假膜性肠炎
假膜性肠炎(pseudomembranousenteritis,PME)是一种急性肠道炎症,因在小肠或结肠的坏死黏膜表面覆有一层假膜而得名,本病易发生在大手术和应用广谱抗生素后,故又有人称之为手术后肠炎、抗生素性肠炎。假膜性肠炎的实质是肠道内菌群生态平衡失调,所以也可以见于休克、心力衰竭、尿毒症、结肠梗阻、糖尿病、白血病、再生障碍性贫血、心肺慢性疾病等。假膜性肠炎常单独发生在小肠、结肠,也可能两者同时发生。
早在1893年,Finney报道1例女性患者,在行溃疡病外科手术后出现血性腹泻,第15天死亡,尸检发现在结肠黏膜上覆盖有明显的纤维素及血性的伪膜,该例被认为可能是假膜性肠炎的首例报道。1950年以前,假膜性肠炎被认为是发生在重症患者、休克和肠道供血障碍患者的严重消化道合并症。20世纪50年代后期,伴随抗生素的使用出现了被怀疑是由金黄色葡萄球菌致病的肠道内金黄色葡萄球菌异常繁殖的肠道疾病。1965年以后,随着广谱抗生素的广泛使用,腹泻患者逐渐增多,其中包括了大肠的假膜性肠炎。随着厌氧菌培养技术的发展和新的检菌方法的建立,人们注意到结肠内的厌氧菌数量大大超过需氧菌,也注意到抗生素与假膜性肠炎的相关关系。1977年在一部分找不到金黄色葡萄球菌的假膜性肠炎患者的大便中,发现一种厌氧的梭状芽孢杆菌,因分离困难而称为难辨梭状芽孢杆菌,经培养和细胞毒素测定,发现难辨梭状芽孢杆菌的毒素与假膜性肠炎有密切关系。
假膜性肠炎是由两种菌群产生毒素致病。
1.难辨梭状芽孢杆菌(clostridiumdifficile)是与抗生素相关的假膜性肠炎的重要发病原因,1935年由Hall等首先从婴儿的粪便中分离出来的细长的严格厌氧的革兰阳性杆菌。这种细菌是体内常驻细菌存在于正常人的肠道中。在未接受抗生素治疗的患者中,难辨性梭状芽孢杆菌数量仅占厌氧菌的2%~3%,细菌产生的毒素少,甚至不产生对人体致病的毒素。人群中难辨梭状芽孢杆菌的检出率为5%~13%,正常情况下这些细菌互相制约,不能大量繁殖,也不会导致发病。长期使用大量抗生素,能抑制肠道内各类细菌的生长,不受抗生素影响的耐药性难辨梭状芽孢杆菌则迅速繁殖,大便中的难辨梭状芽孢杆菌可高达厌氧菌的10%~20%,产生大量的外毒素,引起黏膜坏死、渗出性炎症伴假膜形成,在所有假膜性肠炎的大便中都几乎可找到这种外毒素。
难辨梭状芽孢杆菌至少产生四种物质,即毒素A(肠毒素)、毒素B(细胞毒素)、运动性影响因子和一种热敏感毒素。其中毒素A和B已经得到纯化。
毒素A的分子量为50万,毒素B的分子量为36万。它们均由糖蛋白组成,对酸、碱敏感,耐醚不耐热,在50℃下30min两种毒素绝大部分被破坏。对胰酶、胰凝乳蛋白酶和细胞蛋白酶敏感,不被核糖核酸酶及脱氧核糖核酸酶分解。在pH4或pH10条件下,毒素B的毒性消失而毒素A的毒力不受影响。
毒素A可刺激黏膜上皮细胞增加水和电解质的分泌,使水分和电解质大量丢失。毒素B可造成局部变态反应使肠黏膜变性坏死,纤维素、黏蛋白渗出形成假膜,如将这种毒素经口注入动物体内可引起肠炎、致死。毒素A在低浓度时可以刺激肠黏膜上皮细胞活化鸟苷环化酶,导致细胞内G-磷酸鸟嘌呤核苷增加。毒素A和毒素B的作用是协同的,先是毒素A引起肠道组织病变,其后毒素B再作用于这些受损的组织细胞。两种毒素均有抗原性,能与相应抗体作用,毒素A的抗血清不能中和毒素B,而毒素B的抗血清除可中和毒素B外还可以中和部分毒素A。另外,毒素B可被索氏梭菌抗毒素中和。
第三种毒素运动性影响因子存在于难辨梭状芽孢杆菌培养液的过滤除菌上清液中,它可改变兔回肠袢肌电活动。第四种毒素为低分子量的蛋白质,对热敏感,非常不稳定,其作用和霍乱弧菌、大肠埃希菌的肠毒素相同,可引起兔回肠液分泌增加,但不引起组织损伤。
2.凝固酶阳性的溶血性耐药金黄色葡萄球菌当使用大量广谱抗生素后(如土霉素、氯霉素、四环素、氨苄青霉素、先锋霉素等)抑制了肠道内包括大肠杆菌在内的各种菌群,耐药的金黄色葡萄球菌则大量繁殖产生外毒素,导致假膜性肠炎的发生。把这类病人的粪便涂片做革兰染色可找到成堆的球菌,如将这种细菌产生的毒素给动物注射也可以发生假膜性肠炎。有人报道,在一组入院患者的大便中检出金黄色葡萄球菌的占17%,入院经抗生素治疗1周后大便中金黄色葡萄球菌的检出率达38%~40%。
也有人认为,在假膜性肠炎中,金黄色葡萄球菌只是一种伴随菌并不是真正的致病因素。有的人对假膜性肠炎尸检材料进行组织培养或大便培养,均未发现金黄色葡萄球菌。也有人报道,抗生素相关假膜性肠炎患者的大便中有金黄色葡萄球菌及其毒素存在,而未见前述的难辨梭状芽孢杆菌和毒素。由此可见,目前虽已证实难辨梭状芽孢杆菌是抗生素相关假膜性肠炎重要发病原因,但并非所有的假膜性肠炎都是由难辨梭状芽孢杆菌所致。
正常情况下胃肠道是一个平衡的生态系统,肠道内存在着大量的细菌,这些细菌菌种和数量基本上是恒定的。这些细菌有助于细菌本身和它所引起人体产生的抗体来抵抗感染。一旦某些因素使这个系统失去生态平衡,就会致病。抗生素最易产生菌群的比例失调,因此是假膜性肠炎发病的重要原因之一。最常引起假膜性肠炎的抗生素依次是氨苄青霉素、氯林可霉素和头孢菌素类。不常引起的是青霉素、红霉素和复方新诺明。偶可引起的是氯霉素、四环素、甲硝唑和氨基糖苷类药物。癌症和手术是重要的易感因素。
PME的原发病可轻可重,可由于机体自身免疫力及使用抗生素的种类、剂量、疗程不同而有区别。大多发生在应用抗生素治疗后5~10天,也可早到数小时或迟在停药后3~4周。临床表现可轻如一般腹泻,重至严重血便,甚至急腹症。病人表现为水泻(90%~95%),可为草绿色或棕黄色,多达8~10次/d,较重病例水样便中可见漂浮的假膜,5%~10%病人可有血便。其他症状如:腹痛(80%~90%),反跳痛(10%~20%),近80%病人有发热及外周血象增高。以暴发性中毒性巨结肠甚至肠穿孔为首发表现者高达7%。有作者根据临床表现及预后将PMC分为两型:
1.水泻 直肠黏膜正常或轻度水肿,在直肠、乙状结肠有典型的假膜。此型一般为自限性,停用抗生素后,腹痛及发热逐渐缓解,腹泻一般在2周之内减轻、消失。肠黏膜恢复正常需2~4周。
2.血性腹泻 常见于使用青霉素,尤以氨苄西林、阿莫西林、克林霉素后或在用药过程中,水泻2~3天后转成肉眼血便。病变主要位于右侧结肠,常见于肝曲,黏膜呈节段性红斑,脆性增加。病人发热,血白细胞升高,严重者出现水、电解质紊乱、低蛋白血症、休克、中毒性巨结肠、结肠穿孔等,病死率高。腹泻可顽固长达2~4周。
重症可并发不可逆性休克,迅速脱水、酸中毒;或并发急腹症伴中毒性巨结肠、结肠穿孔或腹膜炎,也可并发急性肠梗阻;可并发低蛋白血症、多发性关节炎等。
1.粪便常规将粪便涂片镜检,若发现革兰阳性杆菌及其芽孢将对临床判断很有帮助。随后可进行分阶段细菌培养,检查有无大量革兰阳性菌。
2.细菌学检查90%的病例在发病时粪便中可培养到难辨梭状芽孢杆菌。送检时为了减少与空气的接触,必须采取至少多于容器容量的新鲜粪便,连同容器置于加盖密封的广口瓶内,于20min内速送检验。取CCFA专用培养基(由环丝氨酸、噻吩甲氧头孢霉素、果糖和蛋白质琼脂组成)接种,在厌氧条件下有选择性的分离难辨梭状芽孢杆菌。若菌落呈扁平、边缘不规则、粗糙状,革兰染色为阳性杆菌即可作出诊断。
3.细胞毒素的毒性实验稀释的大便或细菌培养滤液,对组织培养细胞(HELA)有特异性的细胞病理效应,这种效应可被污泥梭状芽孢杆菌的抗毒素中和,从而证实难辨芽孢杆菌为产毒菌株。
4.毒素A的检测可以用对流免疫电泳、酶联免疫吸附实验、乳胶凝集实验、单克隆抗体方法等检查毒素A。
大手术、长期大量使用抗生素、严重慢性疾病或高危患者在疾病恢复过程中突然出现发热、腹泻、排出绿色海水样或蛋花样水便应首先想到本病。恶性肿瘤的化疗期间和胃肠道恶性肿瘤的大手术之后的发病率更高。如将大便涂片作革兰染色发现阳性球菌大量增多,而阴性杆菌减少则诊断基本可以确定。非典型病例因缺乏大便的典型表现,常造成诊断上的困难。对手术或使用抗生素而发生腹泻的病人应重复进行大便涂片检查,观察球菌和杆菌的比例变化,必要时作结肠内镜检查。如有条件用双酶梭状芽孢杆菌抗毒素中和法测定大便有无难辨性梭状芽孢杆菌毒素的存在,可以帮助诊断。
北京协和医院对本病制订了诊断标准:①腹泻前有某些抗生素使用史;②有典型的临床表现如腹泻、腹胀、发热、白细胞计数增加,严重时有便血、中毒性肠麻痹、肠穿孔、中毒性休克;③粪便细菌学分离,鉴定有难辨梭状芽孢杆菌;④粪便过滤液或分离菌株培养的过滤液有毒素,在组织培养中具有细胞病理效应,且能被难辨梭状芽孢杆菌抗毒素或污泥状芽孢杆菌抗毒素所中和。
由于PME大多由抗生素诱发,如临床高度怀疑或已确诊的患者,应及早停用有关抗生素,加强支持疗法,纠正水、电解质紊乱,避免使用止泻药或抗胃肠蠕动药物。轻症者可自行缓解。因绝大部分PME由难辨梭状芽孢杆菌所致,应针对细菌采取治疗措施。
1.抗感染治疗?临床常用万古霉素、甲硝唑、杆菌肽等。
万古霉素适用于中-重度病人,一般125~500mg,4次/d,用7~14天,治疗后2~4天症状可消失。但复发率较高,可达5%~55%。可能由于应用万古霉素,难辨梭状芽孢杆菌形成孢子,停药后孢子和无性生殖体增殖而致复发;再次感染。有人提出用逐渐减量法以减低复发率。第一周,口服万古霉素125mg每6小时一次,第二周125mg每12小时一次,第三周125mg,1次/d,第四、五周125mg,2天一次,第六、七周125mg3天一次。
甲硝唑疗效亦较好,250~500mg每天3次,7~14天,重症者静点500mg每6h1次。
杆菌肽口服吸收少,肠中有效浓度高。一般用2500U每天4次,7~14天。多用于上述药无效或复发者。
2.吸附难辨梭状芽孢杆菌毒素?考来烯胺4mg每天4次,用7~14天,适用于中度病情或复发者。由于它可使万古霉素活性下降,故不能与其合用。污泥梭状芽胞杆菌抗毒素可中和难辨梭状芽孢杆菌毒素,已用于临床,50000U静点,每天2次。
3.替换大便菌丛?以正常大便悬液保留灌肠,能抑制难辨梭状芽孢杆菌,但此疗法可输入肠道病原已少用。还可用乳酸杆菌制剂1g,4次/d,用7~14天。乳酸杆菌可降低难辨梭状芽孢杆菌的毒力。
对于多次复发的病人的治疗,在用万古霉素或甲硝唑口服7~14天控制症状后,在随后的3周内应再予以下述的一种药物以促进控制疾病并建立正常的菌丛,可选择的药物有:考来烯胺4g,每天4次口服,用药3周或乳酸杆菌制剂1g,4次/d,口服,用药3周或万古霉素125mg,口服,隔天一次,用药3周。
对于暴发性或症状顽固者以及并发急腹症者,如中毒性巨结肠、结肠穿孔应外科手术治疗。有人建议在围手术期使用肠道外的万古霉素或甲硝唑,并在手术时予胃肠道内灌注万古霉素。
本病预后往往相当严重,临床工作中应尽可能防止本病的发生。首先应注意抗生素的使用,避免滥用抗生素减少假膜性肠炎的发病率,尤其是广谱抗生素的使用要有明确的目的,在取得预期的疗效之后应及时停药。对老年体弱手术者,尤其是进行腹腔和盆腔大手术后,以及免疫功能低下的癌症病人应尽量避免使用易于诱发难辨梭状芽孢杆菌的抗生素。对必须使用抗生素的患者要加强警惕,早期发现,及时治疗,减少发生严重的假膜性肠炎。
要经常向医务人员介绍有关假膜性肠炎的发病动态,防止耐药菌株的滋长。外源性难辨梭状芽孢杆菌可能是医院内的交叉感染,有人从医院的地板、盥洗室的用具,以及护理假膜性肠炎病人的工作人员的手和粪便中检出难辨梭状芽孢杆菌或其芽孢。所以对假膜性肠炎病例要采取必要的隔离措施和环境消毒,防止通过房间、皮肤、医疗器械造成难辨性梭状芽孢杆菌的交叉感染。
假膜性肠炎
① 常见药物
肠炎宁片、鞣酸苦参碱胶囊、肠炎宁糖浆、美沙拉秦缓释颗粒剂、磺胺脒片、硫酸小诺霉素口服溶液、奥沙拉秦钠胶囊、美沙拉嗪肠溶片、巴柳氮钠片、复方地芬诺酯片、复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊、乳酸菌素片
② 好发人群
所有人群
③ 是否传染
否
④ 疾病症状
发烧、
腹泻、
腹痛、
腹胀、
毒血症、
休克、
食欲减退、
高热、
心动过速、
⑤ 引发疾病
急腹症伴中毒性巨结肠、结肠穿孔、腹膜炎、急性肠梗阻、低蛋白血症、多发性关节炎、中毒性休克、中毒性巨结肠、肠麻痹、肠壁出血坏死、肠穿孔
⑥ 需做检查
血液生化六项检查、乙状结肠镜检查、腹部平片、便常规、细菌学检验、腹部CT
⑦ 治疗方法
药物治疗
⑧ 治疗费用
根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——8000元)