原发性肺动脉高压
概述
原发性肺动脉高压(primarypulmonaryhypertension)是一少见疾病，因其病因不明，而区别于继发性肺动脉高压。1987年美国做了多中心的广泛调查，对原发性肺动脉高压的流行病学、病因学有了进一步了解。诊断和治疗也比过去有了进步，但该病的预后仍然不好，多在症状出现后数年内死亡。虽然1891年Romberg首次报道一例不能解释的肺动脉高压。但直到1950年心导管检查术问世后“原发性肺动脉高压”才得以诊断。
原发性肺动脉高压的定义：系指原因不明的“致丛性肺动脉病(plexogenicpulmonaryarteriopathy)”，即由动脉中层肥厚、细胞性内膜增生、向心性板层性内膜纤维化、扩张性病变、类纤维素坏死和丛样病变形成等构成的疾病。在临床上诊断的“原发性肺动脉高压”，病理检查通常包括原因不明的致丛性肺动脉病、多发性哑型肺血栓栓塞、肺静脉闭塞病及其他少见的疾病。虽然这组疾病中的任何一种都可能是一疾病的实体，但临床表现却非常相似，即使做了血流动力学检查也难以将它们区分开。因此，1975年世界卫生组织原发性肺动脉高压专家委员会建议临床上笼统地将他们称为“不能解释的肺动脉高压”。需指出，“原因不明”与“不能解释”两个术语的涵义是不同的，前者在病理学上可以明确诊断，但病因不明，即原发性肺动脉高压；而后者指在临床上不能区分的肺动脉高压类型，在病理学上可以做出明确的诊断，其病因可能清楚，也可能不清楚。目前，“不能解释的肺动脉高压”这一术语虽已被接受，但“原发性肺动脉高压”的术语仍被广泛应用。因此，作为临床医师应当明了，临床上诊断的“原发性肺动脉高压”不同于病理学的诊断，它包括一组疾病，至少有3种以上，而“不能解释的肺动脉高压”也是一组疾病的总称，但不是疾病的实体。
病因
原发性肺动脉高压的基本病变是致丛性肺动脉病，迄今其病因不明，没有一个单一病因因素可解释其发病过程，很可能是某些病因因子长期共同作用的最终结果。与原发性肺动脉高压可能有关的病因分述如下。
1.肺血栓栓塞最初某些作者认为许多小的临床亚型的血栓栓塞可能是多数原发性肺动脉高压的原因，因为病理发现，临床诊断的原发性肺动脉高压患者约半数是慢性肺血栓栓塞，但以后的研究发现，组织学上血栓栓塞性肺动脉高压不同于致丛性原发性肺动脉高压。血栓栓塞性肺动脉高压肺血管中层肥厚较轻，内膜纤维化呈偏心性，从不发生扩张性病变，类纤维素动脉炎及丛样病变形成，与致丛性肺动脉病不同。
2.血管收缩丛样病变形成是原发性肺动脉高压最终的血管形态学改变；而其早期为小动脉中层肥厚和无平滑肌的细动脉肌型化，这提示血管收缩可能是原发性肺动脉高压的初始机制。血管扩张药物能降低某些患者的肺动脉压和肺血管阻力，进一步支持血管收缩机制参与原发性肺动脉高压的发生。雷诺病经常与原发性肺动脉高压合并存在，也有利于血管收缩的病因机制。现已认识到肺血管内皮与相邻平滑肌间的关系，乙酰胆碱松弛兔动脉环有赖于内皮的完整性，内皮细胞的损伤可减少内源性肺血管扩张剂(前列腺素及一氧化氮)的形成，并释放某些生长因子促使平滑肌增生肥大，但内皮细胞功能异常引起血管收缩的机制尚不完全清楚。最近观察发现，原发性肺动脉高压肺小动脉平滑肌细胞与继发性肺动脉高压相比呈除极状态，胞浆含有较高浓度的钙。门电压钾通道阻滞剂4-氨基吡啶不能提高原发性肺动脉高压细胞内钙含量，但能增加继发性肺动脉高压细胞内钙水平，表明某些原发性肺动脉高压肺血管平滑肌细胞KV通道缺失或下调，提示钾通道异常可能在原发性肺动脉高压病因中起一定作用。
3.自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、雷诺病、CREST综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、皮肌炎、多发性肌炎和混合性结缔组织病等均可合并原发性肺动脉高压。
发病机制
几十年来，一直把肺血管收缩作为原发性肺动脉高压的初始机制，在该病的发病机制、诊断和临床处理上起主导作用，即病因因素→平滑肌细胞→血管收缩→固定性病理改变。这一观点是直接从体动脉高血压推断而来，因为血管收缩在体动脉高压中起关键作用；死于原发性肺动脉高压患者的肺阻力血管中层增厚更支持血管收缩的观点。然而，近来认为尽管原发性肺动脉高压患者的肺血管张力增加，但这更像是参与因素，而不是始发机制。内皮功能不全学说日益占据统治地位，即病因因素→内皮细胞→功能失调→血管收缩→固定性病理改变。普遍的看法是肺小动脉和细动脉内皮损伤是肺动脉高压的初始过程，分流性肺动脉高压、膳食性(野百合碱性)肺动脉高压中层平滑肌增生均支持这一观点。内皮损伤对血管平滑肌的直接作用可能引起级联反应，终结于原发性肺动脉高压。
临床诊断的原发性肺动脉高压，除真正的原发性肺动脉高压以外，还可能包括反复发生的肺血栓栓塞、肺静脉堵塞病、肺血管内皮瘤病及原发性肺动脉炎等。但作为一种疾病的实体，真正的原发性肺动脉高压的病理改变应是特征性的致丛性肺动脉病。主要影响肺肌型动脉和细动脉，经常累及中层、内膜或整个动脉壁。
中层病变：中层即肌层，平滑肌组织异常增多，肌层变厚。平滑肌细胞可扩展延生到部分肌型或无肌型泡内小动脉。中层肥厚的程度因患者和因血管而不同，既可为单纯肌层肥厚，也可合并内膜增生。随病变的进展，中层肥厚的平滑肌可部分或全部被纤维组织所取代，退变、萎缩，致中层变薄和血管腔扩张。
内膜病变：不论中层病变处于哪个阶段均可合并内膜改变，主要有2个类型：①内膜细胞性增生，发生于疾病的较早阶段，有可逆性；②向心性板层性(洋葱皮样)内膜纤维化，由肌纤维母细胞和弹力纤维组成，被丰富的无细胞结缔组织基质分开。向心性板层性内膜纤维化反映病变进展、严重，多属于不可逆性改变。
整个动脉壁病变：影响动脉壁全层的病变有动脉炎、丛样病变及扩张性病变。动脉炎是一原发性炎症过程，常累及内膜和中层，较少侵及外膜，可发生坏死和纤维素渗出(类纤维素坏死)，多形核白细胞和淋巴细胞浸润。动脉炎愈合后血管壁可留有瘢痕以及含有钙、铁沉着的纤维化。丛样病变是原发性肺动脉高压的特征性标志，其特点是在靠近较大开通的肌型动脉与小动脉起始部的动脉瘤样扩张，瘤腔内充满薄壁血管网，内层衬以内皮细胞，中层部分或全部破坏，外膜代以颗粒组织。病变近端，开通的动脉明显变窄，内膜纤维化；远端，丛样病变进入扩张的薄壁血管网和类纤维素坏死的血管内，类纤维素坏死血管腔内含有血小板或血栓。至于扩张性病变是独立存在的改变还是致丛性病变发展不同阶段的部分表现还不清楚。
需要指出的，致丛性肺动脉病不是原发性肺动脉高压所仅有，也可见于分流性先天性心脏病，结缔组织病等肺动脉高压。有的作者也描述原发性肺动脉高压的病理改变可见偏心性内膜纤维化、血栓机化再通及肺静脉病变等，但这些改变不像是由致丛性肺动脉病所引起，而是反复发生的肺血栓栓塞或肺静脉堵塞病的病理所见。
原发性肺动脉高压的病因和发病机制仍不清楚，其广泛的肺肌型动脉和细动脉管腔狭窄和阻塞使肺循环阻力明显增加，可超过正常的12～18倍，甚至达350kPa·s/L以上；肺动脉收缩压达17.33kPa(130mmHg)，平均压达11.33kPa(85mmHg)以上；肺小动脉嵌压和左房压正常。由于右心室后负荷增加，右心室肥厚和扩张，当心室代偿功能低下时，右心室舒张末期压和右心房压明显升高，心排血量逐渐下降，重症患者常低于正常的50%以下。体循环血压下降，收缩压常降至12.00～13.33kPa(90～100mmHg)或更低，脉压变窄，组织灌注不良，出现周围性发绀。
正常的右心供血与左心不同，不仅在舒张期，在收缩期冠状血管也有血流通过，即“双期供血”，但随右心室压力不断升高，右心供血逐渐变为舒张期，心肌供血减少；同时，由于右心室心肌肥厚，耗氧增多，发生心肌缺血。除可能。
临床表现
1.症状原发性肺动脉高压依据肺动脉压和心排血量将其临床经过分3个阶段：初期、后期和终期(图1)。初期(I期)：肺动脉压逐渐升高，心排血量正常，患者通常无症状，仅在剧烈活动时感到不适；后期(Ⅱ期)：肺动脉压稳定升高，心排血量仍保持正常，可出现全部症状，临床病情尚稳定；终期(Ⅲ期)：肺动脉高压固定少变，心排血量下降，症状进行性加重，心功能失代偿。美国多中心收集的187例原发性肺动脉高压的登记调查分析，常见的初始症状如下：呼吸困难(60%)，疲乏(73%)，胸痛(47%)，眩晕(41%)，水肿(37%)，晕厥(36%)，心悸(33%)。我们分析41例不能解释的肺动脉高压患者，其症状发生率为：呼吸困难88%，胸痛48%，眩晕35%，晕厥15%，咯血27.5%，雷诺征7.5%。
(1)呼吸困难：是最常见的症状，其特征是劳力性，发生与心排血量减少，肺通气/血流比失衡和每分通气量下降等因素有关。
(2)胸痛：可呈典型心绞痛发作，常于劳力或情绪变化时发生，因右心后负荷增加，右心室心肌组织增厚耗氧增多，及右冠状动脉供血减少等引起的心肌缺血。
(3)晕厥：包括晕厥前(眩晕)和晕厥，多于活动后发生，休息时也可出现，系脑组织供氧突然减少所引起。以下情况可以诱发：①肺血管高阻力限制运动心排血量的增加；②低氧性静脉血突然分流向体循环系统；③体循环阻力突然下降；④肺小动脉突然痉挛；⑤大的栓子突然堵塞肺动脉；⑥突发心律失常，特别是心动过缓。
(4)疲乏：因心排血量下降，氧交换和运输减少引起的组织缺氧。
(5)咯血：与肺静脉高压咯血不同，肺动脉高压咯血多来自肺毛细血管前微血管瘤破裂。咯血量通常较少，也可因大咯血死亡。
原发性肺动脉高压患者的症状都是非特异性的，且多在肺动脉高压进展后出现，因此，推测在肺循环异常改变前存在一个临床潜伏期，这对有肺动脉高压危险因素的人做进一步检查十分重要，以利于早期诊断和早期治疗。
2.体格检查原发性肺动脉高压的体征多与肺动脉压升高和右心功能不全有关，通常肺动脉高压达中度以上，物理检查才有阳性发现。常见有呼吸频率增加，脉搏频速、细小，早期发绀不明显。因右心室肥厚顺应性下降，颈静脉搏动增强，右心衰竭时可见颈静脉充盈。胸骨左下缘有抬举性搏动，反映右心室增大。左侧第2肋间可看到或触及肺动脉收缩期搏动，并可扪及肺动脉瓣关闭振动，该区听诊可闻及收缩期喷射音及喷射性杂音，肺动脉第二音亢进和距离不等的第二心音分裂。肺动脉压越高，肺血管顺应性愈小，分裂越狭窄，当右心衰竭时，分裂固定。严重的肺动脉高压，肺动脉明显扩张，可出现肺动脉瓣关闭不全的舒张早期反流性杂音，也称GrahamSteel杂音。在胸骨左缘第4肋间，可闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音，吸气时增强，通常来源于右心室扩张，也可见于乳头肌及腱索自发性断裂。右心性第四、第三心音分别反映右心室肥厚和右心功能不全。
物理检查对确定肺动脉高压有一定帮助，但不能完全区分肺动脉高压是原发性或继发性的。
并发症
可出现右心衰、肺部感染、肺栓塞、猝死、晕厥等并发症。
实验室检查
末梢血红细胞增多，患者贫血及血小板减少，血气分析PH值正常，PaCO2降低，PaO2正常或降低。
肺功能和动脉血气分析：肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。无气道阻塞。早期，动脉血氧分压可正常，但多数患者有轻、中度低氧血症，由于心排血量减少及通气/血流比例失调所引起。重症低氧血症与卵圆孔开放有关，几乎所有患者均伴有呼吸性碱中毒。
其他辅助检查
1.胸部X线检查对肺动脉高压的判断有一定帮助，但无一征象能准确地反映出肺动脉高压的程度。常用于提示肺动脉高压的X线征象有：①右下肺动脉横径增宽，国人正常值小于15mm；②肺门宽度与1/2胸廓横径比增加，即从前正中线至肺动脉段缘间的距离与1/2胸廓横径之比，正常值为(28.1±4.5)%；③肺门胸廓指数增加，即从前正中线水平至左、右肺动脉主要分支间距离之和与整个胸廓横径之比，正常值为(34±4)%；④肺动脉段突出，正常值小于3mm；⑤肺门动脉扩张与外围纹理纤细形成鲜明的对比或呈“残根状”；⑥右心房、室扩大；⑦心胸比率增加，正常小于0.5。需指出，轻、中度原发性肺动脉高压的胸部X线可无异常所见，重症患者改变明显，诊断的敏感性较高。
2.心电图不能直接反映肺动脉压升高，只能提示右心房、室的增大或肥厚。对原发性肺动脉高压诊断有用的心电图指标见表2。此外，“肺型P”，Ⅱ、Ⅲ、aVF及右胸前导联ST-T改变也是常见的心电图异常。
3.超声心动图和多普勒超声检查心血管疾病的超声诊断当今超声心动图虽不能直接测量增高的肺动脉压，但肺动脉压增高引起的某些间接而特征性的超声征象，对肺动脉高压的判断却颇有帮助。常见的征象有：
(1)右心室肥厚和扩大：右心室肥厚是慢性收缩期负荷过重的直接后果，不仅与肺动脉高压的程度和时间有关，也可能与个体对肥厚反应的调节有关。右心室游离壁在轻度肺动脉高压时已增厚，心室间隔也增厚，运动幅度减弱，或呈同向运动。78%原发性肺动脉高压患者有右心室增大。正常右心室游离壁厚度≤4mm，右心室内径小于20mm。
(2)肺动脉内径增宽和膨胀性下降：二维和M型超声心动图可清楚显示中心肺动脉扩张。正常主肺动脉内径小于25mm，右肺动脉内径小于18mm。肺动脉壁顺应性随压力的增加而下降，收缩期扩张也随之变小。
(3)三尖瓣和肺动脉瓣反流：心脏增大和瓣环扩张可引起三尖瓣和肺动脉瓣反流。多普勒超声心动图测出的三尖瓣反流率和反流程度与造影所见有良好相关，然而正常人有三尖瓣轻度反流者为0～44%，因此，多普勒超声心动图检出的轻微三尖瓣反流的意义应结合其他检查综合判断更为稳妥。同样，正常人肺动脉瓣反流发生率约为13%～90%，检出轻度反流的意义需全面衡量。肺动脉高压时反流峰速和时限增加，并随压力波动而改变，反流速度与舒张期肺动脉-右心室间压差相关。
(4)肺动脉瓣运动异常：在肺动脉高压早期M型超声心动图的研究已注意到肺动脉瓣运动的变化，正常情况下舒张晚期肺动脉瓣后叶有一小负向波，称“a”倾斜，紧接心电图P波之后发生，反映正常肺动脉舒张末期右心房收缩引起较小的右心室-肺动脉压差增加，当肺动脉舒张压轻微增加时可阻止“a”波的出现。正常“a”波幅度平均为3～5mm，小于2mm可有轻度肺动脉高压，“a”波消失通常提示肺动脉平均压大于5.3kPa(40mmHg)。但需注意当右室舒张末压增加时“a”波可重新出现。肺动脉瓣开放速率增加是肺动脉高压另一个传统超声征象，它与收缩早期右心室-肺动脉间压差的大小有关，而与肺动脉压绝对值无关。M型超声心动图肺动脉高压特征性所见是收缩期切迹或呈“W”图型，反映肺动脉瓣收缩期部分关闭，发生率约60%，该征象有时在无肺动脉高压存在时也可能出现。
(5)肺动脉压的定量化测量常用的指标有：
①三尖瓣反流峰速，与右室收缩压间有良好的相关，相关系数达0.9以上。
②右室流出道或主肺动脉血流加速度或高峰流速提前，血流加速时间或高峰时间与射血时间比与肺动脉压的相关系数在0.7～0.8之间。
③用M型超声心动图或多普勒血流信号测量右室收缩时间间期发现肺动脉高压患者射血前期延长，射血期变短，二者的比率增大，后者与肺动脉压的相关系数约0.7，80%正常儿童比率＞0.3，＞0.4者中90%的肺动脉平均压＞3.3kPa(25mmHg)。
④右室等容舒张时间(肺动脉瓣关闭到三尖瓣开起时间)延长，等容舒张时间与肺动脉收缩压的关系主要决定于肺动脉瓣关闭到三尖瓣开放间的右室压下降幅度，但也受心率、右房压和舒张率的影响。因此，其更多用于正常与轻度肺动脉高压的鉴别。
虽然有许多定量化肺动脉压超声检测方法，相关系数甚至高达0.9以上，但其可解释的肺动脉压变量也只有0.6左右，因此“定量化”检查只能做一参考。尽管如此，超声心动图和多普勒超声心动图检查对原发性肺动脉高压的诊断仍是一有用的无创性检测方法。
4.常用以排除肺动脉高压的血栓栓塞性原因肺扫描多表现肺段或肺叶灌注缺损，而原发性肺动脉高压肺灌注扫描显示正常或呈弥漫性稀疏。有人报道，肺扫描对进一步鉴别不能解释的肺动脉高压中的真正原发性肺动脉高压(致丛性肺动脉病)与多发性哑型肺血栓栓塞有一定价值，后者多呈散在的不规则缺损。
5.肺功能和血气酸碱改变原发性肺动脉高压患者肺功能测定一般呈轻度限制性通气障碍和弥散功能障碍，无气道阻塞。早期血氧分压可正常，多数患者有轻、中度低氧血症，系由心排血量减少和通气/灌注比失衡所引起的混合静脉血氧分压下降的结果，重症低氧血症可能与卵圆孔开放有关。几乎所有患者均伴有呼吸性碱中毒。肺功能测定对诊断原发性肺动脉高压是一项不敏感的检查方法。
6.球囊导向漂浮导管检查原发性肺动脉高压血流动力学定义为静息肺动脉平均压＞25mmHg，或运动＞30mmHg，肺毛细血管嵌压正常(静息时12～15mmHg)。毛细血管前肺动脉高压分级(静息肺动脉平均压)，轻度：26～35mmHg；中度：36～45mmHg；重度：＞45mmHg。
通常有症状的原发性肺动脉高压静息肺动脉平均压＞45mmHg。早期轻症原发性肺动脉高压患者的症状不多，就医者少，不易得到该期血流动力学资料，因此，多数患者的血流动力学特征是重度肺动脉高压。肺动脉平均压通常增加3倍，约为8±2.4kPa(60±l8)mmHg，范围3.7～16.9kPa(28～127mmHg)；右房压轻到中度增加，为1.2±0.8kPa(9±6)mmHg，范围0～3.9kPa(0～29mmHg)；肺毛细血管嵌压正常；心脏指数轻度减少，为(2.27±0.9)L/(min·m)，范围0.8～7.9L/(min·m)。我院63例不能解释的肺动脉高压血流动力学资料与上述相似，基线平均肺动脉平均压为8.7±0.3kPa(65.1±2.4)mmHg，平均肺动脉收缩压为13.6±0.4kPa(102.1±3.3)mmHg，平均全肺阻力指数为(33.2±2.2)U/m；平均心脏指数为2.29±0.10L/(min·m)，平均右房压为1.4±0.1kPa(10.4±0.9)mmHg，所有资料说明，患者就诊过晚，多数已有重度肺动脉高压和右心功能不全，这不能不影响患者的治疗和预后。
血流动力学分析发现，症状的严重性与肺动脉高压的程度关系不大，可能与右房压增加和心排血量减少有关，这二者均反映右心室功能不全。出现症状的时间小于1年者与大于3年者之间肺动脉平均压相似，表明在病程的早期肺动脉压已增加到高水平。仅有劳力性呼吸困难的患者肺动脉高压已相当严重，疲乏和水肿反映已有右心衰竭，处于病程的晚期。
诊断
原发性肺动脉高压患者从症状出现平均生存4年，医院资料为(5.9±0.7)年，本应有足够的时间进行诊断和治疗，甚至做到早期诊断及时治疗。遗憾的是院外误诊率高达94%，究其原因可能是对该病的认识不够，因其少见，在鉴别诊断中常易被忽视；另外，也可能对该病的诊断方法和程序不够熟悉。因此，为提高原发性肺动脉高压的诊断水平，首先在提高对本病认识的基础上，按诊断程序排除所有可能的继发性肺动脉高压(图2)，以确定诊断。
鉴别诊断
原发性肺动脉高压的症状和体征均是非特异性的，只能提示有肺动脉高压的可能。结合胸部X线、肺功能及动脉血气检查，基本可除外继发于肺实质性疾病肺动脉压升高，如慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化等。放射性核素肺通气/灌注扫描和肺动脉造影检查基本可排除较大块的肺血栓栓塞。超声心动图和右心导管检查对继发于心脏病的肺动脉高压可以排除。通过以上检查，肺动脉高压的原因仍不能明确者，临床上可诊断为不能解释的肺动脉高压，主要包括致丛性肺动脉病(真正的原发性肺动脉高压)、多发性肺血栓栓塞及肺静脉堵塞病等。它们之间的鉴别，虽肺灌注扫描可给予一定帮助，但唯一可靠的方法是开胸肺活检，做病理形态学诊断。
原发性肺动脉高压属致丛性肺动脉病，早期病变可能可逆，经治疗有好转的可能；晚期多进行性发展，治疗困难。因此，早期诊断，早期治疗对预后十分重要。
如上述，该病误诊相当普遍，根据我院的资料，被误诊为先天性心脏病者达35%，包括心房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、法洛三联症及艾布斯坦畸形等；误诊为后天性心脏病者占36%，包括风湿性心脏病、冠心病、心肌炎、心肌病及心包炎等；误诊为胸肺疾病者占12%。以上可见，凡能引起右心增大的心肺疾病均有可能与原发性肺动脉高压进行鉴别，只要在实践中提高对原发性肺动脉高压的认识，按着一定的诊断程序，排除所有的继发性肺动脉高压，临床诊断不能解释的肺动脉高压也不是很困难的。
预后
30年前原发性肺动脉高压患者的预后是灾难性的，症状出现后平均只能生存2～3年。近来，通过血管扩张药物的急性试验和长期治疗已发现20%左右患者的病情有所缓解或停止发展，在一定程度上改善了预后；单肺移植的成功使器官移植的远期生存率明显提高，这些都给原发性肺动脉高压患者的治疗带来希望。
预防
原发性肺动脉高压的病因不清，流行病学的资料有限，又无相似的动物模型可供研究，故其预防比较困难，只能根据有关推测的病因进行。
需做检查
肺功能检查、动脉血气分析、胸部平片、心电图、血常规、心音图检查
常见药物
二氮嗪、肼屈嗪、前列腺素、缬沙坦氢氯噻嗪胶囊、乌拉地尔注射液、盐酸乌拉地尔注射液、苯磺酸氨氯地平胶囊、卡托普利片、卡维地洛片、注射用胰激肽原酶
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（3000-5000元）
哪些症状
呼吸困难、
胸痛、
晕厥、
疲乏、
咯血、
水肿、
眩晕、
