高脂蛋白血症
高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)是指血浆中胆固醇(TC)和(或)三酰甘油(TG)水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现。近年来已逐渐认识到血浆中LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而有人建议采用脂质异常血症(dyslipidemia),并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。高脂蛋白血症是一类较常见的疾病,除少数是由于全身性疾病所致外(继发性高脂蛋白血症),绝大多数是因遗传基因缺陷(或与环境因素相互作用)引起(原发性高脂蛋白血症)。高脂蛋白血症在动脉粥样硬化的发生和发展及其引起的心血管事件中起非常重要的作用,是冠状动脉疾病、卒中和外周血管疾病的主要危险因素之一。脂蛋白代谢异常最常见的并发症是动脉粥样硬化;高三酰甘油及乳糜微粒血症,常可并发急性胰腺炎等致命性疾病。
高脂血症的临床表现主要包括两大方面:一方面是脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤;另一方面脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化,产生冠心病和外周血管病等。由于高脂血症时黄色瘤的发生率并不十分高,动脉粥样硬化的发生和发展则需要相当长的时间,所以多数高脂血症患者并无任何症状和异常体征发现。而患者的高脂血症则常常是在进行血液生化检验(测定血胆固醇和三酰甘油)时被发现的。
1.临床测定血浆(清)总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)浓度升高,高密度脂蛋白胆固醇(HCL)低下。
2.脂质在全身的沉积表现
(1)黄色瘤(xanthoma):是一种异常的局限性皮肤隆凸起,其颜色可为黄色、橘黄色或棕红色,多呈结节、斑块或丘疹形状,质地一般柔软。主要是由于真皮内集聚了吞噬脂质的巨噬细胞(泡沫细胞)又名黄色瘤细胞所致。根据黄色瘤的形态、发生部位,一般可分为下列6种:
①肌腱黄色瘤(tendonxanthoma):是一种特殊类型的结节状黄色瘤,发生在肌腱部位,常见于跟腱、手或足背伸侧肌腱、膝部股直肌和肩三角肌腱等处。为圆或卵圆形质硬皮下结节,与其上皮肤粘连,边界清楚。这种黄色瘤常是家族性高胆固醇血症的较为特征性的表现。
②掌皱纹黄色瘤(palmarcreasesxanthoma):是一种发生在手掌部的线条状扁平黄色瘤,呈橘黄色轻度凸起,分布于手掌及手指间皱褶处。此种黄色瘤对诊断家族性异常β-脂蛋白血症有一定的价值。
③结节性黄色瘤(tuberousxanthoma):发展缓慢,好发于身体的伸侧,如肘、膝、指节伸处以及髋、踝、臀等部位。为圆形状结节,其大小不一,边界清楚。早期质地较柔软,后期由于纤维化,质地变硬。此种黄色瘤主要见于家族性异常β-脂蛋白血症或家族性高胆固醇血症。
④结节疹性黄色瘤(tuberouseruptivexanthoma):好发于肘部四肢伸侧和臀部,皮损常在短期内成批出现。呈结节状有融合趋势,疹状黄色瘤常包绕着结节状黄色瘤。瘤的皮肤呈橘黄色,常伴有炎性基底。这种黄色瘤主要见于家族性异常β-脂蛋白血症。
⑤疹性黄色瘤(eruptivexanthoma):表现为针头或火柴头大小丘疹,橘黄或棕黄色伴有炎性基底。有时口腔黏膜也可受累。主要见于高三酰甘油血症。
⑥扁平黄色瘤(xanthelasma):见于睑周,又有睑黄色瘤之称,是较为常见的一种黄色瘤。表现为眼睑周围处发生橘黄色略高出皮面的扁平丘疹状或片状瘤,边界清楚,质地柔软。泛发可波及面、颈、躯干和肢体,为扁平淡黄色或棕黄色丘疹,几毫米至数厘米大小。此种黄色瘤常见于各种高脂血症,但也可见于血脂正常者。
上述不同形态的黄色瘤可见于不同类型的高脂血症,而在同一类型的高脂血症者又可出现多种形态的黄色瘤。经有效的降脂治疗,多数黄色瘤可逐渐消退。
(2)脂性角膜弓:角膜弓(cornealarcus)又称老年环,若见于40岁以下者,则多伴有高脂血症,以家族性高胆固醇血症为多见,但特异性并不很强。
(3)高脂血症眼底(retinallipemia)改变:是由于富含三酰甘油的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起光散射所致,常常是严重的高三酰甘油血症并伴有乳糜微粒血症的特征表现。
此外,严重的高胆固醇血症尤其是纯合子家族性高胆固醇血症可出现游走性多关节炎,不过这种情况较为罕见,且关节炎多为自限性。
严重的高三酰甘油血症还可引起急性胰腺炎,应该引起注意。
3.动脉粥样硬化病变
(1)主动脉粥样硬化:病变多见于主动脉后壁和其分支开口处,以腹主动脉最重,胸主动脉次之,升主动脉最轻,前述的各种病变均可见到。与梅毒性主动脉炎的动脉瘤相反,主动脉AS的动脉瘤主要见于腹主动脉,可于腹部触及搏动性的肿块,听到杂音,并可因其破裂发生致命性大出血。由于主动脉壁弹性降低,患者的收缩压升高,脉压增宽,桡动脉触诊可类似促脉。
(2)冠状动脉粥样硬化:参见冠心病。
(3)颈动脉及脑动脉粥样硬化:病变最常见于颈内动脉起始部、基底动脉、大脑中动脉和Willis环。纤维斑块和粥样斑块常导致管腔狭窄,并可因复合病变而加重狭窄甚至形成闭塞。动脉瘤多见于Willis环部。长期供血不足可致脑实质萎缩,表现为脑回变窄,皮质变薄,脑沟变宽变深,脑重量减轻。患者可有智力及记忆力减退,精神变态,甚至痴呆。急速的供血中断可致脑梗死(脑软化)。动脉及小的动脉瘤破裂可引起脑出血及相应的临床表现。
(4)肾动脉粥样硬化:病变最常累及肾动脉开口处及其主干近侧端,亦可累及叶间动脉和弓形动脉。常因斑块所致之管腔狭窄而引起顽固性肾血管性高血压;亦可因斑块合并血栓形成致肾组织梗死,引起肾区疼痛、无尿及发热。梗死灶机化后遗留较大瘢痕,多个瘢痕可致肾脏缩小,称为AS性固缩肾。
(5)四肢动脉粥样硬化:病变以下肢动脉为重。当较大动脉管腔明显狭窄时,可因供血不足致耗氧量增加时(如行走)可引起疼痛,休息后好转,再走时再次出现剧痛,即所谓间歇性跛行。当动脉管腔完全阻塞侧支循环又不能代偿时,引起足趾部干性坏疽。
(6)肠系膜动脉粥样硬化:肠系膜动脉因病变狭窄甚至阻塞时,患者有剧烈腹痛、腹胀和发热。如引起肠梗死,可有便血、麻痹性肠梗阻及休克等症状。
高脂蛋白血症的并发症是动脉粥样硬化、高三酰甘油血症、乳糜微粒血症、急性胰腺炎等。
1.血脂检查的项目血清TC、血清HDL-C、血清TG、血清LDL-C增高[用Friedewald公式计算:LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2或LDL-C(mg/dl)=TC-HDL-C-TG/5但限于TG<4.5mmol/L,TG>4.5mmol/L时须用直接检测法]。
2.复查如首次检测发现异常则宜复查禁食12~14h后的血脂水平,1~2周内血清胆固醇水平可有10%的变异,实验室的变异容许在3%以内,在判断是否存在高脂血症或决定防治措施之前,至少应有2次血标本检查的记录。
血脂高于正常人上限即为高脂血症。有多种分类方法,主要有4种。
1.高脂血症的分类
(1)高脂蛋白血症表型分类:
目前国际上通用的是以Fredrickson工作为基础经WHO修订的分类系统,主要是基于各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分型。该分类法不包括病因学,故称为表型分类。高脂蛋白血症可分为5型(连亚型在内,可分6型)(表3)。
(2)临床分类:
①高胆固醇血症:血清TC水平升高。
②高三酰甘油血症:血清TG水平升高。
③混合型高脂血症:血清TC与TG水平均升高。
④低高密度脂蛋白血症:血清HDL-C水平减低。
(3)病因分类:
①原发性高脂血症。
②继发性高脂血症:常见的病因为糖尿病、甲状腺功能低下、肾病综合征等。
(4)基因分类:随着分子生物技术的发展,发现一部分高脂血症患者存在单一或多个遗传基因的缺陷,多具有家族基因聚集性,有明显的遗传倾向,临床上称为家族性高脂血症(包含家族性高胆固醇血症;家族性载脂蛋白B100缺陷症;家族性混合型高脂血症;家族性异常β-脂蛋白血症等)。
2.调脂对象的检出应接受血脂检查的对象:美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组指南Ⅲ(ATPⅢ)中推荐在人群中进行血脂谱筛查,包括空腹总TC、LDL-C、HDL-C、TG。我国由于人力物力的限制,采取人群血脂普查有困难,以下作为应接受血脂检查的对象:
(1)已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者。
(2)有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟史者。
(3)有冠心病或动脉粥样硬化家族史者,尤其是直系亲属中有早发病或早病死者。
(4)有黄瘤或黄疣者。
(5)有家族性高脂血症者。以下可考虑作为接受血脂检查的对象:①40岁以上男性;②绝经期后女性。
3.结果的判断目前国际尚无一个统一的正常值。我国人群血脂水平TC、TG都较欧美人群低,其正常值不同于欧美。现将中国血脂防治建议和美国胆固醇教育计划委员会成人治疗组(ATP)所制定的高脂血症诊断标准分别列于表4和表5。
4.应接受调脂治疗的人群
(1)有血脂异常的人,从预防冠心病的观点看,都需要调脂。
(2)根据高脂血症发生的原因可分为原发性高脂血症和继发性高脂血症。继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常,可引起血脂升高的系统性疾病有甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原贮积症等。原发性高脂血症即未找到系统性疾病引起血脂异常,往往由于遗传因素或后天环境因素,生活方式不良所致。这两类血脂异常都需调脂,但继发性血脂异常不仅需调脂而且需要治疗原发病。
(3)冠心病及冠心病同等危险因素均是调脂治疗重点对象。具有冠心病同等危险的情况称为冠心病等危症。有3种情况属
②
1.调脂目标
(1)一级预防的调脂目标:
①无动脉粥样硬化疾病,也无冠心病危险因素者:TC<5.72mmol/L(220mg/dl),TG<1.70mmol/L(150mg/dl),DLC-C<3.64mmol/L(140mg/dl)。
②无动脉粥样硬化疾病,但有冠心病危险因素者:TC<5.20mmol/L(200mg/dl),TG<1.70mmol/L(150mg/dl),LDL-C<3.12mmol/L(120mg/dl)。
(2)二级预防的调脂目标:有动脉粥样硬化疾病者:TC<4.68mmol/L(180mg/dl),TG<1.70mmol/L(150mg/dl),LDL-C<2.60mmol/L(100mg/dl)。
目前美国胆固醇教育计划(NCEP)和我国血脂防治建议均将冠心病患者的LDL-C目标水平定为2.60mmol/L(100mg/dl),若LDL-C≥3.12~3.38mmol/L(120~130mg/dl)就应开始他汀类药物治疗。但目标水平下限尚未明确,曾有学者提出,就冠心病的防治而言,胆固醇降得越低越好。提出这一观点是基于下列3点考虑:①在一定范围内,胆固醇降低幅度愈大,则临床所获益处会增大。②现有的药物不可能使胆固醇降至极低。③目前大多数冠心病患者并没有得到充分的降胆固醇治疗。最近有些试验表明将LDL-C水平控制在比2.60mmol/L(100mg/dl)更低时可能临床得益更大。冠状动脉搭桥后试验(Post-CABG)是首次比较了一般降脂与积极降脂临床疗效。积极降脂者服用洛伐他汀40~80mg/d,以使LDL-C降至1.6~2.5mmol/L,追踪观察7.5年,积极降脂治疗者的血管再建术减少30%。联合终点减少24%,该研究结果支持积极降脂治疗,使LDL-C降至2mmol/L(77mg/dl)左右。在AVERT(阿托伐他汀与血管再通疗效比较)试验中,用阿托伐他汀将稳定型心绞痛患者的LDL-C降至2mmol/L(77mg/dl)(积极降脂组),1.5年时死亡、脑卒中、心肌梗死等心血管事件比LDL-C降至3.09mmol/L(119mg/dl)者(常规降脂加PTCA治疗组)减少36%,发现积极降脂能明显降低心肌缺血事件发生率,其疗效与PTCA基本相当甚或更好。另有研究发现将接受冠状动脉旁路移植术患者的LDL-C水平降至平均2.2mmol/L(85mg/dl)时,临床效益更大,而且内膜增厚减轻。然而,CARE试验结果表明,将LDL-C降至3.25mmol/L(125mg/dl)时,心血管事件降低最显著,进一步降脂并未看到得益增加。因此,一些临床试验正在进行之中,如TNT所验证的LDL-C目标值为2mmol/L(77mg/dl),IDEAL为2.08mmol/L(80mg/dl),以探讨LDL-C的新的目标值水平。
有人全面复习了胆固醇与冠心病相关研究的文献后,推测TC<4.14mmol/L(相当于LDL-C<2.0mmol/L),可能很少发生冠心病。其依据是,在日本于1960~1970年,人群平均TC为4.14mmol/L,冠心病发病率非常低,因此,提出TC<4.14mmol/L(<160mg/dl)是一个很值得研究的目标值。中国心血管病流行病多中心协作研究综合血清TC对冠心病、脑卒中、恶性肿瘤以及总死亡影响的定量分析结果,首次提出对于健康人群来说,TC在3.64~5.17mmol/L是适宜的。高于5.2mmol/L,将会使发生冠心病、脑卒中的机会大大增加,并进一步造成死亡。低于3.64mmol/L,可能因恶性肿瘤发生的增加,造成相对过高的死亡机会。
调整TG及HDL-C的目标水平国内外有很大差异。从TG过高时使LDL-C亚型sLDL增多,到现在暂定目标值为<1.7mmol/L(150mg/dl),对国人也是有待探索的。HDL-C目标值是越高越好,但亦无足够证据,一般认为至少应>1.04mmol/L(40mg/dl)为宜。
2.血脂异常治疗降血脂治疗方法包括两大类:药物性降脂治疗和非药物性降脂治疗。通过采用药物使过高的血脂降至正常,这在临床上较为常用,其降脂效果肯定,病人常易于接受,但也有其局限性。
非药物性降脂治疗包括饮食控制、血浆净化、外科手术和基因治疗等。其中饮食治疗因为是高脂血症治疗的基础,所以已被普遍采用。血浆净化和外科手术治疗则是药物性降脂治疗的补充,应用并不广泛。基因治疗仅适应于极少数严重的高脂血症。
(1)降脂药物:
①胆酸螯合剂:这类药物也称为胆酸隔置剂,主要为碱性阴离子交换树脂,在肠道内能与胆酸呈不可逆结合,因而阻碍胆酸的肠肝循环,促进胆酸随大便排出体外,阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。同时伴有肝内胆酸合成增加,引起肝细胞内游离胆固醇含量减少,反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达,加速血浆LDL分解代谢,使血浆胆固醇和LDL-C浓度降低。本类药物可使血浆总胆固醇(TC)水平降低15%~20%,使LDL-C降低20%~25%,但对三酰甘油(TG)无降低作用甚或稍有升高,故仅适应于单纯高胆固醇血症,或与其他降脂药物合用治疗混合型高脂血症。
A.考来烯胺(Cholestyramine)又名消胆胺,4~5g,3次/d,总量每天不超过24g。为了减少副作用,增加病人的耐受性,可从小剂量开始用药,1~3个月内达最大耐受量。该药的主要缺点是含有异味,常引起消化道不良反应如恶心、厌食、便秘,大剂量时可致脂肪痢。
B.考来替泊(Colestipol)又名降胆宁,常用剂量为10~20g,1~2次/d。该药与
通过多种途径进行广泛、反复的健康教育,提倡科学膳食、均衡膳食,规律的体育锻炼,防止肥胖,戒烟、酒,并与心血管病、肥胖症、糖尿病等慢性病防治的卫生宣传教育相结合,使人群中的血脂保持在适当水平。此外,定期健康检查亦有助于及早检出血脂异常者,及时治疗。