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单纯疱疹病毒性角膜炎
概述 单纯疱疹病毒(Herpessimplexvirus,HSV)是自然界广泛存在感染人类的传染性病毒。单纯疱疹病毒感染引起的角膜炎症称为单纯疱疹病毒性角膜炎(Herpessimplexkeratitis,HSK)。眼部HSV感染主要由HSV-1引起。HSV-1角膜炎是常见、严重的角膜病,居角膜病发病率和致盲原因的首位。它是由病毒感染、免疫与炎症反应参与、损伤角膜及眼表组织结构的复杂性眼病,也是当今危害严重的感染性眼病之一。我国目前尚无精确的统计,美国约有50万患者。此病的特点是多类型、易复发、发病与被感染的HSV株以及机体的免疫状态有关。由于抗生素和皮质类固醇的广泛应用,其发病率有上升趋势。往往因反复发作而严重危害视功能,临床尚无有效控制复发的药物,因而成为一种世界性的重要致盲原因。
病因 疱疹病毒包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒。单纯疱疹病毒的结构复杂,其中心是1个由双链DNA和病毒染色质磷蛋白所组成的核,核被直径100nm的20面体核壳所包围,核壳被糖蛋白、碳水化合物及脂质所构成的包膜包绕。包膜的所有蛋白质由病毒自身合成或者由宿主的蛋白质转化而来,脂质则主要来自于宿主细胞核膜的磷酸脂质。包膜包绕后的病毒直径约为180nm。成熟的病毒颗粒含有70%的蛋白质、22%的脂质、7%的核酸、2%的碳水化合物。 根据病毒特异性抗原的不同,可以将HSV分为两大类型:Ⅰ型病毒和Ⅱ型病毒。Ⅰ型病毒通常引起腰以上部位的感染,而Ⅱ型病毒引起腰以下部位的感染。但这并不是绝对的。HSV分为两个血清型:Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的感染部位是头颈部,大多数眼部疱疹感染是由此型病毒引起;Ⅱ型的感染部位是生殖器,偶或也引起眼部感染。人是HSV惟一的自然宿主。单孢病毒对人的传染性很强,人群中的绝大多数均被它感染过,血清抗体阳性率约为90%,用分子生物学方法在55%~94%的人三叉神经节可发现病毒的潜伏。Ⅰ型的常见传播途径是带毒成人亲吻子女或与子女密切接触,青少年或成人间的接吻,偶可因性交而致生殖器感染。Ⅱ型则以性接触为主,同样也可因性交而致眼部感染,新生儿可经产道感染。新生儿的Ⅱ型感染除累及眼部还可波及皮肤、血液、内脏和中枢神经系统,并可致命。两型病毒感染的潜伏期相似,为2~12天,通常为3~9天。
发病机制 原发感染是指病毒第1次侵犯人体,仅见于对本病无免疫力的儿童,多为6个月~5岁的小儿。在此之后,病毒终身潜伏在三叉神经节(trigeminalganglion,TG)的感觉神经原内,在一些非特异刺激(感冒、发热、疟疾、感情刺激、月经、日晒、应用皮质类固醇、退翳治疗及外伤等)下诱发。 近年的研究发现,当角膜病变静止后,单纯疱疹病毒既可潜伏在三叉神经节的感觉神经原内,也可潜伏在角膜内。HSK复发的详细机制尚不清楚。复发时,HSV可能来源于潜伏在神经节细胞内的病毒再活化,通过轴浆运输到达角膜,或是潜伏在角膜内的病毒再活化。 HSK的发生、复发以及疾病在临床的表现类型主要与感染机体的HSV株有关,同时与机体的免疫状态也有一定的关系,因而HSK的复发常与机体的免疫功能状态发生变化有关。 浅层型的发病是HSV直接感染角膜上皮细胞,在细胞内增殖导致细胞变性坏死,脱落形成上皮缺损,形成典型的树枝状角膜炎(dendritickeratitis),如进一步扩大加深,则可形成地图状角膜炎(geographickeratitis)。 深层型的发病并非病毒的持续增殖,而主要是一种宿主对单孢病毒抗原的免疫反应,是以细胞免疫为主的迟发性超敏反应。HSV由上皮或内皮进入角膜实质后,炎症细胞、抗原抗体复合物或角膜实质内不断复制的病毒,致胶原板层溶解,产生不同类型的深层炎症,主要有免疫型和基质坏死性角膜炎。
临床表现 1.原发感染HSK的原发感染主要表现为角膜上皮型,常有全身发热和耳前淋巴结肿痛。眼部主要表现为滤泡性或假膜性结膜炎,眼睑皮肤的水疱或脓疱,点状或树枝状角膜炎,其特点为树枝短、出现晚、存在时间短(1~3天),偶也可导致盘状角膜炎。 2.复发感染根据炎症的部位可分为浅层型和深层型。浅层型包括点状、树枝状、地图状及边缘性角膜炎;深层型包括角膜基质炎及角膜内皮炎。复发感染的特点是不侵犯全身,无全身症状。 (1)点状、树枝状和地图状角膜炎:在诱因之后的数天内,眼部出现刺激症状,根据病变的部位可影响视力或对视力影响较少。角膜上皮层出现灰白色、近乎透明、稍隆起的针尖样小疱,可表现为点状或排列成行或聚集成簇,是为角膜疱疹。此期为时甚短,一般仅数小时至数十小时,因此常被忽略,有些患者在就诊时已改变。有时误诊为“结膜炎”。如及时发现和处理,痊愈后几乎不留痕迹。排列成行的疱疹,不久即扩大融合,中央上皮脱落,形成条状溃疡,并伸出分枝,末端每有分叉,形成典型的树枝状溃疡。在溃疡的边缘,水肿的角膜上皮细胞内有活的病毒存在。炎症继续发展,亦可形成边缘蜿蜒迂曲的地图样或星芒状溃疡。有时溃疡可有多个,排列成岛屿状。但不论形态如何,一般只作面的扩展,位于浅层。荧光素染色可清楚看到角膜溃疡上皮缺损处染成深绿色,而周围则被淡绿色渗透边缘所包围,说明这部分的上皮存在水肿、疏松现象,是为本病的特征。角膜感觉减退是疱疹性角膜炎的一个典型体征。感觉减退的分布取决于角膜病损的范围、病程和严重程度。病变部的角膜感觉常减低或消失,但其周围角膜的敏感性却相对增加,故主觉上有显著疼痛、摩擦感和流泪等刺激症状。多数浅层溃疡病例经积极治疗后,可在1~2周内愈合,但浅层实质的浸润需历时数周及至数月才能吸收,留下极薄的云翳,一般对影响视力较小。 树枝状或地图状溃疡愈合后,有时可见不透明的上皮细胞呈线条样或分枝状堆积。这种假树枝是在愈合过程中,更多的上皮细胞先后从不同方向向病损区伸延并最终汇合的结果,此处的角膜上皮轻度隆起,但荧光素染色一般为阴性。随着时间推移,假树枝可变光滑并消失。不要误认为感染而继续应用抗病毒药物,因为药物的毒性可使之加重。事实上,长期抗病毒药物的应用本身就可产生假树枝和角膜炎。 少数未经控制的病例,病变可继续向深部发展,导致角膜实质层发生混浊。混浊主要是角膜实质的水肿和浸润,一般从溃疡底部开始,逐渐向深部蔓延,直至后弹力层。其色灰白,半透明,有时略带灰黄色调。由于水肿和细胞浸润,角膜可明显增厚。后弹力层及内皮层可肿胀粗糙或出现条状皱纹。常伴有虹膜炎反应,由于角膜、房水混浊和KP,常不能满意观察到。少数病例尚伴有前房积脓,此时瞳孔必须充分散大,防止后粘连。溃疡波及深部的病例,虽经积极治疗,溃疡愈合仍需2~4周时间。至于实质水肿及浸润的吸收,可长达数月。角膜长期处于炎症状态,可逐渐变薄,甚至溃疡穿孔。在溃疡阶段,极少数病例尚可继发细菌或真菌感染,应该引起注意。 由HSV感染引起的边缘上皮性角膜炎(marginalepithelialkeratitis)的溃疡灶与树枝状角膜溃疡相似,只是病灶位于角膜边缘,表现为相应处角膜缘充血,角膜基质浸润,并可有新生血管形成。病人的症状较重且对治疗的反应不理想。 (2)神经营养性角膜炎:神经营养性角膜炎可能由感染病毒或免疫反应引起,此种类型患者常伴有角膜的神经功能障碍或泪膜异常,一般不是病毒感染的活动期。有些患者表现为无菌性溃疡(indolentulcer)。病灶可局限于角膜上皮表面及基质浅层,也可向基质深层发展。溃疡一般呈圆形,有光滑的卷边,长时间变化不大。处理不正确可能会引起角膜穿孔。它的形成是多因素的,包括基底膜损伤、基质内活动性炎症、泪液功能紊乱及神经营养的影响。抗病毒药物的毒性作用常是此种溃疡持续存在的原因。无菌性溃疡难以愈合,它的治疗首先是保护角膜上皮,最简单的方法是包扎患眼(或用治疗性软镜),停用所有药物,包括含有毒性防腐剂的各种人工泪液。必要时需要手术治疗。 (3)角膜基质炎:角膜基质炎虽然只占HSK初发病例的2%,但占复发病例的20%~48%。角膜基质可被多种因素影响,角膜上皮及内皮的病毒感染均会影响到角膜基质,引起角膜基质的水肿。对由于角膜上皮及内皮引起的角膜基质改变,其治疗主要是针对角膜上皮及内皮。角膜基质炎在临床的表现主要有两种类型,一种是由于病毒的直接感染引起的基质坏死性角膜炎(necrotizinginterstitialkeratitis),另一种主要为基质内的免疫反应(有些患者可能合并病毒的作用)引起的免疫性角膜基质炎(immunestromalkeratitis)。 基质坏死性角膜炎常见于那些先前多次复发的树枝状角膜炎以及正在局部应用皮质类固醇治疗的盘状角膜炎。角膜表现为严重的基质炎症,伴有炎性细胞浸润、坏死、新生血管、瘢痕,偶尔变薄和穿孔。同时发生虹膜睫状体炎,偶尔出现继发性青光眼。它的自然病程是2~12个月,病情重,目前尚无有效治疗方案,预后极差。 免疫性角膜基质炎的临床表现多种多样,主要表现为角膜基质的浸润及水肿,一般角膜上皮完整,可伴有免疫环,免疫环是抗原抗体复合物的沉积,对于反复复发病例会出现新生血管。由于一些病例的角膜基质病变表现为圆盘形,所以许多作者将此型称为盘状角膜炎(disciformkeratitis)。根据其病理生理机制,盘状角膜炎主要是由于角膜内皮的病变导致的角膜基质水肿。 (4)角膜内皮炎:角膜内皮炎(endothelitis)主要表现为视力下降、畏光、疼痛,检查可见结膜充血、角膜后KP、角膜基质及上皮水肿及虹膜炎,角膜内皮炎患者一般不伴有角膜基质的浸润,此是与角膜基质炎相鉴别的重要体征。同时此类患者也很少有角膜新生血管形成,只有病程较长、反复发作的患者才会出现角膜的新生血管。根据角膜后KP的分布及角膜基质、上皮水肿的形态可将角膜内皮炎分为盘状、弥散形及线形3种类型。 盘状角膜炎:盘状角膜炎绝大多数是由HSV的直接侵犯和局部的免疫反应所引起,也可见于带状疱疹、水痘、牛痘、流行性腮腺炎或化学损伤性角膜炎。患者大多以往有过复发的病史,初次发作者较少。充血及刺激一般较溃疡型为轻,甚至可以毫无症状。患者就诊时常主诉视力模糊,眼部略有发胀感。 盘状角膜炎是位于角膜中央或近中央处的圆形水肿,直径为5~8mm,通常以6~7mm者居多。灰白色,略带半透明,中央部位较淡,而边缘处较浓密,犹如“钱币”状。偶尔也可见到免疫环(immuneorWesselyring),是由中性粒细胞环绕盘状水肿的边缘形成。裂隙灯检查水肿以角膜实质深层为主,角膜增厚可达角膜厚度的1/4乃至1倍以上,伴有后弹力层皱褶及内皮粗糙增厚现象。大小不等的KP黏附于角膜内皮,少数病例尚有房水混浊或前房积脓。角膜上皮一般正常,荧光素不着色。但有些炎症严重的病例,角膜上皮呈现毛玻璃样水肿。滴荧光素后在裂隙灯下呈现细点状着色。除盘状混浊外,也可表现为肾形、弥漫性、局限性、环形、马蹄形等。形状虽有不同,但病理改变基本一致。 盘状角膜炎病程较长,通常为2~6个月。在炎症阶段,视力高度减退,但通过合理的使用抗病毒类药物与激素类药物,水肿大部分可以吸收,留下较淡的瘢痕,多数病例仍能保持有效视力。另一种情况是在盘状角膜混浊的基础上,角膜表面可以出现树枝状或地图状溃疡,与深部炎症同时存在。有时尚可并发单孢性葡萄膜炎,出现继发性青光眼。长期炎症的存在,又可促使新生血管长入。 弥散形及线形角膜炎的临床表现与盘状角膜炎基本相同,只是角膜后KP呈弥散分布或呈线形分布。 总之,HSK的危害性在于炎症的反复发作和长期不愈。造成角膜细胞的严重破坏,最后为瘢痕组织所替代。大量的新生血管也是影响视力的主要因素。不恰当使用激素亦是促使病情恶化的另一原因。
并发症 局限性大泡性角膜病变,虹膜睫状体炎及继发性青光眼、继发细菌或真菌感染等。
实验室检查 1.血清学诊断血清学检查作为回顾性诊断,虽可用于临床,但因病毒抗原具有多种不同的抗原决定簇,致使血清中多种抗体混合存在,检测时非特异性增强,常易存在假阳性结果。且中和抗体及补体结合试验,往往不适合复发病例,因90%的成年人血清中均有一定水平的抗HSV抗体。即使在复发感染阶段,其抗体水平也未必升高,故实用意义不大。 2.检测包涵体及多核巨细胞病灶刮片和组织切片用普通染色法检测嗜酸性核内包涵体和多核巨细胞。如阳性则对临床诊断有很大支持。此法仅能证实病毒感染而不能区分是否HSV感染。电镜技术虽然可以更好地看到病毒颗粒的存在,但其取材繁琐,对病毒颗粒浓度要求高,常需106~107颗粒/ml,而且电镜设备昂贵,需一定经验、特殊培养的人员,诊断价值较低,不宜广泛采用。 3.病毒培养刮取角膜溃疡边缘组织,进行小白鼠接种或鸡胚囊膜培养或组织培养,不但可分离出病毒,而且还可鉴定出病毒类型。但病毒培养并非易事,且仅适用于上皮型HSK,对于基质型、内皮型HSK都很难培养出病毒。 4.免疫技术 (1)免疫荧光法:又称荧光素抗体抗体法,是一种抗原抗体结合反应与形态学相结合的方法。即把抗体标记上荧光素,使与相应的抗原相结合,然后在荧光显微镜下观察显示荧光的抗原-抗体复合物。此法能快速地将组织或细胞内的病原体或其他抗原成分加以鉴别和定位。 (2)免疫酶染色法(immunoenzymaticstaining):其基本原理和过程与免疫荧光法基本相似,不同之处是用酶来标记抗体球蛋白。常用的是辣根过氧化物酶,分子量40000Da,为一种酶蛋白,与底物发生组织化学反应后,可产生有颜色的沉淀物质。由于其是电子致密物质,用其代替荧光素来标记抗体球蛋白,不仅能在普通光学显微镜下观察,也可用电子显微镜进行分子水平的观察。此法简单,从刮片到观察结果仅需3h左右,普通光学显微镜即可检测,因此具有迅速、简便易行的优点。 (3)放射免疫测定法:是一发展迅速的免疫学检查方法,又称核素标记法。其原理是用放射性核素(如125I或131I)标记抗体(或抗原),再使抗体抗原相结合,以达检测抗原(或抗体)的目的。 5.聚合酶链反应(PCR)是一种在体外将特异性DNA序列进行高效扩增的方法。应用PCR法检测生物标本中病毒的特点有: (1)可以从极少拷贝数的病毒DNA序列扩增需要的片段,从而大大提高检测的灵敏度。 (2)整合入细胞内的病毒基因,往往处于潜伏期,它并不表达,因此不能用免疫方法查到,但PCR可以使这一基因片段中的特定部分扩增到易于检测的程度。 PCR技术具有特异性强、灵敏度高、自动化操作等优点,因此在临床疾病的病因诊断方面显示出极大的优势,对HSK检测HSVDNA有良好的应用前景。 6.免疫组织化学检查使用HSV-1的单克隆抗体诊断药盒,进行包括免疫荧光染色和酶免疫测定,能在少于4h内对上皮刮片作病原学快速诊断,结果极为可靠。
其他辅助检查 无其他特殊辅助检查手段。
诊断 目前HSK的诊断多依靠病史和角膜病变的形态做临床诊断,反复发作史是重要的诊断依据。实验室诊断不是必需的临床诊断条件。
鉴别诊断 树枝状角膜炎是HSK所具有的特征性改变,一经发现即可确定诊断。但临床需与下列假性树枝状角膜炎(pseudodendritickeratitis)相鉴别。 1.水痘-带状疱疹病毒所引起的假性树枝状角膜炎病灶细小,分叉或末端无结节样膨大。 2.棘阿米巴引起的假性树枝状角膜炎睫状充血及眼疼较剧,由角膜中央沿神经分布向角膜周边部呈放射状细胞浸润,称为放射状角膜神经炎(radialkeratoneuritis)。 3.复发性角膜糜烂具有复发倾向,早晨起床时发生,眼病加重,下午和晚上缓解,病灶周围无灰白色隆起的上皮浸润缘。 4.配戴角膜接触镜所引起的假性树枝状角膜炎双眼发生,上皮缺损病灶多位于角膜周边部镜片缘与角膜交叉接触的部位。
治疗
预后 连续复发可以造成角膜瘢痕形成,影响视力。抗病毒药物长期点眼并不能防止复发。
预防 注意幼儿防护,防止原发性感染。注意提高自身免疫力。
需做检查 眼科检查、染色体检查、病毒分离
常见药物 疱疹净、病毒唑
治疗费用 根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000——10000元)
哪些症状 结膜充血、 肿胀、 疱疹性水泡、 点状角膜炎、
引发疾病 结膜炎
治疗方法 中药治疗、西药治疗、手术治疗
好发人群 儿童
是否传染
温馨提示 1.养成良好的卫生习惯,严格遵守镜片的摘戴及消毒处理
2.单纯疱疹性角膜炎病程长,易复发,平时应注意增加体质
3.注意幼儿防护,防止原发性感染,注意提高自身免疫力
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