风湿(rheuma)一词源于古希腊语，意为流动。关节炎(arthrltis)一词最早出现于希波克拉底的著作。类风湿病是以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、费尔堤(Felty)综合征、卡普兰(Caplan)综合征、幼年类风湿关节炎及老年人类风湿关节炎。 类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是以对称性，进行性及侵蚀性的多关节炎，主要累及手足小关节，表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍，病情迁延反复。是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反复发作，导致关节软骨及骨质破坏，最终导致关节畸形及功能障碍。炎症常出现于具有遗传倾向的个体。目前参与发病机制的外源性病因尚未明确。现认为在RA慢性炎症诱导细胞成分和滑膜内，基因的表达发生改变，导致滑膜的过度增殖以及软骨、骨和韧带等关节结构遭到破坏。除了关节的病变，RA还可累及关节外的多种器官，这也是决定RA预后的一个重要因素。 RA是一个病谱性疾病，包括从自限性关节炎到慢性进展性疾病。它不但使关节受到不同程度的破坏，还可引发关节外脏器的病变。RA在疾病的进展、严重程度等方面的异质性，是由遗传和环境因素共同决定的。本病还可累及多器官、引起系统性病变，常见的有心包炎、心肌炎、胸膜炎、间质性肺炎、肾淀粉样变以及眼部疾患(如巩膜炎、虹膜炎)等。系统性病变的病理学基础是血管炎。主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。类风湿性关节炎与强直性脊椎炎以及幼年性类风湿性关节炎虽然在临床上有不同表现，但在组织学检查中却十分类似，不易区分。早期表现为对称性多发性关节炎，病程呈进行性，且呈自发性发作和自动缓解。最终出现关节畸形，伴有不同程度的关节功能障碍或丧失。

遗传、感染、随机因素、性激素、环境因素、自身心理因素，中医的正虚、邪侵、痰淤，都可能是本病的病因。 1.遗传因素类风湿关节炎病人，家系以及同卵双生子和非同卵双生子的研究结果，支持遗传因素在类风湿关节炎的发病中起重要作用这一结论。最有力的证据是如果同卵双生子中的一个患RA，那么他们的患病一致率为30%～50%；如果父母双方有一人患RA，那么异卵双生子发病率为2%～5%，而一般人群的发病率不到1%。 RA同其他风湿病一样，在遗传学方面有着自己的特点。RA发病的家族聚集性相对较低(表1)。 其次，有多个不同基因参与RA发病，但没有一个特定的基因是发病所必需或是可单独致病的，它们各自起小部分作用，使疾病发生的概率略有增加，这就是遗传的低外显或不完全外显。第三，遗传因素不仅决定了疾病的易感性，而且与疾病发展的严重程度和临床表现相关，这为我们提供了预测疾病发展的遗传标记物。 从图1中可以看出，遗传因素在RA发病中的作用主要有4点：第一，造成疾病易感的遗传多态性是由于基因漂移的选择性和随机效应等多种原因引发的。第二，等位基因的变异体可以与环境因素相互作用，从而增加患病的危险性。这种相互作用可反复发生，并可能会逐渐累积。对于RA来说，年龄是发病的危险因素之一。第三，意外事件无疑在发病中有一定作用，在很大的程度上，随机因素在疾病中往往被忽视。第四，上述这些因素的相互作用最终影响疾病的结局。 十年前，对RA遗传因素的认识主要集中在对HLA的研究。近年来随着生物技术的飞速发展，发现HLA区域外的基因在RA的发病中有越来越重要的作用。尽管我们对HLA在RA发病中的准确机制尚不十分清楚，但是如果对HLA外的其他基因有了充分的认识，那么可以更好地理解HLA连锁基因对RA发病的作用。 总之，由于RA在表型和遗传水平上的复杂性和疾病的异质性，给RA遗传学的研究带来了一定的困难。不过，近年来全基因组扫描和候选基因的方法使人们对RA基因的遗传特性有了更深入的认识。 2.感染因素：自从30年前发现溶血性链球菌感染导致风湿热以来，人们试图用各种理论和实验证实感染是类风湿关节炎触发的主要因素。许多微生物被认为是诱发慢性滑膜炎的病原体，包括多种细菌、支原体、衣原体、病毒(如巨细胞病毒、微小病毒B19、EB病毒等)。长期以来，感染因素一直被怀疑为引起RA的直接因素。随着分子生物学技术的发展，尤其是PCR的应用，为寻找感染源提供了更先进的手段。但遗憾的是，不管是应用分离的方法，还是使用电子显微镜，或是现代分子生物学技术，仍然未找到一个具体的感染因子。 (1)细菌：不论是反应性关节炎，还是动物的关节炎模型，都显示出细菌感染在其中起着不可缺少的作用，所以大多从这两方面着手研究细菌感染在RA的作用。同时，“分子模拟”学说为阐述RA与细菌感染之间的关系提供了理论基础。“分子模拟学说”证明宿主蛋白与病原体蛋白具有相似的功能。传统认为，这个学说意味着给氨基酸排序，并且比较宿主抗原与可疑病原体蛋白的氨基酸序列。最近，随着计算机蛋白质资料库的逐渐完善，利用推测得到的自身抗原氨基酸序列依次与病原体蛋白作比较，发现这种结构的模拟现象比我们想像的更为常见。认为蛋白质线性序列的同源性在功能上的重要意义是有局限性的，在更大程度上抗体结合的特异性取决于蛋白的构象而不是线性抗原表位。 尽管没有明确的证据显示某种细菌能够诱发RA，但是在与链球菌细胞壁发生免疫反应的动物关节炎模型中，可以看到RA的临床特征。用PCR技术鉴别滑膜组织中细菌的DNA。证实了有相当一部分RA和反应性关节炎病人具有细菌的核苷酸序列。最近有两种细菌引起了研究人员的关注，发现它们与RA的发病有一定的相关性。其一是奇异变形杆菌，有研究显示，活动期的RA患者体内特异性抗奇异变形杆菌抗体水平升高。Ebringer等人发现变形菌属尿素酶和变形菌属血溶素的抗体不仅可与手和足部小关节内的透明软骨结合，而且还与携有共享表位的HLA-DR1/4分子细胞结合；存在高滴度抗奇异变形杆菌抗体的血清可以诱发补体和自然杀伤细胞产生细胞毒反应，以致造成滑膜和软骨的损伤。奇异变形杆菌在泌尿系统的反复感染，最终使得RA出现复发和缓解。另一个是肠道内的细菌，Paavo等人认为：①也许病原体及其产物在关节组织中更常见，只不过目前的技术尚无法发现它们；②新患RA病人肠道内存在的菌群与对照组不同，尤以革兰阳性厌氧菌为多见；③属于正常人肠道内菌群的细菌其细胞壁能够引起大鼠出现慢性关节炎，而那些与肠道内菌群有关的细菌则不能；④属于正常人肠道内菌群的细菌其细胞壁能够诱导产生，前炎性细胞因子；⑤宿主的基因组可以调节肠道内菌群的组成。 (2)病毒： ①EB病毒：EB病毒在RA中的作用研究得比较多。早期的研究显示，在清洗RA病人口腔时，从口腔的脱落物中发现高滴度的EB病毒；与对照组比较，RA病人的外周血中存在较多感染病毒的B细胞；RA患者的血清中可检测到高滴度的抗EB病毒抗体。近来发现，与RA发病相关的“共享表位”70～74氨基酸序列和EB病毒包膜上的糖蛋白gp110所含的氨基酸序列(QRRAA)相似，感染了EB病毒的患者血清中有抗“共享表位”的抗体。由此推测，如果RA病人携带HLA-DR4或DR1，那么T细胞可以识别EB病毒上的抗原表位，从而发生免疫应答，然而那些不携带上述HLA等位基因的细胞则不与EB病毒发生交叉反应。不过，gp110只是众多含有共享表位序列的外源蛋白之一。分子模拟学说显示了含有共享表位的蛋白与关节炎之间的相关性。 ②其他病毒：在一部分早期RA病人的血清中有新近感染微小病毒B19的证据。另有研究表明，抗人微小病毒。IgG抗体水平虽然在出现关节炎症状之后有下降的趋势，但它仍保持了近8个月或更长时间。不过，更重要的是，非常少的RA患者合并有微小病毒的感染。用PCR的方法检测滑膜组织中B19基因，结果75%的RA患者滑膜样品为阳性，而非RA对照组只有17%，但是许多B19基因阳性的RA病人血清中并不存在抗B19抗体。近来用免疫组化的方法检测B19的蛋白VP-1，结果全部被检的RA患者都测到该蛋白，而其他类型的关节炎则未检测出。不过，有些试验并没有在滑液或滑液细胞中检测到B19基因组，而且感染B19的血清学依据也不足。因此，并不能说明B19在RA发病中发挥作用。 还有一种反转录病毒，由它引发的羊的关节炎与人的RA病理变化类似。实际上，内源性反转录病毒在炎性和正常滑膜中含量都非常丰富，尽管其中某些病毒的转录在RA细胞中的表达有所不同。一些对反转录病毒间接的研究显示，在培养的滑膜细胞中出现诸如锌指结构的转录因子，而且，一种人类反转录病毒的pX结构域和人类T淋巴细胞病毒-1(HTLV-1)

1.关节表现可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现，前者治疗后有一定可逆性，而后者一经出现很难逆转。 (1)晨僵：病变的关节在夜间静息后出现较长时间(至少1h)的僵硬，如胶黏着样的感觉，出现在95%以上的患者。晨僵持续时间和关节炎症的程度成正比，它常被作为观察本病活动指标之一，只是主观性很强，其他病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显。 (2)痛与压痛：关节痛往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，其次是趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，可时轻时重。疼痛的关节往往伴有压痛。受累关节的皮肤出现褐色色素沉着。 (3)关节肿：多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起。病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。凡受累的关节均可肿，常见的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、膝关节等，亦多呈对称性。 (4)关节畸形：多见于较晚期患者。因滑膜炎的绒毛破坏了软骨和软骨下的骨质结构造成关节纤维性或骨性强直，又因关节周围的肌腱、韧带受损使关节不能保持在正常位，可导致手指关节的半脱位如尺侧偏斜、屈曲畸形、天鹅颈样畸形等。关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。 (5)特殊关节受累的表现： ①颈椎的可动小关节及其周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限，但因位置深在往往不易被检出，有的甚至因半脱位而出现脊髓受压。 ②肩髋关节：其周围有较多肌腱等软组织包围，由此很难发现肿胀。最常见的症状是局部痛和活动受限。髋关节往往表现为肿胀，诉臀部及下腰部疼痛。 ③颞颌关节：出现于1/4患者，早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者有张口受限。 (6)关节功能障碍：关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。美国风湿病学院将因本病影响了生活的程度分为4级：Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作。Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但对参与其他项目活动受限。Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限。Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。 老年人RA有2种情况：一是早年发病持续至老年期，新的关节病损仍不断发生。再则为晚年首次发病。可以解释RA在各年龄组发病率的双峰现象。RA没有所谓典型的病程，多数起病隐袭，进行缓慢；少数可骤然发病进展迅速，甚至呈暴发型，伴有明显的全身症状。晨僵普遍，且持续时间较长(至少1h)。受累关节按递降次序为：掌指、膝、肩、近侧指间、趾、踝和肘关节。老年人手和足的RA常有明显的水肿，造成诊断上的困难。腕和踝关节的滑膜增生压迫神经，可引起类似腕管或跗管综合征的疼痛和麻木等神经症状，使废用的手和足功能丧失的危险有所增加。寰-枢椎半脱位压迫脊髓经常引起枕部疼痛，有时发生四肢麻痹甚至突然死亡。急性的球状与杓状软骨关节炎，可引起吞咽疼痛，关节运动进行性减退可致声带内收固定与上呼吸道阻塞。对此如能及早识别进行治疗，可以挽救生命。此外，老年人的RA容易合并化脓性关节炎。 RA侵犯肩关节在60岁以上的人比在青年多，有时类似手-肩综合征的表现。老年病人发生双肩和手的症状应高度怀疑RA，但冠心病与颈椎病也要除外。根据详细病史和疼痛发作，RA比较容易诊断，但在老年人，RA发病多不典型，有时可限于单关节或两肩关节，带来诊断上的困难。小关节对称性的炎性关节炎合并掌和腕的弥漫性滑膜炎，腕部变宽伴腱鞘的病变，肘部屈曲型挛缩，膝和肘部膨出的滑膜炎，都表示新近发病。 2.关节外表现 (1)类风湿结节：是本病较特异的皮肤表现，出现在20%～30%的患者，多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近及枕、跟腱等处。其大小不一，结节直径由数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。它的存在表示本病在活动期。 (2)类风湿血管炎：可出现在患者的任何系统。查体可见指甲下或指端出现小血管炎，少数引起局部组织的缺血性坏死。在眼造成巩膜炎，严重者因巩膜软化而影响视力。 (3)肺： ①肺间质病变：是最常见的肺病变。见于约30%的患者，有时虽有肺功能和肺X线片的异常，但临床常无症状，早期诊断有赖于高分辨CT。部分患者出现气短和肺功能不全，出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差。 ②结节样改变：肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节的表现。结节有时可液化，咯出后形成空洞。 ③胸膜炎：见于约10%的患者。为单侧或双侧性的少量胸腔积液，偶为大量积液。积液呈渗出性，糖含量很低。 ④心包炎：是最常见心脏受累表现。通过超声波检查约30%出现小量心包积液，多不引起临床症状。 ⑤胃肠道：患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑便，但均与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关。很少由类风湿关节炎本身引起。 ⑥肾：本病的血管炎很少累及肾脏。若出现尿的异常则应考虑因抗风湿药物引起的肾损害。也可因长期的类风湿关节炎而并发的淀粉样变。 ⑦神经系统： A.脊髓受压：都由颈椎骨突关节的类风湿病变而引起。表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。 B.周围神经因滑膜炎而受压：如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。多发性单神经炎则因小血管炎的缺血性病变所造成。 ⑧血液系统：本病出现小细胞低色素性贫血，贫血因病变本身所致或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致。Felty综合征是指类风湿关节炎者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。 ⑨干燥综合征：30%～40%本病患者出现此综合征。口干、眼干的症状多不明显，须通过各项检验方能证实有干燥性角结膜炎和口干燥征。 RA的关节外表现，往往见于血清类风湿因子滴度高的病人。中心小血管的类风湿血管炎可以引起毛细血管扩张症、皮肤溃疡、神经病变、指(趾)坏疽，以及各种脏器合并症如肠系膜血管梗死、心、肺病变等。

1.恶性类风湿关节炎(MRA)指动脉炎可引起梗死性病变、雷诺现象，进一步发展可引起指尖坏死、脱落。病情严重者可发生与结节性多动脉炎难以区分的全身坏死性动脉炎，其预后不好。 2.本病侵犯心脏可引起心包炎、心肌炎、心瓣膜炎。也有的由于类风湿结节引起心脏传导障碍(尤其是束支传导阻滞)。个别病例可出现缩窄性心包炎。 3.病情严重者嗜酸粒细胞升高。部分病人可合并肾脏损害，多数出现药物性消化道黏膜病变。脊髓病变多继发于颈椎滑膜关节病，有时可继发于神经炎性肌萎缩。类风湿性胸腔渗出液可并发胸膜炎。若病变发展，结节可融合成空洞，有时可引起气胸或慢性支气管胸膜瘘。 4.少数无痛性结节病变溃破后引起眼球穿孔。也有的合并虹膜炎、脉络膜炎、干性角膜结膜炎。

1.血沉血沉是RA中最常用来监测炎症或病情活动的指标。血沉的数值反映红细胞聚集程度。通常红细胞有聚集的倾向，其引力为范德华力，其反作用力是细胞表面的排斥力，在生理情况下排斥力稍盛。排斥力的强弱很大程度上决定于细胞周围的介质，存在电荷分布不对称的分子时，可以减弱细胞间的排斥力，从而促进聚集。急性反应蛋白中的纤维蛋白原，电荷极性大，血浆浓度高，对血沉影响最大。纤维蛋白原在炎症反应时的变化特点是增加平缓，持续时间较长。α2球蛋白，γ球蛋白等都是电荷非均匀分布的大分子，对血沉也有一定影响，但不如纤维蛋白原的影响强。红细胞的大小和形态也是影响血沉的因素。在贫血时，通常血沉增加；红细胞增多时，血沉减低。有些药物亦可影响血沉，如肝素使血沉增快，而丙戊酸钠则使血沉减慢。激素中，雌激素、孕激素都可使血沉增快。此外，妇女或老人的血沉较快。一般讲，血沉与RA病情活动相一致，但有5%的RA病人，临床上有活动性病变的表现，而血沉是正常的。可见血沉是一种急性炎症的间接反应，并且同时受到多种因素的影响，在临床上应注意综合分析。 2.C反应蛋白和其他急性期蛋白多数急性期蛋白是在细胞因子的刺激下由肝脏产生的。通常在包括RA在内的疾病中，不同的急性期蛋白在数量和时间上的变化不尽相同。可以想象，反应最快，变化最大的那种蛋白最适于监测疾病活动。炎症时，α1巨球蛋白、C3血浆浓度只升高1.5倍，而C反应蛋白、血浆淀粉样物质A、血浆淀粉样物质P和α2巨球蛋白，可以升高几百到上千倍。纤维蛋白原的血浆浓度一般增加2～4倍。同时，血浆淀粉样物质A和C反应蛋白的反应十分迅速，其血浆浓度可于炎症发生后几小时内开始升高，1～3天达高峰，并在急性期过后迅速回落到正常水平。相比之下，纤维蛋白原的产生和达到高峰的速度较慢，而且回落至正常水平需要1周左右的时间。 C反应蛋白是目前评价RA活动性最有效的实验室指标之一。Mallya等对99例RA患者的观察结果显示：C反应蛋白水平与以晨僵、握力、关节指数、血红蛋白水平、血沉等综合评价得到的疾病活动程度之间有很好的相关性。而Laiso等对一组200例RA患者的研究发现C反应蛋白与骨侵蚀的相关性比血沉要强。C反应蛋白作为一种反应炎症水平的急性期蛋白，连续监测的结果较某一次测量的结果对临床更有意义。VanLenwen等对110例RA进行了2年的随访，每月监测患者的C反应蛋白水平，发现2年的积累值与影像学显示相符。此外，多种慢作用药物可使C反应蛋白水平下降，而NSAIDs单独使用并不引起C反应蛋白水平的变化。虽然血浆淀粉样物质A和血浆淀粉样物质P在炎症时都有显著的变化，同时一些研究还发现血清淀粉样物质A的水平与C反应蛋白的水平相关，这些指标的临床价值尚在研究之中。 目前的观察结果说明，C反应蛋白水平与RA活动性相关，有效的治疗可使其水平下降。应注意到的是：第一，每个RA患者受累的关节有所不同，系统性地评价整体活动性，也许并不能代表某个关节的个体变化。第二，评价C反应蛋白也应个体化，C反应蛋白的绝对值并不能完全反应关节受累的情况，例如在多数小关节受累的病人中C反应蛋白的水平通常会低于少数大关节受累的病人。 3.细胞因子在RA患者的血清、滑膜和滑膜液中存在着一些细胞因子，它们大多由巨噬细胞和成纤维细胞合成，其中许多有调节疾病的作用。细胞因子可以影响蛋白酶和其他蛋白的水平，而这些蛋白可以直接导致组织损伤和炎症。 人们发现，肿瘤坏死因子-α和IL-6参与急性反应蛋白的产生，同时可以损伤关节软骨。一项包括35例RA患者的研究显示，肿瘤坏死因子-α和IL-6与透明质酸裂解酶的水平相关，提示这两种细胞因子导致组织损伤的可能机制。同时研究还发现肿瘤坏死因子-α和IL-6与血沉、C反应蛋白和纤维蛋白原的水平之间也存在一定相关性。然而在对照试验中，大约14%患者的血清肿瘤坏死因子浓度无法测出，相当一部分患者的肿瘤坏死因子浓度与对照组相比并无区别。同样对于IL-6而言，16%的RA患者其浓度无法测出，约1/3的患者与对照组水平相当。也有其他的研究显示，IL-6与C反应蛋白和血沉相关，而肿瘤坏死因子-α无类似现象。另外，甲氨蝶呤的治疗可以降低IL-6的水平，同时打破IL-6与C反应蛋白的相关性。根据目前的研究结果，血清中IL-6与肿瘤坏死因子的水平与反应疾病活动性的临床指标如病程、Ritchie关节指数、晨僵时间的长短、侵蚀指数、有触痛的关节数等的相关性并不十分明确。 在RA患者血清中可以检出可溶性肿瘤坏死因子受体。它有55-kD和75-kD两种表达形式，起着中和肿瘤坏死因子的重要作用。在RA中，两种表达的浓度均有所增加。目前发现甲氨蝶呤可以使55-kD的可溶性肿瘤坏死因子受体水平下降。 IL-1β由单核细胞产生，在RA组的水平高于对照组。有人认为IL-1β和肿瘤坏死因子-α可能是导致RA患者消瘦的主要细胞因子。目前IL-1β测

美国风湿病学会1987年的本病诊断标准如下：①晨僵持续至少1h(每天)，病程至少6周；②有3个或3个以上的关节肿，至少6周；③腕、掌指、近指关节肿至少6周；④对称性关节肿至少6周；⑤有皮下结节；⑥手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；⑦类风湿因子阳性(滴度＞1∶20)。有上述7项中4项者即可诊为类风湿关节炎。

类风湿关节炎是一个与外环境、细菌、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素，但多数患者病前无明显诱因可查。病人应：①树立乐观情绪，正确地对待疾病，建立战胜疾病的信心，生活规律化，注意劳逸结合，适当休息，预防感染。②去除各种诱因。如有慢性病灶如扁桃体炎等在病人健康情况允许下，尽早摘除。