妊娠合并病毒性肝炎
病毒性肝炎是严重危害人类健康的传染病,当前已明确的病原有5种:甲型(HAV)、乙型(HBV)、丙型(HCV)、丁型(HDV)及戊型(HEV)肝炎病毒。甲、戊型肝炎以肠道(粪-口)途径传播为主,其他3型主要通过输血、注射、皮肤破损、性接触等肠道外途径感染。
1.甲型病毒性肝炎(viralhepatitisA)甲型病毒性肝炎由甲型肝炎病毒(HAV)引起,HAV是一种直径27~28nm、20面立体对称的微小核糖核酸病毒,病毒表面无包膜,外层为壳蛋白,内部含有单链RNA。病毒基因组由7478个核苷酸组成,分子量为2.25×108。病毒耐酸、耐碱、耐热、耐寒能力强,经高热100℃,5min、紫外线照射1h、1∶400,37℃甲醛浸泡72h等均可灭活。
甲型肝炎主要经粪-口直接传播,病毒存在于受感染的人或动物的肝细胞浆、血清、胆汁和粪便中。在甲型肝炎流行地区,绝大多数成人血清中都有甲肝病毒,因此婴儿在出生后6个月内,由于血清中有来自母体的抗-HAV而不易感染甲型肝炎。
2.乙型病毒性肝炎(viralhepatitisB)乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)引起,孕妇中HBsAg的携带率为5%~10%。妊娠合并乙型肝炎的发病率为0.025%~1.6%,乙型肝炎表面抗原携带孕妇的胎儿宫内感染率为5%~15%。
乙型肝炎病毒又称Dane颗粒,因系Prince1968年在澳大利亚发现,也称澳大利亚抗原。乙型肝炎病毒是一直径42nm、双层结构的嗜肝DNA病毒,由外壳蛋白和核心成分组成。外壳蛋白含有表面抗原(HBsAg)和前S基因的产物;核心部分主要包括核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)、DNA及DNA多聚酶,是乙型肝炎病毒复制部分。
乙型肝炎的传播途径主要有血液传播、唾液传播和母婴垂直传播等。人群中40%~50%的慢性HBsAg携带者是由母婴传播造成的。母婴垂直传播的主要方式有宫内感染、产时传播和产后传播。
3.丙型病毒性肝炎(viralhepatitisC)丙型病毒性肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)引起,HCV与乙肝病毒的流行病学相似,感染者半数以上发展成为慢性,可能是肝硬化和肝癌的原因。HCV属披盖病毒科,有包膜,基因组9.5kb,是单股正链RNA病毒。
HCV经血液和血液制品传播是我国丙型肝炎的主要传播途径,据国外报道,90%以上的输血后肝炎是丙型肝炎,吸毒、性混乱、肾透析和医源性接触都是高危人群,除此之外,仍有40%~50%的HCV感染无明显的血液及血液制品暴露史,其中母婴传播是研究的热点。
4.丁型病毒性肝炎(viralhepatitisD)丁型肝炎病毒又称δ病毒,是一种缺陷的嗜肝RNA病毒。病毒直径38nm,含1678个核苷酸。HDV需依赖HBV才能复制,常与HBV同时感染或在HBV携带情况下重叠发生,导致病情加重或慢性化。国内各地的检出率为1.73%~25.66%。
HDV主要经输血和血制品、注射和性传播,也存在母婴垂直传播,研究发现HBV标记物阴性,HDV阳性母亲的新生儿也可能有HDV感染。
5.戊型病毒性肝炎(viralhepatitisE)戊型病毒性肝炎又称流行性或肠道传播的非甲非乙型肝炎。戊型肝炎病毒(HEV)直径23~37nm,病毒基因组为正链单股RNA。
戊肝主要通过粪-口途径传播,输血可能也是一种潜在的传播途径,目前尚未见母婴垂直传播的报道。
6.其他病毒性肝炎除以上所列各种病毒性肝炎外,还有10%~20%的肝炎患者病原不清,这些肝炎主要有:己型病毒性肝炎、庚型病毒性肝炎、单纯疱疹病毒性肝炎和巨细胞病毒性肝炎等。己型病毒性肝炎病情和慢性化程度均不如输血后肝炎严重,目前缺少特异性诊断方法。庚型病毒性肝炎主要通过输血等肠道外途径传播,也可能经母婴和性传播,有待进一步证实。单纯疱疹病毒性肝炎和巨细胞病毒性肝炎文献报道少见。
甲型肝炎临床表现均为急性,好发于秋冬季,潜伏期为2~6周。前期症状可有发热、厌油、食欲下降、恶心呕吐、乏力、腹胀和肝区疼痛等,一般于3周内好转。此后出现黄疸、皮肤瘙痒、肝脏肿大,持续2~6周或更长。多数病例症状轻且无黄疸。乙型肝炎分急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、重症肝炎和HBsAg病毒携带者,潜伏期一般为1~6个月。
急性期妊娠合并乙肝的临床表现出现不能用妊娠反应或其他原因解释的消化道症状,与甲肝类似,但起病更隐匿,前驱症状可能有急性免疫复合物样表现,如皮疹、关节痛等,黄疸出现后症状可缓解。乙型肝炎病程长,5%左右的病人转为慢性。极少数病人起病急,伴高热、寒战、黄疸等,如病情进行性加重,演变为重症肝炎则黄疸迅速加深,出现肝性脑病症状,凝血机制障碍,危及生命。妊娠时更易发生重症肝炎,尤其是妊娠晚期多见。其他类型的肝炎临床表现与乙型肝炎类似,症状或轻或重。丙型肝炎的潜伏期为2~26周,输血引起者为2~16周。丁型肝炎的潜伏期为4~20周,多与乙型肝炎同时感染或重叠感染。戊型肝炎与甲肝症状相似,暴发流行时,易感染孕妇,妊娠后期发展为重症肝炎,导致肝功能衰竭,病死率可达30%。有学者报道散发性戊型肝炎合并妊娠,起病急症状轻,临床预后较好,不必因此终止妊娠。
慢性迁延性肝炎(CPH)主要由HBV与HCV引起,虽也有其他病因,但难以肯定。肝炎呈非进行性,不发生肝功能衰竭,进展至肝硬化者极为罕见,而慢性活动性肝炎(CAH)是由各种不同病因(包括HBV、HBV合并HDV、HCV、自身免疫、某些药物、酒精中毒、肝豆状核变性等)引起的疾病,其中最重要与最常见的触发因素可能是HBV或HCV,其特征为持续的肝坏死、活动性炎症与纤维化,引起或并发肝功能衰竭、肝硬化以至死亡。
1.实验室检查
(1)周围血象:急性期白细胞常稍低或正常,淋巴细胞相对增多,偶可有异常淋巴细胞,但一般不超过10%,慢性肝炎白细胞常减少。急性重症肝炎则白细胞总数及中性粒细胞百分比均可显著增加。部分慢性肝炎病人中血小板可减少。
(2)肝功能试验:
①血清酶测定:血清酶的种类繁多,主要检查反映肝实质损害的酶类。根据国内经验丙氨酸转移酶(ALT)、羧门冬氨酸转移酶(AST)更灵敏,应用也更广泛,虽然其特异性不强,但如能除外其他引起升高的因素,特别是当数值很高(大于正常值10倍以上),持续时间较长时,对肝炎的诊断价值很大。AST有2种,一种是位于细胞质的ASTs,另一种为ASTm,存在于肝细胞线粒体中,重症肝炎时以ASTm增加为主。由于ASTm的半衰期短于ASTs,故恢复也较早,急性肝炎中ASTm持续升高时,有变为慢性可能。慢性肝炎中ASTm持续增多者,应考虑为慢性活动性肝炎。也有人认为ALT/AST比值对于鉴别诊断有一定意义,病毒性肝炎时比值为0.56,梗阻性黄疸时为1.03,正常人为1.15。谷胱甘肽-S-转移酶(GST)在重症肝炎时升高最早,有助于早期诊断。果糖1,6二磷酸酶是糖原合成酶之一,各型慢性肝炎血清含量明显升高。
②其他:凝血酶原时间及其活动度的测定可用于判定重症肝炎,如注射维生素K后仍明显异常,常表示肝细胞组织严重受损,预后不良。此外如胆固醇、胆固醇酯明显降低,亦常提示预后不良,血氨测定有助于肝性脑病的诊断。
2.血清学及病原学检测
(1)甲型肝炎:
①病原学检查:在潜伏期后期和急性早期,可检测到HAV病毒与抗原。可使用免疫电镜检测HAV颗粒,或用CDNA-RNA分子杂交技术和聚合酶链反应(PCR)检测HAVRNA。用放射免疫(RIA)和酶免疫(EIA)检测HAAg。
②血清学检查:测定抗HAV抗体,常用RIA和EIA法,可分别测定抗HAVIgG和IgG抗体。抗HAV-IgM急性期病人发病第1周即可阳性,1~2个月抗体滴度和阳性率下降,于3~6个月后消失,因此对早期诊断十分重要,特异性高。HAV-IgG在急性期后期和恢复早期出现,持续数年或以上,主要用于了解过去感染情况及人群中免疫水平,对流行病学调查更有意义。
(2)乙型肝炎:
①HBV抗原-抗体的测定:人体感染HBV后,血液中可出现一系列的HBV有关的血清学标志,可作为临床诊断和流行病学调查的指标。常用的标志有HBsAg、HBeAg和HBeAg及其抗体系统。测定方法以RIA和EIA为最灵敏。
A.HBsAg与抗-HBs的检测:HBsAg阳性是HBV感染的特异性标志,其滴定度随病情恢复而下降,慢性肝炎、无症状携带者可长期检出HBsAg,但HBsAg的滴度与病情无平行关系。HBsAg为病毒表面外壳,无传染性。血清中抗-HBs阳性,提示有过HBV感染,它是一种保护性抗体,血清中出现阳性表示机体有免疫力,不易再次得乙型肝炎。此外乙型肝炎预防接种后,检测抗-HBs是评价疫苗效果的重要标志之一。
B.HBeAg与抗-HBe的检测:由于HBeAg是核心抗原的成分,其阳性和滴度常反映HBV的复制及判断传染性的强弱。急性乙肝时HBeAg呈短暂阳性,如持续阳性提示转为慢性,在慢性HBV感染时,HBeAg阳性常表示肝细胞内有HBV活动性复制;当HBeAg转阴,伴抗HBe转阳常表示HBV复制停止。抗HBe出现于急性乙肝的恢复期,可持续较长时期。抗-HBe的出现意味着血清中Dane颗粒少或无,传染性低。
C.HBcAg与抗-HBc的检测:应用电镜和免疫酶染色技术可检出肝细胞核内的HBcAg。一般认为血清内无游离的HBcAg,故不能直接从血清中测定HBcAg,但可从血中找Dane颗粒,用去垢剂脱去Dane颗粒的蛋白外壳,暴露出HBcAg,以已知的抗-HBc用酶标法可检测HBcAg。HBcAg阳性表示HBV在体内复制,反映血清中Dane颗粒数量与DNA多聚酶关系密切。抗HBc包括抗HBc总抗体、抗HBcIgM和抗HBclgG。抗HBc出现于急性乙型肝炎的急性期,恢复后可持续数年或更长,滴度则逐渐下降。慢性HBV感染者,抗HBc持续阳性。单项抗HBc阳性表示过去可能感染过HBV,须与其他标志结合起来判断,分别测抗HBcIgM和HBcIgG更有意义。急性乙肝病人抗IgM呈高滴度阳性,特别对于HBsAg已转阴性的病人(“窗口期”),抗HBclgM阳性可确诊为急性乙肝。抗HBcIgG出现时间较迟于HBclgM,主要见于恢复期和慢性感染。
D.前S1、前S2和PHSA受体(与多聚人血清白蛋白结合的能力)均为HBV的外壳蛋白,其阳性率和滴定度与HBsAg滴度、HBeAg、HBV-DNA呈正相关,可作为HBV感染的新标志。血清中前S1抗体阳性是急性乙型肝炎早期诊断指标,因抗-前S1在乙肝潜伏期出现,前S2抗体在病毒复制终止前出现,故血清中抗-前S2是肝炎恢复期的指标。
②病毒标志:
A.HBV-DNA的检测:应用DNA分子杂交和PCR技术测定,HBV-DNA阳性表示体内有HBV复制,对本病确诊和抗病毒药物疗效考核有参考意义。
B.DNA多聚酶的检测:为HBCAg核心成分,DNA多聚酶(DNAP)阳性为HBV存在的直接标志之一,并表示体内病毒在复制。
(3)丙型肝炎:目前HCV体外培养系统还没建立,还不知道HCV抗原的全部免疫学特征,并由于病毒变异和血清标志水平低微,故HCV的检测困难。血清抗原低于现行方法的可检出水平,只能检出抗体。
①抗HCV检测:血清中出现HCV抗体可诊断为HCV感染。现在抗-HCV试剂分别来自各个基因片段,存在着不同的敏感性和特异性,亦可能出现假阳性或假阴性。如抗体阳性不能区分是现症感染或是既往感染,不能确定感染已痊愈还是仍携带病毒具有传染性,故对每一检测报告的解释,需要密切联系临床,并要熟悉各种试剂的特点、意义、价值和限制。判定发生困难时,还须用PCR法检测HCV-RNA来确定。
②HCV-RNA检测:检测血清抗体不是病毒血症的直接证据,近年来采用反转录RNAPCR检测血中HCV-RNA特异性强、敏感性高、阳性出现早。应用较广,可
检测组织和体液中RNA。但操作程序较复杂,技术要求严,检测成本高,只限于有条件实验室进行研究。
(4)丁型肝炎:HDV是缺陷性病毒,只能依附HBV感染而复制和表达。而丁型肝炎无特殊临床特征,遇下列情况应考虑:HBsAg携带者急性肝炎发作,急性肝炎有双相转氨酶升高。乙型慢活肝但无HBV复制,原有乙肝合并重型肝炎或肝衰竭,主要诊断根据血清内病毒RNA、HDAg、抗HDV抗体和肝组织内HDAg和病毒RNA测定。但以血清学方法测抗原和抗体最普通。
妊娠期病毒性肝炎的诊断比非孕期困难,尤其在妊娠晚期,因可伴有其他因素引起的肝功能异常,故不能单凭ALT升高作出诊断,而应根据流行病学详细询问病史,结合临床症状、体征及实验室检查进行综合判断。
原则上与非孕期病毒性肝炎治疗相同,目前尚缺乏特效治疗,治疗应以中西医药结合为主,对没有肯定疗效的药物,应慎重使用,尽量少用药物,以防增加肝脏负担。
1.一般处理急性期应充分卧床休息,减轻肝脏负担,以利于肝细胞的修复。黄疸消退症状开始减轻后,逐渐增加活动。合理安排饮食,以高糖、高蛋白和高维生素“三高饮食”为主,对有胆汁淤积或肝性脑病者应限制脂肪和蛋白质。禁用可能造成肝功能损害的药物。
2.保肝治疗以对症治疗和辅助恢复肝功能为原则。给予大量的维生素和葡萄糖,口服维生素以维生素C、复合维生素B或酵母为主。如黄疸较重、凝血酶原时间延长或有出血倾向,可给予维生素K;黄疸持续时间较长者还应增加维生素A。病情较重、食欲较差或有呕吐不能进食者,可以静脉滴注葡萄糖、维生素C、三磷腺苷(三磷酸腺苷)(ATP)、辅酶A和细胞色素等可促进肝细胞的代谢,新鲜血、血浆和人体白蛋白等可改善凝血功能,纠正低蛋白血症起到保肝作用。另外一些药物如二异丙胺(肝乐)、肝宁、肌苷等也有保肝作用。
3.免疫调节药物糖皮质激素目前仅用于急性重型肝炎、淤胆型肝炎及慢性活动性肝炎,常用药物为泼尼松、泼尼松龙及地塞米松。疗程不宜过长,急性者1~2周;慢性肝炎疗程较长,用药过程中应注意防止并发感染或骨质疏松等,停药时须逐渐减量。转移因子、左旋咪唑、阿地白介素(白细胞介素-2)、干扰素及干扰素诱导剂等免疫促进剂,效果均不肯定。
4.抗病毒制剂近年国外应用白细胞干扰素或基因重组α、β或γ干扰素或阿糖腺苷或单磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦(无环鸟苷)或去氧
病毒性肝炎尚无特异性治疗方法,除乙肝外其他型肝炎也尚无有效主动免疫制剂,故采取以切断传播途径为主的综合防治措施极为重要。
1.加强宣教和围生期保健急性期患者应隔离治疗。应特别重视防止医源性传播及医院内感染,产房应将HBsAg阳性者床位、产房、产床及器械等严格分开;肝炎流行区孕妇应加强营养,增加抵抗力预防肝炎的发生。对最近接触过甲型肝炎的孕妇应给予人血丙种球蛋白。患肝炎妇女应于肝炎痊愈后半年、最好2年后怀孕。HBsAg及HBeAg阳性孕妇分娩时应严格实行消毒隔离制度,缩短产程、防止胎儿窘迫、羊水吸入及软产道裂伤。
2.免疫预防甲型肝炎灭毒活疫苗可对1岁以上的儿童或成人预防接种,如注射过人血丙种球蛋白,应于8周后再注射。
乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)是高效价的抗HBV免疫球蛋白,可使母亲或新生儿获得被动免疫,是预防乙肝感染有效的措施。产前3个月每月给HBsAg携带孕妇肌内注射HBIG,可使其新生儿的宫内感染明显减少,随访无不良反应。新生儿注射时间最好在出生后24h以内,一般不超过48h。注射次数多效果好,可每月注射1次,共2~3次,剂量每次0.5mL/kg,或每次1~2ml。意外暴露者应紧急注射,一般为1~2ml。最后1次同时开始注射乙肝疫苗。
乙肝疫苗有血源疫苗及基因重组疫苗2种。后者免疫原性优于血源性疫苗。两种疫苗的安全性、免疫原性、保护性及产生抗体持久性相似。疫苗的免疫对象以HBV携带者、已暴露于HBV的易感者及其新生儿为主,保护率可达80%。对HBsAg及HBeAg均阳性母亲的新生儿联合使用HBIG可提高保护率达95%。全程免疫后抗体生成不好者可再加强免疫1次。HCVDNA疫苗的研制尚停留在动物实验基础上,但可用来源安全可靠的人血丙种球蛋白对抗-HCV阳性母亲的婴儿在1岁前进行被动免疫。丁、戊等型肝炎尚无疫苗。