妊娠合并淋巴瘤
妊娠合并恶性淋巴瘤在临床上不常见,但危及到母亲、胎儿的生命安全,故令人十分担心。妊娠期合并淋巴瘤多见于霍奇金淋巴瘤,主要表现为淋巴结肿大、发热、贫血、消瘦。确诊依靠病理诊断。
已证明,很多动物如鸡、小鼠、猫和牛的恶性淋巴瘤可由病毒引起。在人类,虽然多年来人们考虑到淋巴瘤的某些临床表现如发热、多汗、白细胞增高等在许多方面很像感染,直到近年才证明部分淋巴瘤确为病毒所引起。
有关淋巴瘤的病因研究大多是从高发区或高发人群开始的。
1.病毒人类淋巴瘤最早证实的是Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关。在中非此病主要发生于3~12岁的儿童,与一定气候条件有关,可占当地儿童肿瘤的半数以上,只有5%的患者年龄超过20岁。在世界其他地区虽然也有散发的病人,但均属较罕见的病例。通过细胞生物学技术业已证明在Burkitt淋巴瘤98%的肿瘤中可找到EB病毒的基因组,但在散发的Burkitt淋巴瘤中则只有15%~20%含有EB病毒。流行区病人EB病毒的壳抗原抗体全部阳性,且滴度高。壳抗原阳性的儿童中发生此种肿瘤的风险为对照组的30倍。用EB病毒感染某些猿类,可引起与Burkitt淋巴瘤相似的恶性淋巴组织增生病变。因此,目前认为本病是非洲儿童在婴幼儿期重度和持续EB病毒感染,免疫功能受到抑制,癌基因被激活,导致B淋巴细胞恶性增殖的后果。目前认为由蚊子传染的疟疾仅是一种辅助因素,疟疾感染使淋巴网状系统发生改变,对病毒的触发癌变作用易感。B细胞的感染受T淋巴细胞控制,病毒的核蛋白质(如EBNA-2,EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可诱导B细胞增殖。
在HD患者中EB病毒感染也较常见,但二者之间的关系目前尚不清楚。EB病毒感染与鼻咽癌及传染性单核细胞增多症相关。文献中已有很多报道HD可与后者并存或发生于先前患过传染性单核细胞增多症的病人。最近的研究通过PCR技术发现50%的R-S细胞表面有EB病毒的基因组成其壳RNA,在混合细胞型最为多见。因我国淋巴瘤与EB病毒的关系也很受重视。由于我国为EB病毒的高感染区,正常人群中EB病毒的感染率很高。
另一重要发现是成人T细胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等从一例蕈样霉菌病肿瘤组织中分离到C型RNA病毒,称之为T细胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。这是一种很特殊的反转录病毒,核心为单股的RNA,外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和反转录酶)3种结构蛋白质。经Gall等证明与以后法国学者Montagnier分离的AIDS病毒近缘(人获得性免疫缺损病毒,HIV)。至今,已在近10名T细胞淋巴瘤患者的肿瘤标本中分离到这种病毒(HTLV),认为是一种高度特异性的病毒。与此同时,日本学者根据对成人T细胞淋巴瘤的流行病学调查,发现高发于四国南部和九州,发病高峰在夏季,患者多从事农业、渔业与林业,并常有过去营养条件差容易受到热带病感染等因素,考虑很可能与病毒和(或)丝虫病感染有关。他们也独立地分离出RNA病毒,称之为ATLV。经过研究ATLV与HTLV相同,也是成人T细胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通过大量血清学研究,我国的T细胞淋巴瘤与HTLV-1(或ATLV)并无肯定关系。迄今,我国仅有4例与HTLV-1(或ATLV)有关的病例报道。
病毒引起淋巴瘤的详细机制尚不完全清楚。病毒的复制与一种逆活化因子(tax)的产生有关,后者诱导REL基因的表达,使细胞增殖。需要通过另一些因素使细胞恶性转化。在高发区很多人感染了HTLV-1,但只有少数发生T细胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遗传因素可能具有一定重要地位。
2.免疫抑制淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关。因器官移植需长期服药抑制免疫机制的病人,淋巴瘤的发生率明显高于一般人群,而且原发于结外的较多,有一组报告可高达69%。此外,中枢神经受侵也远高(28%)于一般淋巴瘤病人(1%)。所用免疫抑制药对淋巴瘤的发生也有影响。在应用环磷酰胺为主的方案中,淋巴瘤占原发癌的26%,且发生的较早。而应用硫唑嘌呤(依木兰)类的则只占11%。应用抗CD3单克隆抗体的病人,淋巴瘤占第2个原发癌的64%。另一个受到广泛注意的事实是,很多原发性免疫缺损及获得性免疫缺损(AIDS)患者也易发生淋巴瘤和其他肿瘤。尤其是同时伴有EB病毒感染的病人,淋巴瘤的发生率更高。
3.细菌感染近年有报道胃幽门螺杆菌(Hp)不但可导致慢性胃炎、胃癌,也可引起
淋巴瘤早期可无明显全身症状,仅表现为淋巴结肿大,多为无痛性、进行性淋巴结肿大,淋巴结质硬,粘连融合一起,尤其是以表浅的颈部、腋下和腹股沟淋巴结肿大最为常见。疾病进展可出现畏寒、发热、夜间盗汗、消瘦、乏力、厌食、瘙痒等症状。妊娠时由于腹部增大,正确观察腹部情况困难,从而影响了对病情及分期的估计。
ML的临床分期近30年来已趋向统一,原用1965年Rye会议制定的分期,于1971年AnnArbor会议进行了修改,将其分为4期,并根据有无全身症状将每一期分为A、B2组。1989年在英国Cotswold对AnnArbor分期作了进一步修订。目前认为是比较简单易行的分期方法。
1.AnnArbor临床分期(1971)
Ⅰ期:侵及1个淋巴结区(Ⅰ),或侵及1个单一的结外器官或部位(ⅠE)。
Ⅱ期:在横膈的一侧,侵及2个或更多的淋巴结区(Ⅱ)或外加局限侵犯1个结外器官或部位(ⅡE)。
Ⅲ期:受侵犯的淋巴结区在横膈的两侧(Ⅲ)或外加局限侵犯1个结外器官或部位(ⅢE)或脾(Ⅲs)或二者(ⅢES)。
Ⅳ期:弥漫性或播散性侵犯一个或更多的结外器官,同时伴有或不伴有淋巴结侵犯。
器官的侵犯统一分为:A.无症状。B.无原因的发热>38℃,连续3天以上者,盗汗,6个月内无原因的体重下降10%者。
2.Cotswold分期(1989)
Ⅰ期:侵犯单个淋巴结区或侵犯1个淋巴组织(如脾脏、胸腺、韦氏环)。
Ⅱ期:侵及2个或2个以上的淋巴结区,均位于横膈的一侧(如纵隔为1个部位,一侧的肺门淋巴结是1个部位),解剖部位的数目,应详细标明,如写为Ⅱ2Ⅲ期:淋巴结区或淋巴组织的侵犯涉及横膈的两侧。
Ⅲ1:有或无脾门、腹腔或门脉区淋巴结受侵。
Ⅲ2:有主动脉旁、髂部、肠系膜淋巴结受侵。
Ⅳ期:淋巴结以外的部位(S)受侵犯,称之为E。
A:无全身症状。
B:不明原因的发热>38℃连续3天以上,盗汗,在半年以内不明原因的体重下降10%。
X:大瘤块,大于纵隔宽度约1/3者,淋巴结融合包块的最大直径>10cm者。
E:单一结外部位受侵,病变侵犯到与淋巴结或淋巴组织直接相连的器官、组织时,不记录为Ⅳ期,应在各期后记入“E”字母(如病变浸润至与左颈部淋巴结相连的皮肤,记录为“ⅠE”)。
CS:临床分期。
PS:病理分期。
恶性淋巴瘤的并发症主要见于贫血、感染、发热、胸闷、胸痛、咳嗽、气短、吞咽受阻、呼吸困难、腹痛、肠梗阻、黄疸、腹水、肝硬化、肾盂积水、尿毒症及神经系统症状。
1.转肽酶(r-GT)、β2-MG及血沉(ESR)增高,均可作为参考指标,近几年来,文献报道血清乳酸脱氢酶(LDH)水平增高的程度可提示肿瘤负荷大小。
2.血沉检查多明显下降,活动期增快,缓解期正常,常可做测定恶性淋巴瘤缓解期与活动期的方法。
3.外周血早期患者血象多正常,继发自身免疫性溶血或肿瘤累及骨髓可发生贫血、血小板减少及出血。9%~16%的患者可出现白血病转化,常见于弥漫型小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤及弥漫型大细胞淋巴瘤等。
4.生化检查可有血沉、血清乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白及碱性磷酸酶升高,单克隆或多克隆免疫球蛋白升高,以上改变常可作为肿瘤负荷及病情检测指标。
5.免疫学表型检测单克隆抗体免疫表型检查可识别淋巴瘤细胞的细胞谱系及分化水平,用于诊断及分型常用的单克隆抗体标记物包括CD45(白细胞共同抗原)用于鉴定其白细胞来源;CD19,CD20,CD22,CD45RA,CD5,CD10,CD23,免疫球蛋白轻链κ及γ等用于鉴定B淋巴细胞表型;CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4,CD8等鉴定T淋巴细胞表型;CD30和CD56分别用于识别间变性大细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤,CD34及TdT常见于淋巴母细胞淋巴瘤表型。
6.染色体检查90%的非霍奇金淋巴瘤存在非随机性染色体核型异常,常见为染色体易位、部分缺失和扩增等。不同类型(entity)的非霍奇金淋巴瘤多有各自的细胞遗传学特征。非霍奇金淋巴瘤是发生于单一亲本细胞的单克隆恶性增殖,瘤细胞的基因重排高度一致。IgH基因重排常作为B细胞淋巴瘤的基因标志,TCRγ或β基因重排常作为T细胞淋巴瘤的基因标志,阳性率均可达70%~80%。细胞遗传学及基因标志可用于非霍奇金淋巴瘤的诊断、分型及肿瘤微小病变的检测。
7.病理检查恶性淋巴瘤一般说来应由病理检查证实,由于在显微镜下不但要观察细胞的形态,而且需要观察整个淋巴结的结构和间质细胞反应,所以最好取完整的淋巴结送检,尽可能地不要取部分淋巴结。
同样理由,针吸活检虽然有时对诊断有些参考价值,但常常不能提供足够的材料以作出全面的诊断。另外,针吸易引起血肿。
在以下情况时应重视恶性淋巴瘤的可能,最好及早取淋巴结做病理检查。
(1)无明确原因的进行性淋巴结肿大:尤其是在部位、硬度、活动度方面符合前述恶性淋巴瘤特点时。
(2)“淋巴结结核”、“慢性淋巴结炎”经正规疗程的抗结核或一般抗感染治疗无效时。
(3)淋巴结肿大及发热虽有反复,但总的趋向为进展性。
(4)不明原因的长期低热或周期性发热应考虑恶性淋巴瘤的可能性:特别是伴有皮痒、多汗,消瘦,以及发现表浅淋巴结肿大,尤其是双侧滑车上淋巴结肿大时。
取淋巴结活检时应注意:①由于一般患者常有个别部位如腹股沟、颌下等处淋巴结炎症,因此选择淋巴结时,应取增大比较快的、质地坚韧丰满,符合恶性淋巴瘤特点的,部位以颈部、腋下及滑车上较好;②操作中应尽量避免挤压;③取出后应尽快固定;④必要时可由不同部位采取几个;⑤如取腹股沟淋巴结,应在淋巴X线造影之前,因造影剂对淋巴结可有影响;⑥1个淋巴区如有几个淋巴结肿大,应选取较大的。但有时大的淋巴结常有中心坏死。
恶性淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现、X线检查及病理学检查,但对于恶性淋巴瘤的确诊和分型,病理学检查是必不可少的。
诊断性治疗,在临床上常常可以看到有的患者因长期消瘦、乏力或不明原因的低热;或个别情况下有的人淋巴结肿大,因顾虑取活检造成播散,而进行诊断性放疗。但相当多的患者后来证实不是恶性淋巴瘤。
1.诊断标准淋巴瘤的诊断依据是病理学检查。
Reed-Sternberg细胞是HL的特征,R-S细胞起源于B细胞,体积大、胞质丰富,核染色质浅,至少应有2个核小叶或核仁(若为单个核者,称为Hodgkin’s细胞),免疫表型为CD30和CD15阳性。根据其他的病理特点,通常将HL分为4种亚型:结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞为主型和淋巴细胞衰减型;在WHO分类中,又提出另一亚型:结节性淋巴细胞为主型,其肿瘤细胞类似爆米花,为R-S细胞的变异型。
NHL的基本病理特点为:淋巴结正常结构消失,被肿瘤组织所取代;增生的淋巴细胞呈异型性;肿瘤细胞侵及淋巴包膜。根据肿瘤细胞的形态学、免疫学和分子生物学的特点,NHL可被分为很多亚型,目前国际上广为采用的分类方法为REAL分类法和WHO分类,国内则习惯应用1982年美国的“工作方案”。
淋巴瘤确诊后,应根据AnnArbor标准作出疾病分期。
2.诊断评析淋巴瘤的诊断依靠病理学检查,取得足够、合适的病理标本是正确诊断的首要条件。通常伴有浅表淋巴结肿大者,可常规进行淋巴结活检。纵隔或腹腔内淋巴结肿大,而缺少浅表淋巴结肿大者,则需要剖腹术或开胸术获取标本。当深部淋巴结融合成巨块,以Tru-Cut针穿刺效果也相当满意。仅有脾脏肿大,临床高度怀疑淋巴瘤时,应及时行脾切除术,术中同时做肝活检,以得到更多的诊断依据。肝脏病变时,可在CT或超声引导下行肝穿刺术,得到所需要的肝组织。
胃肠镜检及镜下活检对胃肠道淋巴瘤的诊断非常重要,但活检病理与术后病理结果不完全一致,北京协和医院一组病例不符合率达25.8%。
少数NHL在疾病早期表现为发热、黄疸、肝功能异常、全血细胞下降或神经-肌肉症状,没有明确的瘤块或存在穿刺术、活检术的禁忌证,此时骨髓检查十分重要。骨髓穿刺和活检同时进行,必要时需重复数次,而且尽可能做染色体、免疫表型和基因重排等新技术检测,以早日明确诊断。
典型的淋巴瘤诊断并无困难。但临床医师应对疾病的病变范围及分期给予足够重视。当通过病理学检查确诊为淋巴瘤后,一定要做骨髓检查、胸腹CT;尽量进行全胃肠钡餐造影。超声检查虽然价廉、易行,但重复性较差,缺少长期保存的图像,仅适于初筛检查和治疗后随诊。
淋巴瘤的分期是制订治疗方案的重要依据,在HL时尤为如此。目前国际采用AnnArbor分期标准(1971,1989年Cotswald修订)主要适用于HL。对NHL,这一分期标准并未能很好地预测疾病的预后,因此,可据以简约地作出大致分期即可。在应用AnnArbor分期时,常遇到的一个问题是:当有结外器官(或组织)受累,如何确定为局限性病变(Ⅰ期)或弥漫性病变(Ⅳ期)?对此文献中并无详细描述。可以理解为整个器官肿大而影像学不能区分出单一病灶时,为弥漫性病变。
淋巴瘤是一组异质性的疾病,根据其病理特点,除了分为HL和NHL两大类外,每一类中又有很多亚型。全世界的病理学家经过了半个世纪的努力,制订了多种分型标准,1994年逐渐统一为REAL方案。在REAL方案的基础上,2000年WHO提出了WHO分类法。WHO分类法依据形态学、免疫学和遗传学所提供的资料,强调每一种亚型可能成为一种独立的疾病,而且确定亚型不是凭借个人或小组的经验,应获得世界范围内的广泛承认。WHO申明:随着技术的进步和学者对淋巴瘤更深入的了解,WHO分类法将不断修订、完善。
曾经有些医师认为:淋巴瘤亚型分类过于繁琐,对临床治疗没有什么价值。但是已有越来越多的证据表明:不同亚型的淋巴瘤可能有特殊的治疗方法。例如,胃MALT淋巴瘤若与幽门螺杆菌有关,抗生素治疗有效;惰性B细胞淋巴瘤适用单克隆抗体;ALK-的间变性大细胞淋巴瘤应及早进行自体造血干细胞移植。因此,我国的病理学家和临床医师应学习、接受这一分类法,并积极参与其进一步的修订。
一般说来,除非有特殊指征(例如有的患者肿块较大,或有长期发热,在手术前给予几天的放疗或化疗以创造手术切除的条件),不宜进行这种诊断性治疗。原因是:①现有的放疗和化疗都不是对恶性淋巴瘤的特异性治疗对炎症、结核和其他肉芽肿、肿瘤等也都有抑制作用。所以事实上不能用这些治疗来鉴别疾病的性质,反而因掩盖矛盾使诊断更为混乱,甚至有时再取活检也因组织一片坏死而无法作出明确诊断,给以后的治疗带来困难。②放疗以及现有的大部分化疗药物,都具有免疫抑制作用,可给患者带来相反的效果,促使隐匿的感染发展。③放疗和化疗的近期和远期影响(如皮肤反应、骨髓抑制、对儿童骨发育的影响等)对患者不利。
对已确诊的恶性淋巴瘤患者,在治疗后的观察期间,有时发热或个别淋巴结肿大,也不能都不加思考地归究为“复发”,而应当寻找可能的其他原因。这类患者在恢复期由于疾病本身和长期治疗的影响,免疫功能常较低,易罹患感冒或一般炎症,所以也较易发热或有某一部位的淋巴结肿大。如果处理不当,再次给予化疗,可给患者带来很大的危害。我们曾报告(1978)1例HD患者,经过治疗后曾有一阶段很好,但后来持续发热,双肺门有放射状阴影,经各种抗感染及抗真菌治疗无效,因此怀疑为HD复发,侵犯肺部而给予化疗,但后来尸检证实为结核。未找到残存的HD。另一例年轻患者,因进行性呼吸困难、发绀、上半身水肿而急症入院,胸透见中纵隔有巨大阴影,诊断为纵隔恶性淋巴瘤伴有上腔静脉压迫征,当即给予氧吸入及氢化可的松和氮芥治疗,次日患者明显缓解,可自由活动,摄X线胸片后诊断如前。经过一阶段化疗后即改做放疗,但阴影稍缩小后即不再继续缩小,经讨论后,开胸探查证实为结核。这些教训都可引以为戒。
妊娠并发淋巴瘤的治疗是复杂的,应个体化,根据胎次、妊娠期病情危重程度及妊娠期限,全面权衡利弊。放、化疗可使疾病控制在相当的阶段,局部的病变可放疗,而广泛淋巴受累则需要全身化疗。不论放疗还是化疗均给母体和胎儿带来不利的影响,对母体来说,可增加母体出血和易感染的危险性;对胎儿则可引起胎儿畸形、流产、宫内生长迟缓、死胎等危险(表2)。
1.放射治疗适合早期患者,进行全身淋巴结的照射,疗程6周,5年存活率为84%,半年以上放疗后可存活10年。
2.化学疗法以联合化疗效果最好,可明显改善晚期病人的预后。国外报道用MOPP方案,治疗6个疗程可使晚期病人的完全缓解率达到80%,5年无病存活率为68%。
3.产科处理要点妊娠对本病的病程无明显影响,但是在妊娠期间进行放疗和化疗可增加母体的感染和出血的危险,引起胎儿畸形和死亡。因此,妊娠早期应积极终止妊娠,在妊娠中期和晚期可先试行低度或中等剂量的放射治疗,待妊娠结束后再做正规的放射或化疗。分娩后预防出血和感染,并注意产妇的全身情况,给予一般支持疗法。
由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明确,所以预防的方法不外:①尽可能减少感染,避免接触放射线和其他有害物质,尤其是对免疫功能有抑制作用的药物;②适当锻炼,增强体质,提高自身的抗病能力。
妊娠合并淋巴瘤
① 常见药物
利妥昔单抗注射液、甲氨蝶呤片、注射用达卡巴嗪、亚砷酸氯化钠注射液
② 好发人群
孕妇
③ 是否传染
否
④ 疾病症状
淋巴结肿大、
发烧、
贫血、
消瘦、
乏力、
厌食、
瘙痒、
畏寒、
夜间盗汗、
腹股沟淋巴结肿大、
颈部淋巴结肿大、
⑤ 引发疾病
肠梗阻、黄疸、肝硬化、尿毒症
⑥ 需做检查
血清γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)、红细胞沉降率(ESR)、血常规、血液生化六项检查、血清β2微球蛋白(β2-MG)、血小板计数(PLT)、染色体、CT检查、核磁共振成像(MRI)、B型超声波检查、胃肠道显像、正电子发射计算机断层扫描(PE
⑦ 治疗方法
药物治疗、手术治疗
⑧ 治疗费用
根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——8000元)