的腺癌,以往由于其症状相类似而很难相互鉴别,故统称为壶腹周围癌。但以后发现胰头癌与其他3种癌无论在肿癌的生物学特性上或疾病的转归上都有很大的不同,故现已习惯于将胰头癌单独分出。
在治疗上,19世纪后叶及20世纪初已有人企图切除胰腺癌,但没有成功,直到1935年Whipple、Parsons和Mullins报道了一例壶腹癌行胰十二指肠切除术并获得成功。不久Brunschwing应用这一手术方法切除了胰头的导管腺癌。直到现在这一手术方法虽然在胃肠道重建的顺序、胰肠、胆肠及胃肠吻合等方法上有所改变,切除的范围上亦有不同的改良,但基本的手术原则如前,仍是治疗胰头癌及壶腹周围癌的最有效的方法。我国在1922年开始已有诊断壶腹周围癌的报道,但以后确诊的病例极少,北京协和医院1922~1941年的20年内仅收治诊断较明确的病人12例。而1948~1954年的6年内收治了17例。曾宪九教授是我国进行胰腺癌研究最早的外科专家之一。于1951年4月成功地进行了胰十二指肠切除术,并在1956年报道了41例诊治胰腺及乏特壶腹周围癌的经验。
胰腺癌的病因尚不十分清楚。慢性胰腺炎和糖尿病可能和胰腺癌的发生有一定关系。慢性胰腺炎常和胰腺癌同时存在,据Mikal等(1950)报道100例尸体解剖的资料,49%在显微镜下有慢性胰腺炎的表现,84%有胰腺间质纤维化。由于胰腺癌可使胰管梗阻,从而导致胰腺炎的发生,所以两者孰为因果很难确定。有人认为,伴有陈旧性钙化的慢性胰腺炎,其钙化灶有致癌作用。Panlino-Netto(1960)报道,只有胰腺钙化病人,胰腺炎才和胰腺癌同时存在。但在White(1977)的胰腺炎病例中,有原发性钙化者,只有3%合并癌,此外胰腺癌也偶可发生钙化。至于胰腺癌和糖尿病的关系,也不十分明确。胰腺癌病人约5%~20%伴有糖尿病,其中有80%的病人是在同一年中先后发现糖尿病和胰腺癌的。大量病例也证明,糖尿病病人如发生癌,有5%~19%位于胰腺,而非糖尿病病人只4%的癌发生在胰腺,说明糖尿病病人似乎倾向于发生胰腺癌。Sommers等(1954)报道,28%的糖尿病病人有胰管增生,而对照组只9%有胰管增生,设想在胰管增生的基础上可发生癌。Bell(1957)报道40岁以上男性的尸体解剖共32508例,糖尿病病人的胰腺癌发生率较非糖尿病病人高一倍以上。但也有一些证据说明,胰腺癌的发病和糖尿病并无明显关系。据Lemass(1960)报道,胰腺癌合并糖尿病的病人,并无胰岛细胞受到破坏的病理变化。一些胰腺癌病人的糖代谢可以受到一定程度的损害,这可能是由于胰岛细胞尽管没有病理变化,但胰岛素的释放受到了某种干扰的缘故。也有人认为,胰腺癌合并糖尿病并无其特殊性。在一般居民中糖尿病的发生率也达10%。
胰腺癌的发生也可能和内分泌有关系,其根据是男性发病率较
胰腺癌无特异的初期症状,最多见的是上腹部饱胀不适、疼痛,若是40岁以上中年人主诉有上腹部症状除考虑肝胆、胃肠疾病外,应想到胰腺癌的可能性。
1.疼痛疼痛是胰腺癌的主要症状,而且不管癌瘤位于胰腺头部或体尾部均有。60%~80%的病人表现为上腹部疼痛,而这些表现出疼痛的病人有85%已不能手术切除或已是进展期。疼痛一般和饮食无关,呈持续性疼痛,其程度由饱胀不适、钝痛乃至剧痛。有放射痛,胰头癌多向右侧,而体尾癌则大部向左侧放射。腰背部疼痛则预示着较晚期和预后差。
2.黄疸过去诊断胰腺癌常以无痛性黄疸为胰腺癌的首发或必发症状,以出现黄疸作为诊断胰腺癌的重要依据,因此也常常失去早期诊断和手术的机会。但无痛性黄疸仍然是胰腺癌最常见的症状,有此症状的病人,约50%有实行根治手术的机会。黄疸出现的早晚和癌瘤的位置关系密切,胰头癌常常出现黄疸。黄疸可有波动,表现为完全性或不完全性梗阻性黄疸。体尾部或远离胆胰管的癌瘤,由于淋巴结转移压迫肝外胆管或因胆管附近的粘连、屈曲等也可造成黄疸。
3.消化道症状最多见的为食欲不振,其次有恶心、呕吐,可有腹泻或便秘甚至黑便,腹泻常常为脂肪泻。
4.消瘦、乏力胰腺癌和其他癌瘤不同,常在初期即有消瘦、乏力。这种症状与癌瘤部位无关。
5.其他可有高热甚至有寒战等类似胆管炎的症状,故易与胆石症、胆管炎相混淆。当然有胆道梗阻合并感染时,亦可有寒战、高热。腹部摸到肿块提示癌瘤已到晚期,但有时肿块为肿大的肝脏和胆囊,还有胰腺癌并发胰腺囊肿。
上述症状均需与消化道的其他疾病相鉴别,尤其是慢性胰腺炎,特别是腹痛的鉴别,因为二者均有腹痛及消瘦、乏力等。已有将胰腺的慢性炎症当作癌症诊断和治疗,也有反过来将癌症误诊为炎症,所以要结合其他检查来鉴别这些症状。
胰腺癌没有十分特异的体征。虽然有自觉痛,但压痛并不是所有病人都有,如果有压痛则和自觉痛的部位是一致的。胰腺深在于后腹部难摸到,如已摸到肿块,已多属进行期或晚期。慢性胰腺炎也可摸到肿块,与胰腺癌不易鉴别。胰腺癌可造成肝内外胆管和胆囊扩张以及肝脏的胆汁淤积性肿大,所以可摸到肿大的肝脏和胆囊。腹水一般出现在胰腺癌的晚期,多为癌的腹膜浸润、扩散所致。腹水的性状可能为血性或浆液性,晚期恶病质的低蛋白血症也可引起腹水。但有一点需要注意,就是胰腺癌并发胰腺囊肿破裂形成胰性腹水,特点是放水后又迅速回升,腹水的淀粉酶升高,蛋白含量也高。此时腹水并不意味着胰腺癌的晚期,因此不要放弃手术治疗的机会。
肿瘤导致脾静脉梗阻可引起脾肿大和局限性门静脉高压症,引起胃出血或食管静脉曲张。
常规化验方面并无特殊发现,至少不能据以诊断胰腺癌。血、尿、粪常规检查可能为阴性,也可能出现贫血、糖尿、粪便隐血阳性或有未消化的脂肪和肌肉纤维。血、尿淀粉酶指标在胰管初有梗阻时可能升高,但至晚期,因胰管长期梗阻而致胰腺组织萎缩,淀粉酶可重新降至正常范围,因此其对胰腺癌诊断的帮助不大。血脂肪酶则30%的患者可有升高。肝功能检查中转氨酶可超过500U,但在血清胆红素升高的过程中,血清谷丙转氨酶呈反向波动。血糖在40%的患者有升高,为胰岛细胞被破坏的结果,葡萄糖耐量试验则有57.4%的患者异常,认为对诊断胰腺癌有参考价值。十二指肠引流有时可发现肠液中的胰酶减少,但慢性胰腺炎患者也可有同样发现。如引流液中有血液及癌细胞发现,则对癌的诊断帮助极大,尤以壶腹部癌最为可能。
随着杂交瘤技术的发展,肿瘤相关物质的单克隆抗体日趋增加,其在肿瘤的体外诊断价值受到重视。与胰腺癌相关的肿瘤标志物包括癌胚抗原(CEA)、糖抗原(CAl9-9、CA242、CAl25、CA50)、胰腺肿瘤胎儿抗原(POA)、胰腺癌相关抗原(PCAA、Span-1)、胰腺特异抗原(PaA)及K-ras基因等,临床常用的指标为CAl9-9、CA242、CEA及K-ras。各种标志物对胰腺癌虽有一定的阳性率,但均不具备高特异性,仅能供临床参考。
CAl9-9是目前临床上最有诊断价值也是应用最多的一种肿瘤相关抗原,其血清正常值<37U/ml。大部分胰腺癌患者血清CAl9-9水平显著升高,研究报道CAl9-9诊断胰腺癌的敏感性与特异性分别为81%和90%。提高诊断标准将使特异性升高而敏感性降低。一般认为以70U/ml为界比较实用,其敏感性与特异性分别为72%和92%。CAl9-9水平与肿瘤的阶段有关,有报道认为CAl9-9<1000U/ml的胰腺癌55%可以切除,而>1000U/ml的病人89%无法切除。术后CAl9-9降至正常者其生存期长于未降至正常者。肿瘤复发时CAl9-9可再度升高,且常发生在影像学能做出诊断之前,因此CAl9-9还可以监测肿瘤复发,术前CAl9-9水平对预后也有一定的价值,CAl9-9较低者预后较好。尽管CAl9-9敏感性高能监测病情和反映预后,但由于其特异性欠佳,尤其是与胆系疾病的鉴别诊断困难,且在胰腺癌早期有时正常,因而单独应用CAl9-9不能对胰腺癌进行诊断,但仍可作为胰腺癌的筛选检测指标。CAl9-9明显升高时,首先应考虑为胰腺的恶性肿瘤,但应注意除外胆、胰的良性病变。
CA242也是一种肿瘤相关性糖链抗原,血清CA242升高主要见于胰腺癌,其敏感性与CAl9-9相比相似或略低,Kawa等系统地比较了CA242与CAl9-9对消化系统恶性肿瘤的诊断意义,以CA242>30U/ml,CAl9-9>37U/ml作为诊断标准,二者对胰腺癌的敏感性分别为79%,82%,对消化系统其他恶性肿瘤除外结肠癌,均以CAl9-9的阳性率高,特别是肝癌CAl9-9阳性率高达35%,而CA242仅9%。在慢性胰腺炎,慢性肝炎以及肝硬化和慢性阻塞性黄疸CA242的阳性率也低于CAl9-9,而且CA242的含量很少超过100U/ml,尤其是对慢性阻塞性黄疸,二者的阳性率差别非常显著,提示血清CA242水平几乎不受胆汁淤积的影响。良性疾病引起的高胆红素血症其平均血清CAl9-9含量显著高于胆红素水平正常者,而CA242不存在这种现象,可见CA242特异性要高于CAl9-9。按照TMN肿瘤分期,属于Ⅰ期的胰腺癌患者CA242的阳性率为41%,CAl9-9为47%,具有一定的早期诊断价值。总之CA242对胰腺癌诊断的特异性,尤其是在良性阻塞性黄疸鉴别方面优于CAl9-9,而敏感性并无差异,可作为诊断胰腺癌的又一有用指标。
CEA是具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白,作为广谱肿瘤指标特异性欠佳,阳性率报告差异甚大。综合文献报道,CEA对胰腺癌诊断的敏感性为30%~68%,缺乏特异性。但CEA水平与肿瘤大小、扩散及转移有一定相关性,肿瘤复发时CEA可升高,对随访监测有一定意义。多数报道认为,胰腺癌胰液中CEA水平显著高于胰腺良性疾病,对胰腺癌有诊断价值,但少数报道认为并无诊断价值。
K-ras基因突变是胰腺癌演变过程中的“早期事件”。而且胰腺癌中K-ras基因突变率达90%以上,突变位点较固定(主要集中在第12密码子),因而检测方便,可应用于胰腺癌诊断。目前K-ras基因临床诊断应用包括以下几个方面:①经皮细针穿刺活组织检测K-ras基因突变;②收集纯胰液检测K-ras基因突变;③收集十二指肠液检测K-ras基因突变;④外周血及血浆中K-ras基因检测突变;⑤粪便中检测K-ras基因突变;⑥ERCP刷检物中检测K-ras基因突变。采用PCR-RFLP方法检测胰腺癌患者血清中K-ras基因突变,73.7%的患者为突变阳性。胰液中检测K-ras基因突变率约70%~80%。但在胰腺良性病变(慢性胰腺炎、胰腺胆管内病变等)的部分患者中也检测到K-ras基因突变,难于与胰腺癌鉴别。
因此CAl9-9、CA242、CEA及K-ras单项检测都难以有确定的临床价值,仅作为线索提供。但CAl9-9、CA242、CEA及K-ras检测在临床上还是具备其各自的价值,联合检测上述指标在一定程度上可弥补单一检测的不足,提高检出率与特异性。
胰腺癌早期发现、早期诊断是决定治疗效果的重要因素。胰腺癌早期患者多无特异性症状,首发症状极易与胃肠、肝胆疾病相混淆。由于部分临床医师对胰腺癌早期症状认识不足,或对病史收集不全、分析片面,常常漏诊或误诊。当有黄疸或腹部已摸到肿块时就医或手术治疗,大多数患者已失去手术或根治性切除的机会。
基于胰腺癌患者的发病特点,目前认为:40岁以上、无诱因腹痛、饱胀不适、食欲不振、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎或无家族遗传史的突发糖尿病,应视为胰腺癌的高危人群,就诊时应警惕胰腺癌的可能性。
B超、CT、MRI、ERCP、PTCD、血管造影、腹腔镜检查、肿瘤标记物测定、癌基因分析等,对胰腺癌确定诊断和判断能否手术切除有相当大的帮助。但是,外科医师仍然不能忽视对病人的病史询问和全面的体格检查。要评估患者行根治性手术的安全性,详细询问病史和仔细体检所获取的资料比单一的心、肺功能检查更为重要。选择哪项检查应有一定的目的性和针对性,盲目地使用所有的诊断工具,不仅是费用和时间的浪费,而且对病人也是不安全的。一般情况下B超、CAl9-9、CEA可作为筛选性检查,一旦怀疑胰腺癌,CT检查是必要的。病人有黄疸而且比较严重,经CT检查后不能确定诊断时,可选择ERCP和PTCD检查。如置管引流成功,对严重黄疸患者可延迟手术1~2周。MRI对胰腺癌的诊断价值并不优于CT。对已确诊为胰腺癌但又无法判断能否手术切除时,为了避免不必要的手术探查,选择血管造影和(或)腹腔镜检查是有临床意义的。
细针穿刺细胞学检查对不能手术切除,也没有姑息手术指征的胰腺癌或壶腹周围癌患者,拟行化疗和放疗时,行细针穿刺获取细胞学的检查资料是必要的。对有手术切除可能的患者一般不行此检查。因为细针穿刺有可能导致癌细胞在腹腔内的播散。
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